專利名稱：多烯磷脂酰膽堿脂質體制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種多烯磷脂酰膽堿脂質體制劑及其制備方法，用于膽汁阻塞；中毒；預防膽結石復發(fā)；妊娠中毒；銀屑病、神經(jīng)性皮炎、放射綜合癥等疾病的治療，屬于藥物制備技術領域。
背景技術：
目前我國各種肝病患者高達3500人以上，肝炎病毒攜帶者數(shù)以億計，每年因肝病死亡的人數(shù)約幾十萬人。肝病的防治任務非常艱巨。目前防治肝病的藥物有很多種，但療效好，副作用低的藥物卻很少，尤其是對各種肝病均能有效的廣譜藥物就更少。注射用多烯磷脂酰膽堿的主要成份是必需磷脂類，其化學結構與內(nèi)源性磷脂相當，即與那些存在肝細胞膜的磷脂相當，因含有大量多不飽和脂肪酸，其功能可較內(nèi)源性磷脂為優(yōu)，在體內(nèi)，主要在肝臟聚積，以整個分子和肝細胞膜及其細胞器的膜系統(tǒng)結合，對已破壞的肝細胞結構進行生理修復，為恢復正常的肝功能創(chuàng)造了先決條件；此外它還具有調(diào)節(jié)免疫過程，穩(wěn)定肝細胞膜，抑制自由基引起的脂質過氧化反應，使受免疫病理學過程所損傷的肝細胞膜得以恢復和穩(wěn)定；它又是膽汁的主要乳化劑，能促進膽汁乳化排泄，故有利膽退黃作用及預防膽結石形成的功效該類產(chǎn)品在臨床上應用于急性或慢性肝炎、肝壞死、肝硬化、肝昏迷(包括前驅肝昏迷)；脂肪肝(也見于糖尿病人)；膽汁阻塞；中毒；預防結石復發(fā)；手術前后的治療，尤其是肝膽手術；還可用來預防膽結石的形成及放射性治療綜合癥。
目前臨床上已使用的多烯磷脂酰膽堿劑型有注射液、膠囊劑。由于多烯磷脂酰膽堿易氧化、對光和熱均敏感，其水溶液性質不易穩(wěn)定。目前臨床上使用的多烯磷脂酰膽堿注射液含有苯甲醇。苯甲醇對人體會產(chǎn)生刺激、過敏作用，同時會對肝臟造成損害。多烯磷脂酰膽堿注射液的說明書中指出“病人可能對本品中所含的苯甲醇產(chǎn)生過敏反應”、“由于本品中含有苯甲醇，新生兒和早產(chǎn)兒禁用”、“靜脈注射需緩慢，如需稀釋使用，只能以病人靜脈血液1∶1稀釋，不能在注射器內(nèi)加入其它藥物”、“滴注液必須以無電解質注射液稀釋后使用”。因此，限制了使用人群，無法滿足臨床使用的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述不足之處，從而提供一種能提高多烯磷脂酰膽堿的藥物穩(wěn)定性，不使用苯甲醇作溶媒，不產(chǎn)生過敏反應和溶血作用，靜脈注射對血管無刺激性；采用卵磷脂加膽固醇、氨基酸及明膠作穩(wěn)定劑、維生素C作抗氧劑，具有一定的緩釋和靶向的效果，同時卵磷脂和氨基酸能與多烯磷脂酰膽堿產(chǎn)生良好的協(xié)同作用以增強產(chǎn)品的療效；使用時可直接用5％葡萄糖注射液溶解后靜脈滴注或靜脈注射，可滿足臨床使用方便需要的多烯磷脂酰膽堿脂質體制劑及其制備方法。
本發(fā)明的主要解決方案是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明多烯磷脂酰膽堿脂質體制劑，其配方比例以重量比計本發(fā)明主要采用多烯磷脂酰膽堿1～50份、維生素1～10份、磷脂1～100份、膽固醇1～30份、穩(wěn)定劑1～20份、甘露醇或葡萄糖溶液1～50份；本發(fā)明采用多烯磷脂酰膽堿、磷脂、膽固醇溶于氯仿或乙醚或苯甲醇或異丙醇或乙醇中，在恒溫下蒸發(fā)干燥，除去溶劑使成膜；再進行真空干燥處理；然后加入維生素、穩(wěn)定劑、甘露醇或葡萄糖水溶液溶解膜；用超聲波超聲振動或高壓勻漿泵處理使粒徑變小，再用濾膜過濾除菌，分裝入容器內(nèi)，冷凍干燥類白色或淡黃色塊狀，最后通氮氣或氫氣后封口或壓蓋即可。
本發(fā)明穩(wěn)定劑可以是鳥氨酸或門冬氨酸或?；撬峄虬腚装彼峄蛱K氨酸或蛋氨酸或明膠的一種或兩種以上。
本發(fā)明磷脂是卵磷脂或大豆磷脂。
本發(fā)明維生素為維生素B1 3mg∶維生素B2 3mg∶維生素B6 3mg∶維生素B12 100ug∶維生素E醋酸酯33mg∶維生素C 100mg比例的一種或兩種以上復合維生素。
本發(fā)明治療多種類型肝病的脂質體制劑的制備方法工藝步驟如下特征是其藥物為原料配方比例以重量比計1、取多烯磷脂酰膽堿1～50份、磷脂1～100份、膽固醇1～30份溶解于氯仿或乙醚或苯甲醇或異丙醇或乙醇中，完全溶解成澄明溶液，在恒溫下旋轉蒸發(fā)干燥10分鐘～10小時除去溶劑使成膜，然后進行真空干燥處理1～10小時，恒溫溫度50～60℃，旋轉轉速30～100轉/分，真空干燥溫度20～60℃，真空度0.08-0.095Mpa；
3、加入調(diào)節(jié)好PH值的維生素1～10份、穩(wěn)定劑1～20份、甘露醇或葡萄糖1～50份溶液溶解膜；PH值3～10；4、用超聲波超聲處理15分鐘～6小時或高壓勻漿泵處理20分鐘～7小時，勻漿泵轉速500～10000轉/分，使粒徑變小至0.1～8um，再用0.20～0.22um濾膜過濾除菌，分裝入容器內(nèi)，冷凍干燥1～24小時，即得類白色或淡黃色塊狀，超聲波頻率20～30KHZ，超聲波功率100～3000W；5、通氮氣或氫氣后封口或壓蓋即可。
本發(fā)明與已有技術相比具有以下優(yōu)點1、本發(fā)明不含有苯甲醇，不產(chǎn)生血管刺激性和過敏反應，直接用5％葡萄糖注射液溶解后靜脈滴注或靜脈注射，因此產(chǎn)品更安全，使用更方便。
2、由于采用卵磷脂加膽固醇、氨基酸及明膠作穩(wěn)定劑、維生素C作抗氧劑；卵磷脂和氨基酸(如鳥氨酸和門冬氨酸)都且有良好的生理活性，鳥氨酸和門冬氨酸能激活肝臟解毒功能中的兩個關健酶，協(xié)助清除對人體有害的自由基，增強肝臟的排毒功能，促進肝細胞自身的修復和再生，改善肝功能；?；撬峥珊湍懰峤Y合增加膽汁通透性，故可解除膽汁阻塞，呈利膽作用；半胱氨酸為含巰基的氨基酸，參與細胞還原過程和肝臟內(nèi)的磷脂代謝，能保護肝細胞不受損害、促使肝臟功能旺盛的作用；卵磷脂是肝臟的保護神體內(nèi)卵磷脂不足會導致脂肪在肝臟內(nèi)大量積聚，形成脂肪肝，引起發(fā)炎腫脹，阻止血液流通，造成肝細胞壞死；卵磷脂有助于肝細胞的再生，促進脂肪降解，降低血液中的膽固醇含量，因此本發(fā)明的多烯磷脂酰膽堿脂質體制劑在療效上更優(yōu)于同類制劑。
3、明膠在冷凍干燥的過程中形成微球，將維生素包裹，從而具有緩釋和靶向的效果；通過控制超聲波或高壓勻漿泵處理可使脂質體粒徑控制在0.1-8um范圍，而具有良好的肝臟靶向作用。
4、氨基酸和明膠系兩性物質，本技術方案在pH條件下，可以產(chǎn)生帶電性，從而防止聚集；溶解液在放置過程中，由于明膠的膠凝作用阻止產(chǎn)生聚集現(xiàn)象，使制劑更穩(wěn)定(表1)；本發(fā)明制備方法簡單，成本低，原料易得，可工業(yè)化生產(chǎn)。
表1多烯磷脂酰膽堿脂質體低溫(2-10℃)穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)


具體實施方式
下面為本發(fā)明實施例將作進一步描述實施例一本發(fā)明治療多種類型肝病的脂質體制劑的制備方法工藝步驟如下其配方組成以g/ml計本發(fā)明稱取多烯磷脂酰膽堿50g，精制卵磷脂70g，膽固醇20g置圓底燒瓶內(nèi)，加無水乙醇約350ml至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒溫水浴溫度60℃，旋轉干燥0.5～10小時使成膜，然后進行真空干燥處理4小時，旋轉轉速30～100轉/分，真空干燥溫度20～60℃，真空度0.08-0.095Mpa；加調(diào)節(jié)好PH值的穩(wěn)定劑取門冬氨酸3g、明膠30g；維生素28g(維生素B1 3mg∶維生素B2 3mg∶維生素B6 3mg∶維生素B12 100ug∶維生素E醋酸酯33mg∶維生素C 100mg比例的復合維生素)；甘露醇50g的溶液1000ml溶解膜，PH值3～10；用超聲波儀超聲處理20分鐘～5小時，使粒徑變小至0.1～8um，超聲波頻率20～30KHZ，超聲波功率1000W，再用0.22um濾膜過濾除菌，分裝于安瓿瓶內(nèi)，使每瓶含多烯磷脂酰膽堿250mg，進行冷凍干燥1～24小時；通惰性氣體封口即得多烯磷脂酰膽堿脂質體制劑。
實施例二本發(fā)明治療多種類型肝病的脂質體制劑的制備方法工藝步驟如下其配方組成以g/ml計本發(fā)明稱取多烯磷脂酰膽堿30g，精制卵磷脂60g，膽固醇10g置圓底燒瓶內(nèi)，加乙醚約250ml至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒溫水浴溫度55℃，旋轉干燥0.5～10小時成膜，然后進行真空干燥處理4小時，旋轉轉速30～100轉/分，真空干燥溫度20～60℃，真空度0.08-0.095Mpa；加調(diào)節(jié)好PH值的含半胱氨酸2.5g、明膠40g；維生素15g(維生素B1 3mg∶維生素B2 3mg∶維生素B6 3mg∶維生素B12 100ug∶維生素C100mg比例的復合維生素)；葡萄糖50g的溶液1000ml溶解膜，PH值3～10；用超聲波儀超聲處理20分鐘～2小時，再用高壓勻漿泵進行勻漿10分鐘～2.5小時，使粒徑變小至0.1～8um，超聲波頻率20～30KHZ，超聲波功率1000W，勻漿泵轉速500～10000轉/分；再用0.22um濾膜過濾除菌，分裝于西林瓶，使每瓶含多烯磷脂酰膽堿250mg，進行冷凍干燥1～24小時；通惰性氣體封口即得多烯磷脂酰膽堿脂質體制劑。
實施例三本發(fā)明治療多種類型肝病的脂質體制劑的制備方法工藝步驟如下其配方組成以g/ml計本發(fā)明稱取多烯磷脂酰膽堿50g，精制大豆卵磷脂80g，膽固醇15g置圓底燒瓶內(nèi)，加氯仿約400ml至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒溫水浴溫度50℃旋轉干燥0.5～10小時使成膜，然后進行真空干燥處理4小時，旋轉轉速30～100轉/分，真空干燥溫度20～60℃，真空度0.08-0.095Mpa；加調(diào)節(jié)好PH值的含鳥氨酸5g、明膠20g、維生素20g(維生素E醋酸酯33mg∶維生素C 100mg比例的復合維生素)；甘露醇50g的溶液1000ml溶解膜，PH值3～10；用高壓勻漿泵進行勻漿30分鐘～5小時，勻漿泵轉速500～10000轉/分，使粒徑變小至0.1～8um，再用0.22um濾膜過濾除菌，分裝于安瓿瓶內(nèi)，使每瓶含多烯磷脂酰膽堿250mg，進行冷凍干燥1～24小時；通惰性氣體封口即得多烯磷脂酰膽堿脂質體制劑。
本發(fā)明中使用的原材料為市場所購，設備為常規(guī)設備。
權利要求
1.一種多烯磷脂酰膽堿脂質體制劑，其特征是配方比例以重量比計取多烯磷脂酰膽堿1～50份、維生素1～10份、磷脂1～100份、膽固醇1～30份、穩(wěn)定劑1～20份、甘露醇或葡萄糖溶液1～50份；先將多烯磷脂酰膽堿、磷脂、膽固醇溶于氯仿或乙醚或苯甲醇或異丙醇或乙醇中，在恒溫下蒸發(fā)干燥，除去溶劑使成膜；再進行真空干燥處理；然后加入維生素、穩(wěn)定劑、甘露醇或葡萄糖溶液溶解膜；用超聲波超聲振動或高壓勻漿泵處理使粒徑變小，再用濾膜過濾除菌，分裝入容器內(nèi)冷凍干燥，最后通氮氣或氫氣后封口或壓蓋即可。
2.根據(jù)權利要求1所述的多烯磷脂酰膽堿脂質體制劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑是鳥氨酸或門冬氨酸或?；撬峄虬腚装彼峄蛱K氨酸或蛋氨酸或明膠的一種或兩種以上。
3.根據(jù)權利要求1所述的多烯磷脂酰膽堿脂質體制劑，其特征在于所述的磷脂是卵磷脂或大豆磷脂。
4.根據(jù)權利要求1所述的多烯磷脂酰膽堿脂質體制劑，其特征在于所述的維生素為維生素B1 3mg維生素B2 3mg維生素B6 3mg維生素B12 100ug維生素E醋酸酯33mg維生素C 100mg的一種或兩種以上復合維生素。
5.一種按權利要求1所述的多烯磷脂酰膽堿脂質體制劑的制備方法工藝步驟如下(1)、取多烯磷脂酰膽堿1～50份、磷脂1～100份、膽固醇1～30份溶解于氯仿或乙醚或苯甲醇或異丙醇或乙醇中，溶解成澄明溶液；(2)、在恒溫下旋轉蒸發(fā)干燥10分鐘～10小時除去溶劑使成膜，然后進行真空干燥處理1～10小時，恒溫溫度50～60℃，旋轉轉速30～100轉/分，真空干燥溫度20～60℃，真空度0.08-0.095Mpa；(3)、加入調(diào)節(jié)好PH值的維生素1～10份、穩(wěn)定劑1～20份、甘露醇或葡萄糖溶液1～50份溶液溶解膜；PH值3～10；(4)、用超聲波超聲處理15分鐘～6小時或高壓勻漿泵處理20分鐘～7小時，勻漿泵轉速500～10000轉/分，使粒徑變小至0.1～8um，再用0.20～0.22um濾膜過濾除菌，分裝入容器內(nèi)，冷凍干燥1～24小時，即得類白色或淡黃色塊狀，超聲波頻率20～30KHZ，超聲波功率100～3000W；(5)、通氮氣或氫氣后封口或壓蓋即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多烯磷脂酰膽堿脂質體制劑及其制備方法，屬于藥物制備技術領域。其主要采用多烯磷脂酰膽堿、磷脂、膽固醇溶于氯仿或乙醚或苯甲醇或異丙醇或乙醇中，在恒溫下干燥，除去溶劑使成膜；然后加入維生素、穩(wěn)定劑、甘露醇或葡萄糖溶液溶解膜；經(jīng)超聲波振動或勻漿泵處理使粒徑變小，再用濾膜過濾除菌，分裝入容器內(nèi)，通入氮氣或氫氣后封口或壓蓋。本發(fā)明能提高多烯磷脂酰膽堿的藥物穩(wěn)定性，不使用苯甲醇作溶媒，不產(chǎn)生過敏反應和溶血作用，靜脈注射對血管無刺激性；采用卵磷脂加膽固醇、氨基酸及明膠作穩(wěn)定劑、維生素C作抗氧劑，具有緩釋和靶向的效果，卵磷脂和氨基酸能與多烯磷脂酰膽堿產(chǎn)生良好的協(xié)同作用以增強產(chǎn)品的療效。
文檔編號A61P1/00GK1895224SQ200610088099
公開日2007年1月17日 申請日期2006年6月26日 優(yōu)先權日2006年6月26日
發(fā)明者裴澤軍, 孫欣, 丁永娟 申請人:裴澤軍