專利名稱：莪術(shù)油脂肪乳注射液及制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的改進(jìn)，更具體指一種治療惡性腫瘤的莪術(shù)油脂肪乳注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
莪術(shù)油是從姜科植物郁金中提取的揮發(fā)油，其主要成份有牻牛兒酮、莪術(shù)醇、莪術(shù)二酮、欖香烯等萜類化合物。
祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為莪術(shù)性溫，味辛、苦。能行氣破瘀、消腫止痛，用于癥瘕痞塊、瘀血、經(jīng)閉、食積腹痛?，F(xiàn)代應(yīng)用莪術(shù)油注射液局部注射治療多種癌腫，我國(guó)從上世紀(jì)七十年代開始對(duì)莪術(shù)油及其制劑進(jìn)行研究，莪術(shù)油注射液對(duì)呼吸道合胞病毒(RSV)有直接抑制作用，對(duì)流感病毒A1和A3型有直接滅活作用。以溶解病毒顆粒方式抗病毒。抑制金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、傷寒桿菌等。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物證實(shí)對(duì)小鼠醋酸腹膜炎、燙傷小鼠局部水腫、巴豆油引起的小鼠耳部脂肉芽腫等均有抑制作用。溫莪術(shù)油注射液對(duì)小鼠肉瘤-180有抑制作用，溫莪術(shù)油對(duì)小鼠艾氏腹水癌(EAC)、小鼠網(wǎng)織細(xì)胞肉瘤(ARS)等腹水型瘤及小鼠肉瘤-37，小鼠肉瘤-180等實(shí)體瘤均有明顯效果。莪術(shù)油注射液已被國(guó)內(nèi)多家廠商生產(chǎn)，療效確切。但該注射液為吐溫-80為增溶劑，近年來藥學(xué)研究表明，吐溫-80有一定的溶血作用，為了最大限度的保障廣大患者的健康，國(guó)家嚴(yán)格限制吐溫-80的使用，一種新的表面活性劑取代吐溫-80是廣大藥學(xué)工作者的責(zé)任。
莪術(shù)油注射液作為已經(jīng)上市的藥品，用于病毒引起的感冒、上呼吸道感染、小兒病毒性肺炎；消化道潰瘍，甲型病毒性肝炎，小兒病毒性腸炎及病毒性心肌炎、腦炎等在臨床方面有確切的療效，但在臨床應(yīng)用上，存在著嚴(yán)重的靜脈刺激和疼痛，靜脈炎發(fā)生率較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，設(shè)計(jì)莪術(shù)油脂肪乳注射液，工藝簡(jiǎn)單，刺激性小，提高藥效，降低副作用。
本發(fā)明根據(jù)乳劑的性質(zhì)，粒子表面電性可以自由控制，增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性(藥物不易氧化、水解)，能夠控制擴(kuò)散是藥物緩釋化，緩和藥物對(duì)組織的刺激性，提高藥物對(duì)靶組織的到達(dá)性，延長(zhǎng)藥效時(shí)間，達(dá)到緩釋目的，減少用藥，降低成本。發(fā)明了莪術(shù)油脂肪乳注射液的新劑型。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是莪術(shù)油脂肪乳注射液，該脂肪乳注射液以莪術(shù)油為活性成分與藥用輔料組成，如下精制莪術(shù)油 10-20ml注射用油 90-180ml乳化劑 10-25g等張劑 20-30g注射用水 加至1000ml本發(fā)明的注射液為水包油型乳劑，采用激光離子散射檢測(cè)器測(cè)定乳劑粒徑，球粒分散均勻，粒徑均在0.1μm~1.0μm之間。
本發(fā)明是一種莪術(shù)油脂肪乳注射液的制備方法，其特征在于以下步驟(1)初步乳化，按照處方稱量各成分，將等張劑溶于適量注射用水中，混合均勻，將乳化劑加入上述溶液中，采用組織搗碎機(jī)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下高速攪拌，形成均勻的混合均一液，將莪術(shù)油溶于注射用油中，然后加入上述均一液，攪拌均勻，制得初乳。
(2)二步乳化，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，采用高壓均質(zhì)機(jī)分三次乳化，前兩次壓力為12000±1000psi，在第二次乳化結(jié)束時(shí)加注射用水至全量，第三次壓力為10000±1000psi，制得乳劑。
(3)過濾，將二次乳化得到得乳劑經(jīng)0.45μm~0.80μm水相微孔濾膜過濾，除去未完全乳化的碎片，得到精濾液。
(4)成品，將精濾液充氮熔封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
上述的莪術(shù)油脂肪乳注射液，所述的注射用油為精制大豆油、精制麻油、精制紅花油、精制棉籽油、精制菜籽油，所述的乳化劑為大豆磷脂、氫化大豆磷脂、卵磷脂、腦磷脂等，所述的等張劑為甘油、山梨醇、丙二醇等。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于(1)本發(fā)明的莪術(shù)油脂肪乳注射液是一種水包油型的乳劑，莪術(shù)油溶于油相中，并于油可以廣泛比例混合，分劑量準(zhǔn)確，不需要加入任何助溶劑，本品主藥溶于油相中，進(jìn)入血管中在血液緩慢釋放，減小對(duì)血管的刺激性。
(2)本品為水包油型乳劑，主要成份存在于油相中，外附乳化膜，且呈乳白色，可以避免與光、空氣直接接觸，油滴中的藥品可以減慢分解，更有利于保護(hù)其有效成份，提高穩(wěn)定性，降低其毒副作用，同時(shí)本品具有一定的淋巴親和性。
(3)脂肪乳制劑是較理想的高熱能能量供給制劑，補(bǔ)充人體必需的脂肪酸，外科手術(shù)及各種消耗性疾病特別是惡性腫瘤惡液質(zhì)狀態(tài)大量消耗體內(nèi)能量的疾病，有很好的補(bǔ)充作用。
(4)本品的制備工藝先進(jìn)，可靠，藥劑中乳粒顆粒小，載藥量大，并可控制乳劑的微粒及微粒的流變性，在一定程度上可以改變?nèi)閯┍砻娴碾娀瘜W(xué)性質(zhì)已控制乳劑的性質(zhì)來適應(yīng)臨床應(yīng)用的需要。
(5)本制備工藝，簡(jiǎn)單，易行，安全穩(wěn)定，質(zhì)量可控。


圖1是莪術(shù)油脂肪乳注射液的工藝制備路線圖。
具體實(shí)施例方式
(1)技術(shù)路線及工藝流程圖(見附圖1)(2)實(shí)施例，下面實(shí)施例是為了說明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1稱取精制莪術(shù)油10g，溶入90ml大豆油中，混合均勻，制得油相，取注射用甘油15g溶于700ml注射用水中，混合均勻，制得水相；另取大豆磷脂12g加入水相中，置組織搗碎機(jī)中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下高速攪拌至均一液，然后加入油相，高速攪拌，制得初乳，調(diào)pH值至3.5-5.5。
將初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)在壓力11000psi下乳勻2次，加注射用水至1000ml，在壓力9000psi乳勻1次，制得乳劑，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，通氮?dú)馊鄯?0ml安瓿中，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，檢驗(yàn)合格后，即得莪術(shù)油脂肪乳注射液。
實(shí)施例2稱取精制莪術(shù)油10g，溶入190ml大豆油中，混合均勻，制得油相，取注射用甘油20g溶于600ml注射用水中，混合均勻，制得水相；另取大豆磷脂15g加入水相中，置組織搗碎機(jī)中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下高速攪拌至均一液，然后加入油相，高速攪拌，制得初乳，調(diào)pH值至3.5-5.5。
將初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)在壓力11000psi下乳勻2次，加注射用水至1000ml，在壓力9000psi乳勻1次，制得乳劑，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，通氮?dú)馊鄯?0ml安瓿中，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，檢驗(yàn)合格后，即得莪術(shù)油脂肪乳注射液。
實(shí)施例3稱取精制莪術(shù)油10g，溶入90ml注射用棉籽油中，混合均勻，制得油相，取注射用丙二醇15g溶于700ml注射用水中，混合均勻，制得水相；另取卵磷脂12g加入水相中，置組織搗碎機(jī)中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下高速攪拌至均一液，然后加入油相，高速攪拌，制得初乳，調(diào)pH值至3.5-5.5。
將初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)在壓力11000psi下乳勻2次，加注射用水至1000ml，在壓力9000psi乳勻1次，制得乳劑，經(jīng)0.80μm微孔濾膜過濾，通氮?dú)馊鄯?0ml安瓿中，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，檢驗(yàn)合格后，即得莪術(shù)油脂肪乳注射液。
實(shí)施例4稱取精制莪術(shù)油10g，溶入190ml注射用棉籽油中，混合均勻，制得油相，取注射用丙二醇20g溶于600ml注射用水中，混合均勻，制得水相；另取卵磷脂15g加入水相中，置組織搗碎機(jī)中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下高速攪拌至均一液，然后加入油相，高速攪拌，制得初乳，調(diào)pH值至3.5-5.5。
將初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)在壓力11000psi下乳勻2次，加注射用水至1000ml，在壓力9000psi乳勻1次，制得乳劑，經(jīng)0.80μm微孔濾膜過濾，通氮?dú)馊鄯?0ml安瓿中，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，檢驗(yàn)合格后，即得莪術(shù)油脂肪乳注射液。
實(shí)施例5稱取精制莪術(shù)油10g，溶入190ml注射用麻油中，混合均勻，制得油相，取注射用山梨醇20g溶于600ml注射用水中，混合均勻，制得水相；另取氫化磷脂15g加入水相中，置組織搗碎機(jī)中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下高速攪拌至均一液，然后加入油相，高速攪拌，制得初乳，調(diào)pH值至3.5-5.5。
將初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)在壓力10000psi下乳勻2次，加注射用水至1000ml，在壓力9000psi乳勻1次，制得乳劑，經(jīng)0.60μm微孔濾膜過濾，通氮?dú)馊鄯?0ml安瓿中，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，檢驗(yàn)合格后，即得莪術(shù)油脂肪乳注射液。
實(shí)施例6稱取精制莪術(shù)油10g，溶入190ml注射用麻油中，混合均勻，制得油相，取注射用山梨醇20g溶于600ml注射用水中，混合均勻，制得水相；另取氫化磷脂15g加入水相中，置組織搗碎機(jī)中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下高速攪拌至均一液，然后加入油相，高速攪拌，制得初乳，調(diào)pH值至3.5-5.5。
將初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)在壓力12000psi下乳勻2次，加注射用水至1000ml，在壓力9000psi乳勻1次，制得乳劑，經(jīng)0.60μm微孔濾膜過濾，通氮?dú)馊鄯?0ml安瓿中，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，檢驗(yàn)合格后，即得莪術(shù)油脂肪乳注射液。
權(quán)利要求
1.一種莪術(shù)油脂肪乳注射液配方如下精制莪術(shù)油10～20ml，注射用油90～180ml，乳化劑10～25克，等張劑20～30克，加注射用水至1000ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于所述的注射用油選自精制大豆油、精制麻油、精制紅花油、精制棉籽油、精制菜籽油。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于所述的乳化劑選自大豆磷脂、氫化大豆磷脂、卵磷脂、腦磷脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于所述的等張劑選自甘油、山梨醇、丙二醇。
5.如權(quán)利要求1所述的注射液的制備方法，由如下步驟組成(1)初步乳化，按照處方稱量各成分，將等張劑溶于適量注射用水中，混合均勻，將乳化劑加入上述溶液中，采用組織搗碎機(jī)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下高速攪拌，形成均勻的混合均一液，將莪術(shù)油溶于注射用油中，然后加入上述均一液，攪拌均勻，制得初乳；(2)二步乳化，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，采用高壓均質(zhì)機(jī)分三次乳化，前兩次壓力為12000±1000psi，在第二次乳化結(jié)束時(shí)加注射用水至全量，第三次壓力為10000±1000psi，制得乳劑；(3)過濾，將二次乳化得到得乳劑經(jīng)0.45μm～0.80μm水相微孔濾膜過濾，得到精濾液；(3)將精濾液充氮熔封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘得成品。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射液的制備方法，其特征在于前兩次壓力為12000±1000psi，在第二次乳化結(jié)束時(shí)加注射用水至全量，第三次壓力為10000±1000psi，制得乳劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射液的制備方法，其特征在于在制備過程中均在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及莪術(shù)油脂肪乳注射液及工藝，莪術(shù)油是揮發(fā)油類物質(zhì)，莪術(shù)油注射液有一定的刺激性，靜脈滴注時(shí)有一定的疼痛感，且在制備工藝中為了使溶解加入增溶劑和助溶劑，有一定的溶血作用，制劑在保存過程中易分解。莪術(shù)油脂肪乳注射液，精制莪術(shù)油1～2％，注射用油9～18％，乳化劑1.0～2.5％，等張劑2.0～3.0％，加注射用水至100ml，制得乳白的乳狀溶液，其粒徑為0.1μm～1.0μm之間。本品主要用來治療宮頸癌等惡性腫瘤疾病，用于病毒引起的感冒、上呼吸道感染、小兒病毒性肺炎；消化道潰瘍，甲型病毒性肝炎，小兒病毒性腸炎及病毒性心肌炎、腦炎等疾病。
文檔編號(hào)A61P1/16GK1954874SQ200510030748
公開日2007年5月2日 申請(qǐng)日期2005年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月27日
發(fā)明者李云森, 李小強(qiáng), 陳麟林, 陳子珺 申請(qǐng)人:李云森