一種丙泊酚的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種靜脈麻醉劑丙泊酷（Propo化1)的新型制備方法。
【背景技術(shù)】
[000引丙泊酷（Propofol,商品名：普魯泊福、得普利麻），化學(xué)名為2,6-二異丙基苯酷， 是一種廣泛使用的烷基酷類短效靜脈麻醉藥，通過激活GABA受體-氯離子復(fù)合物，發(fā)揮鎮(zhèn) 靜催眠作用。具有起效迅速、作用時(shí)間短、蘇醒迅速完全、不良反應(yīng)少、不留后遺癥、適用范 圍廣（可用于麻醉誘導(dǎo)、維持及輔助硬膜外麻醉）、劑量易于掌握等優(yōu)良特性。自1977年 發(fā)現(xiàn)其麻醉活性W來，得到了越來越廣泛的臨床應(yīng)用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種丙泊酚的制備方法，包括下述步驟： 對(duì)硝基苯酚在酸催化下與異丙醇或2-鹵代丙烷發(fā)生Friedel-CraftS反應(yīng)制得化合物 I ; 化合物I通過?；Ｗo(hù)制得化合物II ; 化合物Π 通過還原反應(yīng)制得化合物III ; 化合物III通過重氮化反應(yīng)制得化合物IV ; 化合物IV在弱還原劑條件下發(fā)生分解反應(yīng)，同時(shí)在堿性條件下水解，脫去?；Ｗo(hù)基 得到丙泊酚V ; 反應(yīng)路線為：
2. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述步驟1)中，催化所用的酸是質(zhì)子酸或Lewis 酸， 當(dāng)酸是質(zhì)子酸時(shí)，酸選自硫酸、磷酸、氫齒酸，優(yōu)選硫酸；當(dāng)酸是Lewis酸時(shí)，酸選自三 氯化鋁、三氟化硼、氯化鋅和四氯化鈦，優(yōu)選三氯化鋁，烴化試劑選自異丙醇或2-鹵代丙 燒。
3. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述步驟2)中，化合物I通過?；Ｗo(hù)制得化合物 II，所述?；Ｗo(hù)基選自Γ4個(gè)碳的脂肪酰基或芳香?；瑑?yōu)選甲?；?、乙?；捅郊柞；?， ?；噭┻x自對(duì)應(yīng)的酸酐或酰氯。
4. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述步驟3)中，化合物II通過活潑金屬還原、硫化 物還原或催化氫化得到化合物III，使用活潑金屬作為還原劑還原化合物II的硝基，活潑金屬 選自鐵粉、錫、氯化亞錫和鋅粉，在酸性環(huán)境中反應(yīng)，使用硫化物作為還原劑還原化合物II的 硝基，硫化物選自硫化鈉、硫化銨、連二亞硫酸鈉和亞硫酸鈉，在堿性條件下反應(yīng)，使用催化 氫化還原化合物II的硝基，催化劑選自Raney Ni和Pd-C,供氫體選自氫氣、水合肼、環(huán)己烯、 甲酸銨和異丙醇等。
5. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述步驟4)中，化合物III與亞硝酸或亞硝酸異戊 酯發(fā)生重氮化反應(yīng)制得化合物IV ,在酸性條件下反應(yīng)，所述酸性條件由鹽酸或硫酸提供。
6. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述步驟5)中，化合物IV在弱還原劑條件下發(fā) 生分解反應(yīng)，同時(shí)在堿性條件下水解，脫去酰基保護(hù)基得到丙泊酚V，所述的弱還原劑選自 H3PO2或甲醛，所述堿性條件由無機(jī)堿提供，所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種丙泊酚的制備方法，包括下述步驟：1）對(duì)硝基苯酚在酸催化下與異丙醇或2-鹵代丙烷經(jīng)傅克反應(yīng)制得化合物Ⅰ；2）化合物Ⅰ通過?；Ｗo(hù)制得化合物Ⅱ；3）化合物Ⅱ通過還原反應(yīng)制得化合物Ⅲ；4）化合物Ⅲ通過重氮化反應(yīng)制得化合物Ⅳ；5）化合物Ⅳ在弱還原劑條件下發(fā)生分解反應(yīng)，同時(shí)在堿性條件下進(jìn)行水解，制得丙泊酚Ⅴ。本發(fā)明采用的路線原料價(jià)廉易得，工藝簡便，收率較高。
【IPC分類】C07C37-055, C07C39-06
【公開號(hào)】CN104649867
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310586850
【發(fā)明人】于航, 蒿海軍, 鮑峰
【申請(qǐng)人】遼寧藥聯(lián)制藥有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2013年11月21日