專利名稱：1－芐基四氫異喹啉化合物，制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物合成領(lǐng)域，具體涉及新型化合物N-烴基側(cè)鏈/N-?；鶄?cè)鏈取代的1-芐基四氫異喹啉化合物，及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳類動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)共同協(xié)調(diào)維持大腦的正常功能。據(jù)統(tǒng)計腦內(nèi)大約有20％～40％的突觸以GABA為神經(jīng)遞質(zhì)，GABA受多種亞型的GABA轉(zhuǎn)運蛋白的精確調(diào)控。GAT-1亞型在皮層神經(jīng)元突觸前膜上高表達，是參與GABA重攝取的主要蛋白。位于GABA能神經(jīng)元附近膠質(zhì)細胞上的GAT具有終止抑制性突觸信號傳遞，調(diào)節(jié)GABA能突觸的功能。遠離GABA能神經(jīng)元膠質(zhì)細胞上的GAT具有清除擴散出來的GABA的功能。此外，膠質(zhì)細胞重攝取GABA對興奮性末梢突觸前的GABAB受體可能起調(diào)節(jié)作用。GABA被神經(jīng)元突觸前膜上的GAT重攝取，在突觸前神經(jīng)元可以被重復(fù)利用，減少了GABA的重新合成。GABA被膠質(zhì)細胞上的GAT重攝取后，由GABA轉(zhuǎn)氨酶迅速代謝。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，常會出現(xiàn)GABA能神經(jīng)信號傳遞的降低，尤其是癲癇。據(jù)報道，癲癇的發(fā)病率在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中約為0.5％～0.7％。美國約有250萬人患有癲癇，其中約有80萬人為部分性發(fā)作，每年癲癇的新發(fā)病人有12.5萬人，且至少65萬人用藥后繼續(xù)發(fā)生驚厥。WHO1995年的世界衛(wèi)生報告估計有0.3億人患癲癇。中國癲癇發(fā)病率也較高，約900萬左右，尤其是青少年。研究發(fā)現(xiàn)GAT-1目前已成為篩選抗癲癇藥物的主要靶點。GAT-1神經(jīng)性或精神性疾病還涉及如焦慮，慢性疼痛或失眠等癥。
近來有研究還發(fā)現(xiàn)在人體組織尤其是腦組織中存在四氫異喹啉結(jié)構(gòu)的化合物。如下述結(jié)構(gòu)的Salsolinol不僅能夠誘導(dǎo)神經(jīng)細胞死亡，而且能引起DNA損傷和具有基因毒性作用。Tetrahydropapaveroline(THP)是在帕金森氏病人的腦組織及尿液中發(fā)現(xiàn)的1-芐基四氫異喹啉生物堿結(jié)構(gòu)的化合物。Bicuculline是從紫堇科植物中分離而來的2-苯并[C]呋喃酮異喹啉類生物堿。藥理研究表明Bicuculline是GABA受體的選擇性拮抗劑，目前已作為研究GABA受體作用的一個理想工具藥來使用。
在對GABA轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的研究過程中，Krogsgaard-Larsen等將二苯基丁烯基側(cè)鏈引入到類似gamma-氨基丁酸由分子內(nèi)環(huán)合成哌啶后的稠雜環(huán)氮原子上，如將其引入到四氫異噁唑哌啶醇的氮原子上得到的化合物(N-DPB-THPO)，同樣具有GABA轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有良好GAT-1抑制作用的新型N-烴基側(cè)鏈/N-?；鶄?cè)鏈取代1-芐基四氫異喹啉化合物。
本發(fā)明根據(jù)生物電子等排原理，將N-DPB-THPO結(jié)構(gòu)中的四氫異噁唑環(huán)用其生物電子等排體如芳香的苯環(huán)來替代，合成N原子上引入親脂性的二苯(雜)基丁烯基側(cè)鏈的1-芐基四氫異喹啉化合物，或N原子上引入親脂性的二苯(雜)基肟醚基側(cè)鏈的1-芐基四氫異喹啉化合物。
本發(fā)明改造了天然1-芐基四氫異喹啉化合物結(jié)構(gòu)，合成N取代的1-芐基四氫異喹啉衍生物。具體包括N-烴基側(cè)鏈或N-?；鶄?cè)鏈取代的1-芐基四氫異喹啉衍生物。
本發(fā)明化合物通過初步GABA轉(zhuǎn)運蛋白(GAT-1)體外競爭性抑制結(jié)合實驗測試，顯示了一定的GAT-1抑制活性，所述化合物可進一步制備新型GAT-1抑制劑藥物。
本發(fā)明化合物N-烴基側(cè)鏈/N-?；鶄?cè)鏈取代1-芐基四氫異喹啉化合物具有下述式結(jié)構(gòu)I 其中，R1＝H或CH3或其它烷基；R2＝H或CH3或其它烷基； 或 (其中，Ar1＝苯基或取代苯基或芳雜環(huán)或取代芳雜環(huán)；Ar2＝苯基或取代苯基或芳雜環(huán)或取代芳雜環(huán)；R3＝取代的烴基側(cè)鏈)本發(fā)明的優(yōu)選化合物是具有下述1，2，3結(jié)構(gòu)的化合物， 上述化合物通過GABA轉(zhuǎn)運蛋白(GAT-1)體外競爭性抑制結(jié)合實驗測試，結(jié)果顯示具有一定的GAT-1抑制活性。
本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題，是提供上述N-烴基側(cè)鏈或N-?；鶄?cè)鏈取代1-芐基四氫異喹啉化合物的制備方法。
本發(fā)明公開的N-烴基側(cè)鏈或N-?；鶄?cè)鏈取代1-芐基四氫異喹啉化合物可由下列反應(yīng)路線獲得。
路線1 路線2 本發(fā)明實施例1，詳細描述了化合物1的制備方法，制備過程如下式 化合物1的制備工藝包括以3，4-二甲氧基苯乙胺和3，4-二甲氧基苯乙酸為原料在180～200℃條件下加熱縮合得2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]乙酰胺4，4在脫水劑氧氯化磷等作用下進行Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng)得化合物5，5被還原劑硼氫化鈉等還原的化合物6，6與酸7在EDCI/HOBT作用下縮合得化合物1。
本發(fā)明實施例2，詳細描述了化合物2的制備方法，制備過程如下式
化合物2的制備工藝包括以3，4-二甲氧基苯乙胺和3，4-二甲氧基苯乙酸為原料在180～200℃條件下加熱縮合得2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]乙酰胺4，4在脫水劑氧氯化磷等作用下進行Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng)得化合物5，5被還原劑硼氫化鈉等還原的化合物6，6與酸8在EDCI/HOBT作用下縮合得化合物2。
本發(fā)明實施例3，詳細描述了化合物3的制備方法，制備過程如下式 化合物3的制備工藝包括以3，4-二甲氧基苯乙胺和3，4-二甲氧基苯乙酸為原料在180～200℃條件下加熱縮合得2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]乙酰胺4，4在脫水劑氧氯化磷等作用下進行Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng)得化合物5，5被還原劑硼氫化鈉等還原的化合物6，6與溴代物9在EDCI/HOBT作用下縮合得化合物3。
本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題是公開上述新型N-烴基側(cè)鏈/N-酰基側(cè)鏈取代1-芐基四氫異喹啉化合物作為GAT-1抑制劑的應(yīng)用。本發(fā)明新型N-烴基側(cè)鏈/N-?；鶄?cè)鏈取代1-芐基四氫異喹啉化合物通過通過初步GABA轉(zhuǎn)運蛋白(GAT-1)體外競爭性抑制結(jié)合實驗測試，結(jié)果顯示活性均明顯高于陽性對照(R)-3-哌啶甲酸，表明具有GAT-1抑制活性。可進一步制備GAT-1抑制劑包括治療神經(jīng)性或精神性疾病如癲癇，焦慮，慢性疼痛或失眠的藥物。
具體實施例方式實施例1合成化合物11-(3，4-二甲氧基)芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-N-?；苌?1)1)合成2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]乙酰胺(3)在250ml反應(yīng)瓶中加入3，4-二甲氧基苯乙胺21.5g(118mmol)和3，4-二甲氧基苯乙酸23.3g(118mmol)，加熱到190～200℃反應(yīng)2小時，冷卻，用乙酸乙酯30ml溶劑反應(yīng)物，用1N鹽酸(4×20ml)洗滌，飽和碳酸氫鈉液(4×20ml)洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。蒸去部分溶劑，再加入氯仿10ml，此時有固體析出，冷卻，抽濾，得白色固體332.9g(收率77.5％)，m.p122-124℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.68(t，2H，J＝6.9Hz)，3.43(t，2H，J＝6.9Hz)，3.48(s，2H，-CH2CONH-)，3.85(s，4H，-OCH3)，3.86(s，2H，-OCH3)，3.89(s，2H，-OCH3)，6.62～6.74(m，5H，PhH).EIMS(m/z，％)359(M+，9.28)，195(3.56)，164(99.90)，151(100.00)，135(8.75)，107(24.11).FT-IR(KBr)v3326，2915，1716，1642，1519，1229，1144，1027，806，704.
2)合成1-(3，4-二甲氧基)芐基-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉(4)化合物31.27g(3.93mmol)溶于無水甲苯30ml，氮氣保護下，加熱使固體溶解后，再加入三氯氧磷1.8ml(溶于20ml無水甲苯中)，加熱回流反應(yīng)3小時，反應(yīng)畢減壓蒸除溶劑，剩余物溶于二氯甲烷30ml中，用濃氨水調(diào)pH值為8～9，合并有機相，用水(1×10ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液蒸除溶劑，得淡黃色固體，用甲醇重結(jié)晶，得化合物40.91g(收率75％)，m.p.116～118℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.82(t，2H，J＝7.5Hz)，3.79(s，2H，-CH2PhH)，3.89～3.92(m，2H)，3.94(s，12H，-OCH3)，6.76～6.91(m，3H，PhH)，7.59～7.68(m，2H，PhH).EIMS(m/z，％)341(M+，1.61)，324(100.00)，312(94.91)，165(75.77)，137(14.47)，77(23.71).FT-IR(KBr)v 2970，1660，1515，1280，1135，1024，867，792，755.
3)合成1-(3，4-二甲氧基)芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(5)在50ml反應(yīng)瓶中加入化合物4 196mg(57.4mmol)，二氯甲烷15ml，甲醇10ml，冰水浴下，加入硼氫化鈉65mg(1.72mmol)，逐漸升到室溫反應(yīng)3小時，加入水5ml，用二氯甲烷(2×20ml)萃取，合并有機相，用少量水及飽和食鹽水洗滌，無水碳酸鉀干燥。蒸去溶劑，得白色固體，用甲醇重結(jié)晶，得化合物5162mg(收率82％)，m.p.135～137℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.56～2.57(m，2H)，2.85～2.88(m，2H)，3.43～3.44(m，1H)，3.74(s，3H，-OCH3)，3.86(s，9H，-OCH3)，5.01～5.02(m，1H)，6.55～6.84(m，5H，PhH).EIMS(m/z，％)343(M+，1.77)，192(100.00)，176(36.64)，167(12.23)，139(26.54)，118(13.02).FT-IR(KBr)v 3299，2939，1609，1642，1516，1322，1257，1024，775.
4)合成1-(3，4-二甲氧基)芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-N-酰基衍生物(1)在50ml反應(yīng)瓶中加入原料酸6 224mg(0.91mmol)，二氯甲烷10ml，再加入DMF 3ml，加入HOBT 138mg(1.00mmol)，冷至-20℃，加入EDCI 196mg(1.00mmol)，保持-20℃反應(yīng)1小時，再在室溫下反應(yīng)1小時，然后加入化合物5 344mg(1.00mmol)，在室溫反應(yīng)15小時，加入水5ml，分層，用二氯甲烷(2×20ml)萃取，合并有機相，用1N鹽酸(1×5ml)，飽和碳酸氫鈉溶液(1×5ml)洗滌，再用少量水及飽和食鹽水洗滌，無水碳酸鉀干燥。蒸去溶劑，硅膠柱層析(洗脫液石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得化合物1393mg(收率75.6％)，白色固體，m.p.180～182℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.56～2.57(m，2H)，2.85～2.88(m，2H)，3.43～3.44(m，1H)，3.74(s，3H，-OCH3)，3.86(s，9H，-OCH3)，5.01～5.02(m，1H)，6.55～6.84(m，5H，PhH).ESI-MS571(M+H)+，594(M+Na)+，610(M+K)+.HRMS(ESI)Calcd forC35H41NO6+Na594.2824840，F(xiàn)ound 594.2826091.FT-IR(KBr)v 2933，1736，1639，1516，1465，1261，1115，1026，804.
實施例2合成化合物21-(3，4-二甲氧基)芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-N-?；苌?2)1)合成2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]乙酰胺(3)
合成化合物3的方法同化合物1中3的合成方法一致。
2)合成1-(3，4-二甲氧基)芐基-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉(4)合成化合物4的方法同化合物1中4的合成方法一致。
3)合成1-(3，4-二甲氧基)芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(5)合成化合物5的方法同化合物1中5的合成方法一致。
4)合成1-(3，4-二甲氧基)芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-N-?；苌?2)在50ml反應(yīng)瓶中加入原料酸7 163mg(0.86mmol)，二氯甲烷10ml，再加入DMF 3ml，加入HOBT 130mg(0.94mmol)，冷至-20℃，加入EDCI 185mg(0.94mmol)，保持-20℃反應(yīng)1小時，再在室溫下反應(yīng)1小時，然后加入化合物5 323mg(0.94mmol)，在室溫反應(yīng)15小時，加入水5ml，分層，用二氯甲烷(2×20ml)萃取，合并有機相，用1N鹽酸(1×5ml)，飽和碳酸氫鈉溶液(1×5ml)洗滌，再用少量水及飽和食鹽水洗滌，無水碳酸鉀干燥。蒸去溶劑，硅膠柱層析(洗脫液石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得化合物2316mg(收率71.8％)，白色固體，m.p.105～107℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.14～1.29(m，3H)，1.41(s，6H，-COOC(CH3)3)，1.43(s，3H，-COOC(CH3)3)，2.57～3.01(m，3H)，3.04～3.12(m，2H)，3.32～3.59(m，1H)，3.71(s，3H，-OCH3)，3.76(s，3H，-OCH3)，3.78(s，3H，-OCH3)，3.84(s，3H，-OCH3)，4.59～4.74(m，1H)，5.53～5.76(m，1H)，6.37～6.42(m，1H)，6.52～6.77(m，4H).ESI-MS515(M+H)+，537(M+Na)+，553(M+K)+.HRMS(ESI)Calcd for C28H38N2O7+Na537.2575640，F(xiàn)ound 537.2571227.FT-IR(KBr)v 3425，3319，2935，1708，1642，1517，1452，1260，1160，1028，861.
實施例3合成化合物31-(3，4-二甲氧基)芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-N-烴基衍生物(3)1)合成2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]乙酰胺(3)合成化合物3的方法同化合物1中3的合成方法一致。
2)合成1-(3，4-二甲氧基)芐基-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉(4)合成化合物4的方法同化合物1中4的合成方法一致。
3)合成1-(3，4-二甲氧基)芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(5)
合成化合物5的方法同化合物1中5的合成方法一致。
4)1-(3，4-二甲氧基)芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-N-烴基衍生物(3)在50ml反應(yīng)瓶中加入化合物5120mg，DMF 6ml，加入化合物9114mg，再加入丙酮20ml，碘化鉀6mg，及碳酸鉀48mg，室溫攪拌反應(yīng)50小時，減壓蒸去溶劑，殘余物中加入二氯甲烷20ml，用少量水及飽和食鹽水洗滌，無水碳酸鉀干燥。蒸去溶劑，硅膠柱層析(洗脫液石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固體，3200mg，m.p.194～196℃，收率90％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.24～2.46(m，1H)，2.73～3.07(m，4H)，3.19～3.24(m，1H)，3.62(s，3H，-OCH3)，3.77(s，3H，-OCH3)，3.80(s，3H，-OCH3)，3.82(s，3H，-OCH3)，3.83～3.92(m，2H)，4.26～4.34(m，2H)，4.61～4.64(m，1H)，6.05～6.07(m，1H，PhH)，6.54～6.94(m，4H，PhH)，7.28～7.44(m，10H，PhH).ESI-MS567(M+H)+.
實施例4.GABA轉(zhuǎn)運蛋白(GAT-1)體外競爭性抑制結(jié)合實驗1)使用的儀器與試劑所用的儀器液閃記數(shù)儀(Beckman LS 5000TA)，恒溫水浴鍋，電子天平，移液槍，秒表等。
試劑PPO2，5-二苯基噁唑(2，5-diphenyloxazole)；POPOP1，4-雙-[5-苯基-2-噁唑基]苯(1，4-Bis-[5-phenyl-2-oxazoyl]-benzene)；含有10％小牛血清的RMPI 1640培養(yǎng)基；[3H]GABA(AmershamPharmacia Biotech)。
試劑配制PBS(磷酸緩沖鹽溶液)在800ml蒸餾水中溶解8g NaCl，0.2g KCl，1.44g Na2HPO4，和0.24g KH2PO4，用HCl調(diào)節(jié)溶液的pH至7.4，加水定容至1L，在15lbf/in2(1.034×105Pa)高壓下蒸氣滅菌20分鐘，保存于室溫；HBS(10mM Hepes，100mM NaCl，pH8.0)；閃爍液(PPO 3.6g，POPOP 0.36g，二甲苯600ml，Triton X-100300ml)。
2)測定步驟(1)按已知方法制備GABA轉(zhuǎn)運蛋白基因篩選細胞工程細胞株GABA轉(zhuǎn)運蛋白基因是最早克隆的神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白基因。到目前為止，已克隆了四種GABA轉(zhuǎn)運蛋白基因，它們屬于Na+/Cl-轉(zhuǎn)運蛋白家族。
將GAT-1基因克隆用細胞轉(zhuǎn)染的方法轉(zhuǎn)染到合適的表達載體(pCDNA3)上，將載體轉(zhuǎn)入到真核CHO細胞中，通過大批細胞培養(yǎng)，使GAT-1基因克隆高表達量地表達于CHO(中國倉鼠卵母細胞)細胞中。通過測同位素攝取流量及West blot(抗體反應(yīng)實驗)以確定其表達量以及確定是否為目標蛋白(GAT-1)，從而獲得單克隆細胞。將確定的GAT-1單克隆細胞經(jīng)過傳代細胞培養(yǎng)，得到大批的用于實驗所需的含有GAT-1轉(zhuǎn)運蛋白基因的篩選細胞工程細胞株。
(2)測定GABA轉(zhuǎn)運蛋白的活性在含有10％小牛血清的RMPI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)D8細胞于48孔板(Costar)至平板鋪滿(大約每孔6萬細胞)。棄培液，用PBS洗滌一次，吸去PBS溶液，每孔加入90μl HBS，25℃溫育10分鐘，每孔加入10μl HBS反應(yīng)液(含50nM[3H]GABA)。25℃溫育20分鐘，用冰浴的PBS溶液洗滌三遍，用100μl 2N NaOH溶液裂解30分鐘，吸取各孔的裂解液加入到1.6ml的閃爍液中，放入液閃記數(shù)儀中檢測同位素的含量，測定GABA轉(zhuǎn)運蛋白的活性＞10萬DPM。
(3)藥物篩選實驗(SOP)i.將接種培養(yǎng)好的48孔細胞板快速翻轉(zhuǎn)甩去培養(yǎng)孔多余的培養(yǎng)液，并在吸水紙上吸干。
ii.每個培養(yǎng)孔用1×PBS洗一次，然后快速翻轉(zhuǎn)，棄掉PBS，扣干。
iii.依次加HBS，陰性、陽性control每孔90μl，藥物組每孔HBS+藥物共90μl，室溫放置10分鐘。
iv.每孔加入預(yù)先配制好的10μl[3H]標記的同位素，室溫放置20分鐘(將1×PBS置于-20℃冰箱)。
v.冰PBS洗三次，并吸干。
vi.每孔加入2N NaOH裂解液100μl，室溫放置20分鐘。
vii.將裂解液從每個培養(yǎng)孔中吸出并各自轉(zhuǎn)至2ml圓底eppendorf管中，每孔加入1.6ml閃爍液，顛倒混勻，裝入5ml管中，放置于液體閃爍儀上測定3HDPM。
(4)制備標準曲線實驗分三組總結(jié)合組、非特異結(jié)合組、標準樣品組。每組雙復(fù)管或三復(fù)管。所測得的量分別為總結(jié)合量、非特異結(jié)合量、測得量。總結(jié)合量已轉(zhuǎn)染GABA轉(zhuǎn)運蛋白基因的CHO細胞對[3H]-GABA的結(jié)合數(shù)(未加藥的結(jié)合數(shù))；非特異結(jié)合量未轉(zhuǎn)染GABA轉(zhuǎn)運蛋白基因的CHO細胞對[3H]-GABA的結(jié)合數(shù)；測得量加藥后的已轉(zhuǎn)染GABA轉(zhuǎn)運蛋白基因的CHO細胞對[3H]-GABA的結(jié)合數(shù)?？偨Y(jié)合量減去非特異結(jié)合量得到特異結(jié)合量。
可由下式求得標準樣品對放射標記配體與GABA轉(zhuǎn)運蛋白特異結(jié)合的抑制率抑制率(％)＝log[(測得量-非特異結(jié)合量)/(總結(jié)合量-非特異結(jié)合量)]*100％X＝-logM M濃度；Y＝log特異性結(jié)合率；-log(IC50)＝X(當Y＝log50)。
以濃度—效應(yīng)對數(shù)作圖法，以特異性結(jié)合抑制百分率的log值為縱坐標，以標準樣品濃度的負對數(shù)為橫坐標作圖，得濃度與抑制率關(guān)系的線性回歸方程，計算得到特異性結(jié)合抑制一半所需濃度IC50。
表1是本發(fā)明化合物的藥理活性結(jié)果。
結(jié)果顯示本發(fā)明化合物具有GAT-1抑制活性，其中化合物1和2的活性均明顯高于陽性對照(R)-3-哌啶甲酸。
表1

權(quán)利要求
1.式I的1-芐基四氫異喹啉化合物， 其中，R1＝H或CH3或其它烷基；R2＝H或CH3或其它烷基； 或 其中，Ar1＝苯基或取代苯基或芳雜環(huán)或取代芳雜環(huán)；Ar2＝苯基或取代苯基或芳雜環(huán)或取代芳雜環(huán)；R3＝取代的烴基側(cè)鏈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-芐基四氫異喹啉化合物，其特征是具有結(jié)構(gòu)1的化合物，
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-芐基四氫異喹啉化合物，其特征是具有結(jié)構(gòu)2的化合物，
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-芐基四氫異喹啉化合物，其特征是具有結(jié)構(gòu)3的化合物，
5.權(quán)利要求1所述的1-芐基四氫異喹啉化合物的制備方法，其特征是對1-芐基四氫異喹啉母核做結(jié)構(gòu)改造，包括N上烴基側(cè)鏈或N-?；鶄?cè)鏈取代的1-芐基四氫異喹啉化合物，及在其苯環(huán)的上引入不同的烷氧基取代的1-芐基四氫異喹啉化合物，制備過程如下式，路線1 路線2
6.權(quán)利要求1的1-芐基四氫異喹啉化合物在制備GAT-1抑制劑中的用途。
7.權(quán)利要求1的1-芐基四氫異喹啉化合物在制備治療神經(jīng)性或精神性疾病藥物中的用途。
8.權(quán)利要求1的1-芐基四氫異喹啉化合物在制備治療癲癇，焦慮，慢性疼痛或失眠藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物合成領(lǐng)域，涉及式I的新型N－烴基側(cè)鏈/N－酰基側(cè)鏈取代1－芐基四氧異喹啉化合物，制備方法和GAT－1抑制活性的應(yīng)用。本發(fā)明改造了天然1－芐基四氫異喹啉化合物結(jié)構(gòu)，合成具有N－烴基側(cè)鏈/N－?；鶄?cè)鏈取代的1－芐基四氫異喹啉衍生物。通過GABA轉(zhuǎn)運蛋白(GAT－1)體外競爭性抑制結(jié)合實驗測試，結(jié)果顯示具有GAT－1抑制活性，活性明顯高于陽性對照(R)－3－哌啶甲酸。本發(fā)明化合物可進一步制備GAT－1抑制劑包括治療神經(jīng)性或精神性疾病如癲癇，焦慮，慢性疼痛或失眠的藥物。
文檔編號A61P25/20GK1721408SQ200510026469
公開日2006年1月18日 申請日期2005年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月3日
發(fā)明者聞韌, 張建革, 董肖椿, 林國強, 徐林峰, 郭禮和 申請人:復(fù)旦大學(xué)