專利名稱：一種銀杏達(dá)莫注射液制劑及制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中西藥結(jié)合的藥物制品，特別涉及一種能治療腦血管，心血管性疾病的銀杏達(dá)莫注射液的制劑及制備工藝。
背景技術(shù)：
腦血管性疾病是危害人類健康的主要疾病之一，也是危害人類生命與健康的常見病和多發(fā)病，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高和復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，是中年人致死和致殘的主要疾病。由于老年人口的不斷增加和生活水平的提高，腦血管病的發(fā)病率仍在不斷上升。在腦血管性疾病當(dāng)中又以缺血性血管疾病最為常見，根據(jù)腦缺血發(fā)生的原因不同可以分為腦血栓形成、腦栓塞及血液動(dòng)力學(xué)障礙引起的腦缺血。在人類各種疾病死因的排序中，腦血管病一直列于前三位之內(nèi)，缺血性腦血管疾病已經(jīng)成為人類死亡的主要原因之一。
目前臨床應(yīng)用的化學(xué)藥物制劑，毒副作用較大，而純中藥制劑，療效又不夠迅速確切，中國專利申請“銀杏達(dá)莫凍干粉針劑及其制備方法”申請?zhí)?00310119120.5，“一種注射用銀杏達(dá)莫粉針劑及其制備方法”申請?zhí)?00410039123.2公開了一種中西結(jié)合的銀杏達(dá)莫藥品，該粉針劑制作工藝復(fù)雜，沒有根本解決穩(wěn)定性差、保質(zhì)期短、內(nèi)溶物容易析出及缺乏臨床應(yīng)用的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是研制一種銀杏達(dá)莫注射液的制劑及制備工藝，該制劑是將銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫Dipyridamole，化學(xué)式C24H40N8O4相融合，用常規(guī)方法工藝制備的中西藥結(jié)合的藥物制品，旨在提供一種能治療腦血管，心血管性疾病，使用安全，有效，無副作用，制備簡單成本低，穩(wěn)定性好的復(fù)方制劑。
本發(fā)明的特征在于，銀杏達(dá)莫注射液制劑由如下主輔料按合理配比合成銀杏葉提取物(按銀杏總黃酮計(jì))，雙嘧達(dá)莫，乙醇，山梨醇，丙二醇，聚山梨酯80，亞硫酸氫鈉。
銀杏達(dá)莫注射液工藝處方(1000ml)，按重量百分比國家標(biāo)準(zhǔn)的銀杏葉提取物(以銀杏總黃酮計(jì))0.08～0.11％，0.8～1.1g雙嘧達(dá)莫0.02～0.05％，0.2～0.5g輔料乙醇3～5％，30～50ml山梨醇3～5％，30～50g丙二醇9～11％，90～110ml聚山梨酯80，0.4～0.7％，4～7ml亞硫酸氫鈉0.08～0.11％，0.8～1.1g注射用水60～90％，600～900ml制備工藝在經(jīng)處理好的不銹鋼配制容器中加入乙醇30～50ml和銀杏葉提取物0.8～1.10g，并加入丙二醇90～110ml充分?jǐn)嚢?，使溶解，得A液。
在另一處理好的容器中加配制用量600～900ml的注射用水，加入雙嘧達(dá)莫0.2～0.5g山梨醇30～50g亞硫酸氫鈉0.8～1.10g充分?jǐn)嚢瑁尤刖凵嚼骢?0(4～7m1)調(diào)節(jié)PH值3.0～5.0得B液。
在攪拌的條件下，將溶液B緩緩加入A液中，得黃色至棕黃色溶液，按0.1～0.15％加入活性炭吸附攪拌10～40分鐘，用0.2～0.65μm的微孔濾膜過濾至潔凈的容器中，補(bǔ)加注射用水至全量1000m1，調(diào)PH值3.0～5.0在無菌條件下灌裝，封口。100～110℃條件下滅菌30～45分鐘。即得銀杏達(dá)莫注射液。
本處方闡明了銀杏葉提取物是含內(nèi)酯性成分，極性低與雙嘧達(dá)莫不容易融合，采用加入不同的增溶劑，助溶劑，表面活性劑在不同用量下使融合。
本工藝采用了冷配的方法溫度控制在-4～10℃，使藥物融合更穩(wěn)定。
本處方采用的輔料符合國家標(biāo)準(zhǔn)，并在用量上合理化。
本發(fā)明的藥理作用是，本品中銀杏總黃酮具有擴(kuò)張冠脈血管、腦血管，改善腦缺血產(chǎn)生的癥狀和記憶功能。雙嘧達(dá)莫抑制血小扳聚集，高濃度(50μg/ml)可抑制血小板釋放。作用機(jī)制可能為(1)抑制血小板、上皮細(xì)胞和紅細(xì)胞攝取腺苷，治療濃度(0.5～1.9μg/dl)時(shí)該抑制作用成劑量依賴性。局部腺苷濃度增高，作用于血小板的A2受體，刺激腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)增多。通過這一途徑，血小板活化因子(PAF)、膠原和二磷酸腺苷(ADP)等刺激引起的血小板聚集受到抑制。
(2)抑制各種組織中的磷酸二酯酶(PDE)。治療濃度抑制環(huán)磷酸鳥苷磷酸二酯酶(cGMP-PDE)，對(duì)cAMP-PDE的抑制作用弱，因而強(qiáng)化內(nèi)皮舒張因子(EDRF)引起的cGMP濃度增高。
(3)抑制血栓烷素A2(TXA2)形成，TXA2是血小板活性的強(qiáng)力激動(dòng)劑。
(4)增強(qiáng)內(nèi)源性PGI2的作用。
本品能減慢麻醉貓和犬心率，對(duì)貓冠脈結(jié)扎所致心肌缺血有明顯防治作用，并能縮小心肌梗死范圍。
大鼠長期毒性實(shí)驗(yàn)表明，3個(gè)劑量組(人用量的125倍、62.5倍及31.25倍)腹腔注射給藥30天，未見毒性反應(yīng)。
藥代動(dòng)力學(xué)血漿半衰期(t1/2)為2～3小時(shí)。與血漿蛋白結(jié)合率高。在肝內(nèi)代謝，與葡萄糖醛酸結(jié)合，從膽汁排泌。
適應(yīng)癥適用于預(yù)防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病。
用法用量靜脈滴注。成人一次10～25ml，加入0.9％氯化鈉注射液或5％～10％葡萄糖注射液500ml中，一日2次。
本發(fā)明達(dá)到的有益效果是，銀杏達(dá)莫注射液適用于預(yù)防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病。由于其主要成分為銀杏黃酮甙，萜類內(nèi)酯(銀杏萜內(nèi)酯、白果內(nèi)酯)，雙嘧達(dá)莫等。萜類內(nèi)酯是銀杏提取物主要有效成分，具有拮抗血小板活化因子，加快神經(jīng)遞質(zhì)更新，降低血粘度，減少紅細(xì)胞聚集等作用。銀杏黃酮甙是氧自由基的捕捉劑和清除劑，參與清除超氧陰離子，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而起到保護(hù)腦細(xì)胞的作用。該藥具有療程短，見效快，無毒副作用及價(jià)格適中等諸多優(yōu)點(diǎn)，值得在臨床推廣應(yīng)用。因此，開發(fā)本品，必將具有較大社會(huì)意義及經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施例方式
銀杏達(dá)莫注射液工藝處方(1000ml)
銀杏葉提取物(銀杏總黃酮含量符合國家標(biāo)準(zhǔn))0.8g雙嘧達(dá)莫0.2g輔料乙醇50ml山梨醇50g丙二醇100ml聚山梨酯80，4ml亞硫酸氫鈉1g注射用水794ml制備工藝在經(jīng)處理好的不銹鋼配制容器中加入乙醇50ml和銀杏葉提取物0.8g，并加入丙二醇100ml充分?jǐn)嚢?，使溶解，得A液。
在另一處理好的容器中加配制用量794ml的注射用水，加入雙嘧達(dá)莫0.2g山梨醇50g亞硫酸氫鈉1g充分?jǐn)嚢瑁尤刖凵嚼骢?0(4ml)調(diào)節(jié)PH值5得B液。
在攪拌的條件下，將溶液B緩緩加入A液中，得黃色至棕黃色溶液，按0.1％加入活性炭吸附攪拌20分鐘，用0.5μm的微孔濾膜過濾至潔凈的容器中，補(bǔ)加注射用水至全量1000ml，調(diào)PH值5在無菌條件下灌裝，封口。110℃條件下滅菌40分鐘。即得銀杏達(dá)莫注射液。
采用了冷配的方法溫度控制在4℃，使藥物融合更穩(wěn)定。
采用的輔料符合國家標(biāo)準(zhǔn)。
臨床應(yīng)用1.通過75例急性腦梗死患者應(yīng)用銀杏達(dá)莫注射液治療前后對(duì)比觀察，同時(shí)監(jiān)測腦血流量、血流變、血脂系列水平、凝血常規(guī)及不良反應(yīng)等觀察銀杏達(dá)莫注射液治療急性腦梗死患者的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果應(yīng)用銀杏達(dá)莫注射液有效率可達(dá)89.33％，患者的耐受性好，不良反應(yīng)少。
2.為探索銀杏達(dá)莫注射液對(duì)急性腦梗死的療效，將62例急性腦梗死患者隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，每組31例，對(duì)照組予低分子右旋糖酐、阿司匹林作治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用銀杏達(dá)莫注射液。采用腦卒中臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)定，并觀察治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的改變。結(jié)果治療組總有效率87.1％，明顯高于對(duì)照組(p＜0.05)單位值。治療組治療后患者全血黏度、血漿黏度、還原黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)較治療前明顯降低。結(jié)論為銀杏達(dá)莫注射液對(duì)急性腦梗死有較好的療效。
3.為評(píng)價(jià)銀杏達(dá)莫注射液治療急性心肌梗塞(AMI)的預(yù)后及對(duì)血液流變學(xué)指標(biāo)的影響。將AMI30例予銀杏達(dá)莫注射液25ml，每日1次靜滴，15天為1療程，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，并對(duì)比觀察治療前后血液流變學(xué)的指標(biāo)變化。結(jié)果治療后全血比粘度、血漿比粘度明顯下降，血小板聚集率及紅細(xì)胞壓積下降明顯。結(jié)論銀杏達(dá)莫注射液可顯著改變血液流變學(xué)狀態(tài)，而這種改變將有利于提高AMI的預(yù)后，有效預(yù)防再梗塞的發(fā)生。
4.將58例確診2型糖尿病并發(fā)冠心病的患者隨機(jī)分為治療組30例和對(duì)照組28例，治療組除常規(guī)治療外，加用銀杏達(dá)莫注射液20ml靜脈滴注，每日1次，14天1療程，用藥1個(gè)療程。對(duì)照組常規(guī)用藥。觀察兩組臨床癥狀、心電圖、內(nèi)皮素、血脂、血糖等指標(biāo)，觀察銀杏達(dá)莫注射液治療2型糖尿病并冠心病的臨床療效。結(jié)果治療組在臨床癥狀、心電圖等指標(biāo)的改進(jìn)方面均優(yōu)于對(duì)照組。銀杏達(dá)莫注射液治療2型糖尿病并發(fā)冠心病安全可靠，療效確切。
5.為研究銀杏達(dá)莫注射液對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療效果，將糖尿病病人隨機(jī)分成兩組，銀杏達(dá)莫注射液治療組(80例應(yīng)用杏丁注射液20ml配入0.85％生理鹽水中)，對(duì)照組(40例應(yīng)用復(fù)方丹參注射液10ml配入0.85％生理鹽水中)。治療期為21d。觀察病人肢端末梢的感覺變化情況及體感誘發(fā)的變化情況。結(jié)果銀杏達(dá)莫注射液治療組病人總有效74例(92.5％)，有效31例(38.75％)，顯效43例(53.7％)，無效6例(7.1％)；對(duì)照組總有效16例(40％)，顯效7例(11.7％)，有效9例(22.5％)，無效27例(67.5％)；治療組效果較好，兩組有效率比較差異有顯著意義(t＝6.25，P＜0.05)單位值。結(jié)論為銀杏達(dá)莫注射液對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變病人有恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、減輕病人肢端末梢麻木、疼痛等治療作用。
權(quán)利要求
1.一種銀杏達(dá)莫注射液制劑，其特征在于，該制劑是將銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫Dipyridamole，化學(xué)式C24H40N8O4相融合，用常規(guī)方法工藝制備的中西藥結(jié)合的藥物制品；銀杏達(dá)莫注射液由如下處方按合理重量百分比配制合成銀杏葉提取物(銀杏總黃酮含量符合國家標(biāo)準(zhǔn))0.08～0.11％，雙嘧達(dá)莫0.02～0.05％，輔料乙醇3～5％，山梨醇3～5％，丙二醇9～11％，聚山梨酯80，0.4～0.7％，亞硫酸氫鈉0.08～0.11％，注射用水60～90％。
2.一種如權(quán)利要求1所述的銀杏達(dá)莫注射液制劑的制備工藝，其特征在于，配制銀杏達(dá)莫注射液1000ml，按重量百分比在經(jīng)處理好的不銹鋼配制容器中加入乙醇30～50ml和銀杏葉提取物0.8～1.10g，并加入丙二醇90～110ml充分?jǐn)嚢?，使溶解，得A液；在另一處理好的容器中加配制用量60～90％的注射用水，加入雙嘧達(dá)莫0.2～0.5g山梨醇30～50g亞硫酸氫鈉0.8～1.10g充分?jǐn)嚢?，加入聚山梨?0，4～7ml，調(diào)節(jié)PH值3.0～5.0得B液；在攪拌的條件下，將溶液B緩緩加入A液中，得黃色至棕黃色溶液，按0.1～0.15％加入活性炭吸附攪拌10～40分鐘，用0.2～0.65μm的微孔濾膜過濾至潔凈的容器中，補(bǔ)加注射用水至全量，調(diào)PH值3.0～5.0在無菌條件下灌裝，封口，100～110℃條件下滅菌30～45分鐘，即得銀杏達(dá)莫注射液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏達(dá)莫注射液制劑，其特征在于，該制劑處方闡明了銀杏葉提取物是含內(nèi)酯性成分，極性低與雙嘧達(dá)莫不容易融合，采用加入不同的增溶劑，助溶劑，表面活性劑在不同用量下使融合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏達(dá)莫注射液制劑，其特征在于，該制劑處方采用的輔料符合國家標(biāo)準(zhǔn)，并在用量上合理化。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的銀杏達(dá)莫注射液制劑的制備工藝，其特征在于，改工藝采用了冷配的方法溫度控制在-4～10℃，使藥物融合更穩(wěn)定。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的銀杏達(dá)莫注射液制劑及制備工藝，其特征在于，所述的銀杏達(dá)莫注射液制劑適用于預(yù)防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病，其藥理作用是，本品中銀杏總黃酮具有擴(kuò)張冠脈血管、腦血管，改善腦缺血產(chǎn)生的癥狀和記憶功能，雙嘧達(dá)莫抑制血小扳聚集，高濃度(50μg/ml)可抑制血小板釋放。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的銀杏達(dá)莫注射液制劑及制備工藝，其特征在于，該制劑用法用量靜脈滴注，成人一次10～25ml，加入0.9％氯化鈉注射液或5％～10％葡萄糖注射液500ml中，一日2次。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能治療腦血管，心血管性疾病的銀杏達(dá)莫注射液的制劑及制備工藝。改制劑由銀杏葉提取物(按銀杏總黃酮計(jì))，雙嘧達(dá)莫，乙醇，山梨醇，丙二醇，聚山梨酯80，亞硫酸氫鈉按合理配比合成。該制劑具有療程短，見效快，無毒副作用及價(jià)格適中等諸多優(yōu)點(diǎn)，值得在臨床推廣應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1676160SQ200510000138
公開日2005年10月5日 申請日期2005年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月5日
發(fā)明者梁起臣, 喬城 申請人:郭鴻旭