專利名稱：用于治療或預(yù)防胃粘膜疾病的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防胃粘膜疾病的組合物。更詳細(xì)地說，涉及用于治療或預(yù)防由幽門螺桿菌引起的胃粘膜疾病的組合物。
背景技術(shù)：
已知Marshall等人發(fā)現(xiàn)的幽門螺桿菌的胃內(nèi)感染與胃炎、胃潰瘍甚至是胃癌的發(fā)病有關(guān)。目前，在感染幽門螺桿菌的情況下，通常大量施與鉍鹽或抗菌劑來進(jìn)行除菌，通過該除菌來預(yù)防胃粘膜疾病的發(fā)病。然而，在除菌時(shí)，由于大量使用鉍鹽或抗菌劑而導(dǎo)致的副作用成為問題，此外，最近將由于使用抗菌劑而產(chǎn)生耐性菌作為大的問題提出。
此外，最近，由幽門螺桿菌感染引起的胃腸疾病的治療方法使用與目前的通過胃腸疾病治療劑進(jìn)行的胃腸疾病治療方法不同的方法。很早就已知愈創(chuàng)木薁磺酸鈉是具有抗炎作用的胃腸疾病治療劑。此外，已知乙呱侖鈉(特開昭60-48960號(hào)公報(bào))為具有pH非依賴性胃潰瘍結(jié)合保護(hù)作用的胃腸疾病治療劑(特開平11-147822號(hào)公報(bào))。然而，愈創(chuàng)木薁磺酸鈉和乙呱侖鈉對(duì)幽門螺桿菌感染引起的胃腸疾病的治療效果、預(yù)防效果、使用方法均是未知的。
本發(fā)明的目的是提供一種在感染幽門螺桿菌時(shí)，用于預(yù)防、治療由幽門螺桿菌引起的胃粘膜傷害的發(fā)病的組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人為了解決上述課題而進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨(dú)施與作為條件上必需氨基酸的L-谷氨酰胺或施與L-谷氨酰胺和薁(azulene)衍生物的配合劑，能夠長期預(yù)防或治療幽門螺桿菌引起的胃粘膜疾病，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明是以L-谷氨酰胺為有效成分的用于預(yù)防或治療由幽門螺桿菌引起的胃粘膜疾病的組合物。此外，本發(fā)明是以10∶1～500∶1的比例含有L-谷氨酰胺與薁衍生物的用于預(yù)防或治療由幽門螺桿菌引起的胃粘膜疾病的組合物。上述薁衍生物優(yōu)選愈創(chuàng)木薁磺酸鈉或乙呱侖鈉。


圖1～圖3是表示本發(fā)明實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖。圖1是以面積(mm2)表示A～J各組的胃粘膜病變(潰瘍、淤血、浮腫和粘膜損傷)程度的圖。圖2是表示A～J各組的胃粘膜濕重量(mg)的圖。圖3是以面積(mm2)表示A～D、G、J組的胃粘膜產(chǎn)生的腫瘤(胃癌樣病變)程度的圖。各圖中的*號(hào)表示相對(duì)于D組，Dunnett檢驗(yàn)中P值小于5％，在統(tǒng)計(jì)上有顯著性差異。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明中使用的L-谷氨酰胺是一種氨基酸。是在生物體中生物合成，且大量存在，但在一些疾病中是不足的條件上必需氨基酸之一。在本發(fā)明中，L-谷氨酰胺通常與可藥用的賦形劑、稀釋劑等混合，以例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等口服制劑形式給藥。此外，還可以添加混合在各種食品中，作為所謂的健康食品經(jīng)口施與。L-谷氨酰胺的施與量根據(jù)癥狀、年齡等有所不同，但優(yōu)選每日1～30g。
此外，在本發(fā)明中，L-谷氨酰胺可以與薁衍生物配合使用。薁衍生物是愈創(chuàng)木薁磺酸鈉、乙呱侖鈉等。通過并用薁衍生物，具有增強(qiáng)作用的效果。L-谷氨酰胺與薁衍生物的配合比例可以是L-谷氨酰胺與薁衍生物以10∶1～500∶1的比例改變。該配合的制劑通常與可藥用的賦形劑、稀釋劑等混合，以例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等口服制劑形式給藥。此外，還可以添加混合在各種食品中，作為所謂健康食品經(jīng)口施與。配合物的施與量?jī)?yōu)選是L-谷氨酰胺的施與量為每日1～30g的量。
以下，通過列舉實(shí)施例(試驗(yàn)例)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更具體的說明，但其并不限定本發(fā)明。另外，各數(shù)據(jù)的數(shù)值以平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。統(tǒng)計(jì)學(xué)的檢驗(yàn)是使用Dunnett檢驗(yàn)，顯著性水平為5％，P值小于5％時(shí)，認(rèn)為“在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異”。
實(shí)施例1
將雄性蒙古沙鼠(セアツク吉富，6周歲)分為A、B、C、D、E、F、G、H、I、J的10組，對(duì)各組采取如下的措施。
A組使未感染幽門螺桿菌的蒙古沙鼠經(jīng)口攝取沒有配合藥物的食物(正常對(duì)照組)。
B組使未感染幽門螺桿菌的蒙古沙鼠經(jīng)口攝取含有20(w/w)％L-谷氨酰胺的食物。
C組使未感染幽門螺桿菌的蒙古沙鼠經(jīng)口攝取含有20(w/w)％預(yù)先調(diào)制的L-谷氨酰胺與愈創(chuàng)木薁磺酸鈉為330∶1的藥物的食物。
D組使感染幽門螺桿菌的蒙古沙鼠經(jīng)口攝取沒有配合藥物的食物(對(duì)照組)。
E組使感染幽門螺桿菌的蒙古沙鼠經(jīng)口攝取含有2(w/w)％L-谷氨酰胺的食物。
F組使感染幽門螺桿菌的蒙古沙鼠經(jīng)口攝取含有10(w/w)％L-谷氨酰胺的食物。
G組使感染幽門螺桿菌的蒙古沙鼠經(jīng)口攝取含有20(w/w)％L-谷氨酰胺的食物。
H組使感染幽門螺桿菌的蒙古沙鼠經(jīng)口攝取含有2(w/w)％預(yù)先調(diào)制的L-谷氨酰胺與愈創(chuàng)木薁磺酸鈉為330∶1的藥物的食物。
I組使感染幽門螺桿菌的蒙古沙鼠經(jīng)口攝取含有10(w/w)％預(yù)先調(diào)制的L-谷氨酰胺與愈創(chuàng)木薁磺酸鈉為330∶1的藥物的食物。
J組使感染幽門螺桿菌的蒙古沙鼠經(jīng)口攝取含有20(w/w)％預(yù)先調(diào)制的L-谷氨酰胺與愈創(chuàng)木薁磺酸鈉為330∶1的藥物的食物。
在上述中，對(duì)A組、B組、C組進(jìn)行了偽感染，對(duì)D組、E組、F組、G組、H組、I組、J組感染了幽門螺桿菌(TN株)。偽感染或感染的蒙古沙鼠的食物的經(jīng)口攝取從感染2周后進(jìn)行3個(gè)月。未配合藥物的食物是糊狀飼料(將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物固體飼料CE-2、明膠、水配合而成的)。配合了L-谷氨酰胺的食物是含有2～20(w/w)％L-谷氨酰胺的糊狀飼料。配合了L-谷氨酰胺和愈創(chuàng)木薁磺酸鈉的食物是含有2～20(w/w)％預(yù)先調(diào)制的L-谷氨酰胺與愈創(chuàng)木薁磺酸鈉為330∶1的藥物的糊狀飼料。這些食物每只每日的經(jīng)口攝取量為約10g。3個(gè)月后，對(duì)動(dòng)物實(shí)施安樂死，根據(jù)常規(guī)方法取出胃，進(jìn)行胃內(nèi)幽門螺桿菌的活菌數(shù)、胃粘膜濕重量、胃粘膜損傷程度的數(shù)據(jù)化；組織學(xué)的研究(通過蘇木精—曙紅染色、過氧化物酶染色進(jìn)行炎癥性細(xì)胞浸潤的鑒定)。
結(jié)果在圖1和圖2中示出。圖1是研究A～J各組的胃粘膜病變(潰瘍、淤血、浮腫和粘膜損傷)，以面積(mm2)表示各自病變程度的圖。在圖1中，未感染幽門螺桿菌的A～C組未觀察到胃粘膜病變。D組是使感染幽門螺桿菌的蒙古沙鼠經(jīng)口攝取未配合藥物的食物的對(duì)照組。通過與D組對(duì)比，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)施與L-谷氨酰胺(E～G組)或?qū)-谷氨酰胺與愈創(chuàng)木薁磺酸鈉并用施與(H～J組)用量依存性地、且顯著地減少由幽門螺桿菌感染(約3個(gè)月)引起的胃粘膜損傷。此外，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)施與L-谷氨酰胺相比，將L-谷氨酰胺與愈創(chuàng)木薁磺酸鈉并用施與的作用更強(qiáng)。
圖2是表示A～J各組胃粘膜濕重量的圖。胃粘膜濕重量越重，表示有浮腫、胃粘膜肥厚，胃粘膜疾病在發(fā)展。在圖2中，未感染幽門螺桿菌的A～C組胃粘膜濕重量輕，沒有胃粘膜疾病。D組是使感染幽門螺桿菌的蒙古沙鼠經(jīng)口攝取未配合藥物的食物的對(duì)照組，與A～C組相比，胃粘膜濕重量增加。此外，由于感染幽門螺桿菌而增加的胃粘膜濕重量通過單獨(dú)施與L-谷氨酰胺(E～G組)或?qū)-谷氨酰胺與愈創(chuàng)木薁磺酸鈉并用施與(H～J組)，用量依存性地、且顯著地減少。這表明單獨(dú)施與L-谷氨酰胺或?qū)-谷氨酰胺與愈創(chuàng)木薁磺酸鈉并用施與抑制浮腫、胃粘膜肥厚的程度。此外，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)施與L-谷氨酰胺相比，將L-谷氨酰胺與愈創(chuàng)木薁磺酸鈉并用施與的作用更強(qiáng)。
實(shí)施例2使雄性蒙古沙鼠(セアツク吉富，6周歲)感染幽門螺桿菌(TN株)，在感染2年后使其經(jīng)口攝取配合了藥物的食物3個(gè)月。給藥的各條件，評(píng)價(jià)方法等與實(shí)施例1相同。其結(jié)果在圖3中示出。圖3是以面積表示A組、B組、C組、D組、G組和J組的胃粘膜產(chǎn)生的腫瘤(胃癌樣病變)程度的圖。在未感染幽門螺桿菌的A～C組未發(fā)現(xiàn)胃癌樣病變。
D組是使感染幽門螺桿菌的蒙古沙鼠經(jīng)口攝取未配合藥物的食物的對(duì)照組，胃癌樣病變部大。感染幽門螺桿菌2年胃粘膜產(chǎn)生腫瘤(胃癌樣病變)，而單獨(dú)施與L-谷氨酰胺(G組)或?qū)-谷氨酰胺與愈創(chuàng)木薁磺酸鈉并用施與(J組)顯著地減少了胃粘膜腫瘤(胃癌樣病變)。尤其是在將L-谷氨酰胺與愈創(chuàng)木薁磺酸鈉并用施與(J組)時(shí)，完全抑制了胃粘膜腫瘤(胃癌樣病變)的產(chǎn)生。
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性通過經(jīng)口攝取L-谷氨酰胺，或通過經(jīng)口攝取L-谷氨酰胺與薁衍生物的配合物，能治療或預(yù)防包括由幽門螺桿菌引起的胃炎在內(nèi)的胃粘膜疾病。即，本發(fā)明的組合物能用于治療或預(yù)防由幽門螺桿菌引起的胃粘膜疾病。此外，L-谷氨酰胺是必需氨基酸之一，具有無副作用、能長期經(jīng)口施與的優(yōu)點(diǎn)。因此，本發(fā)明的組合物不僅可用作醫(yī)藥組合物，還能用作用于維持健康的長期經(jīng)口施與使用的組合物，例如健康食品等。此外，通過將L-谷氨酰胺與薁衍生物并用，能發(fā)揮比各自單獨(dú)施與時(shí)更優(yōu)異的效果。
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防或治療由幽門螺桿菌引起的胃粘膜疾病的組合物，其以L-谷氨酰胺為有效成分。
2.一種用于預(yù)防或治療由幽門螺桿菌引起的胃粘膜疾病的組合物，其以10∶1～500∶1的比例含有L-谷氨酰胺與□衍生物。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中，薁衍生物是愈創(chuàng)木薁磺酸鈉或乙呱侖鈉。
全文摘要
本發(fā)明是一種以L－谷氨酰胺為有效成分的用于預(yù)防或治療幽門螺桿菌引起的胃粘膜疾病的組合物。此外，本發(fā)明是一種以10∶1～500∶1的比例含有L－谷氨酰胺與薁衍生物的用于預(yù)防或治療由幽門螺桿菌引起的胃粘膜疾病的組合物。上述薁衍生物優(yōu)選愈創(chuàng)木薁磺酸鈉或乙呱侖鈉。通過經(jīng)口施與本發(fā)明的組合物，在感染幽門螺桿菌感染時(shí)，能預(yù)防、治療由幽門螺桿菌引起的胃粘膜損傷的病癥本身。
文檔編號(hào)A61P1/00GK101065121SQ20048004426
公開日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2004年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月20日
發(fā)明者竹內(nèi)孝治, 中村英志, 富山泰 申請(qǐng)人:壽制藥株式會(huì)社