專利名稱：4a,5,9,10,11,12－六氫苯并呋喃[3a,3,2][2]－苯并氮雜的新衍生物,其制備方法及其 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4a，5，9，10，11，12-六氫苯并呋喃[3a，3，2][2]-苯并氮雜的新衍生物，其制備方法及其在藥劑制備中的應(yīng)用。
屬于文端所述的化合物類型的，尤其還有加蘭他敏衍生物。
加蘭他敏是一種四環(huán)生物堿，其屬于起可逆作用的膽堿脂酶抑制劑類，并且在阿爾茨海默氏病療法-見Neurologist 9，235，2003；Clinical Geriatrics 9(11)，55，2001-中作為活性物質(zhì)使用。另外從文獻(xiàn)中還得知，天然存在的加蘭他敏的結(jié)構(gòu)類似物具有不同的化學(xué)性質(zhì)-見Proc.Chem.Soc.357，1964。因此，取代基在不對(duì)稱碳原子上空間排列的改變引起藥理學(xué)性質(zhì)的顯著變化-見Farmakol.Alkaloidov Serdech.Glikozidov 96，1971，Russ。鑒于藥理學(xué)性質(zhì)，特別是加蘭他敏基體的碳原子6的空間排列具有決定性。
盡管已知大量的制備加蘭他敏的方法，但是至今不可能制備天然的或合成的加蘭他敏的前述6-表類似物(6-Epianaloga)的光學(xué)活性衍生物，因?yàn)闊o法獲得用于合成所必需的光學(xué)活性中間產(chǎn)物11-去甲基-6-表加蘭他敏。例如在WO-A-96/12692，WO-A-97/40049和WO-A-01/74820中公開了11-去甲基-加蘭他敏和11-去甲基-溴代加蘭他敏的手性分離。(-)-11-去甲基-加蘭他敏可以從植物提取液中得到(見Nat.Prod.Sci.4，148，1998)或者以合成方式從(-)-加蘭他敏得到(見US-A-5958903、WO-A-03/080623、WO-A-97/03987)。Phytochemistry 34，1656，1993中僅僅公開的是，在毫克范圍內(nèi)，從植物提取液中得到一種11-去甲基-表加蘭他敏的1-溴-衍生物的外消旋混合物。
因此，本發(fā)明的要解決的任務(wù)是，對(duì)(+)和(-)-11-去甲基-6-表加蘭他敏的制備提出改進(jìn)，其也應(yīng)該能夠有效應(yīng)用在工業(yè)等級(jí)上。
本發(fā)明提出一種通式Ia或Ib的4a，5，9，10，11，12-六氫苯并呋喃[3a，3，2][2]-苯并氮雜的新衍生物及其鹽， 其中·Ia是加蘭他敏光學(xué)活性(-)衍生物而Ib是加蘭他敏光學(xué)活性(+)-衍生物，他們是以相互間空間排列鏡像形式存在的，并且其中·Y1和Y2任選為H或OH，·X＝H或Br，以及·Z1＝下列結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)
其中·R1＝H、Cl、Br、I、F、OH、直鏈或分支的(C1-C6)烷基、直鏈或分支的(C1-C6)烷氧基，NO2、NR2R3，·R2＝R3＝H、直鏈或分支的(C1-C6)烷基，·W＝H、O、S·n＝0、1-6并且，其中·Z1僅僅在化合物1，3，13和24中為H 其中，化合物1和13是6-表-去甲基加蘭他敏(-)-衍生物，化合物3和24是6-表-去甲基加蘭他敏(+)-衍生物，且其中·Z1僅僅在化合物29中為羥丙基 且·Z1僅僅在化合物26中為乙基 且·Z1僅僅在下列化合物中為甲基，且
其中，化合物29、31和55是加蘭他敏(+)-衍生物，化合物26、28和56是加蘭他敏(+)-表-衍生物。
根據(jù)本發(fā)明，通過將天然的以及合成的11-去甲基-加蘭他敏轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的6-表類似物而完成化合物Ia和Ib的制備。通過用稀酸處理，這種方法也適合于制備11-去甲基-6-表加蘭他敏的光學(xué)活性衍生物，因?yàn)樵谥苽溥^程中，僅僅在位置6中改變構(gòu)象，而其他兩個(gè)不對(duì)稱中心的4a和8a保持不變。
源于這種光學(xué)活性起始物質(zhì)，本發(fā)明提供了一種有效的和可工業(yè)應(yīng)用的方法以用于制備(-)-表加蘭他敏的光學(xué)活性衍生物以及(+)-表加蘭他敏的光學(xué)活性衍生物。通過應(yīng)用本發(fā)明，不僅天然存在的4a，5，9，10，11，12-六氫苯并呋喃[3a，3，2][2]-苯并氮雜的(-)-衍生物，而且其非天然存在的(+)-衍生物都可以用合成方法制備。
本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)在于，在具有加蘭他敏光學(xué)活性類似物以及不具有6-表加蘭他敏類似物的天然或者非天然存在的衍生物上進(jìn)行構(gòu)象的轉(zhuǎn)變。通過這樣的方法，可以在一次性外消旋物分離之后，制備全部4種衍生物，即(-)-加蘭他敏的、(+)-加蘭他敏的以及(-)-6-表加蘭他敏的和(+)-6-表加蘭他敏的N-去甲基-類似物。
本發(fā)明還涉及其他具有通式Ic的4a，5，9，10，11，12-六氫苯并呋喃[3a，3，2][2]-苯并氮雜的新(-)-衍生物及其鹽，
其中·X是H或Br，·Z2是H、直鏈或分支的(C1-C6)烷基、直鏈或分支的(C2-C7)鏈烯基、直鏈或分支的(C2-C7)炔基，以及·Y3是直鏈或分支的(C1-C6)烷基、苯基、直鏈或分支的(C1-C6)烷苯基、硝苯基、氯苯基、溴苯基、氨苯基、羥苯基。
具有通式Ic的化合物就其重要性而言，其也顯示出藥理學(xué)作用，這可以從下述總表中得知，“AchE”代表乙酰膽堿酯酶、“BchE”代表丁酰膽堿酯酶以及IC50代表濃度，在出現(xiàn)50％抑制的情況下。






根據(jù)IC50值，證實(shí)了本發(fā)明化合物Ia、Ib和Ic的藥理學(xué)作用。
據(jù)此，本發(fā)明同樣涉及藥劑，其含有一種或多種作為制藥活性物質(zhì)的本發(fā)明的化合物Ia、Ib或Ic。
另外，本發(fā)明還涉及一種或多種以純凈形式的或以制藥可接受的酸加成鹽形式的化合物Ia、Ib或Ic在制備藥劑中的應(yīng)用，該藥劑用于治療阿爾茨海默氏病癥以及相關(guān)的癡呆癥狀、用于治療帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈癥(舞蹈病)、用于治療多發(fā)性硬化癥或肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、用于治療癲癇癥、中風(fēng)后遺癥或顱腦創(chuàng)傷后遺癥、用于治療和預(yù)防大腦中擴(kuò)散氧缺乏和營(yíng)養(yǎng)缺乏的效應(yīng)，如在缺氧、低氧、窒息、心臟停搏、中毒之后，在麻醉之后以及在難產(chǎn)并發(fā)癥出現(xiàn)之后對(duì)嬰兒所觀察到的效應(yīng)，用于預(yù)防性治療被局部的腦瘤放射療法或化學(xué)療法損壞或?qū)⑹軗p的神經(jīng)元的凋亡變性。
此外，本發(fā)明還涉及一種或多種以純凈形式的或以制藥可接受的酸加成鹽形式的化合物Ia、Ib或Ic在制備藥劑中的應(yīng)用，該藥劑用于治療細(xì)菌性腦膜炎、用于治療具有凋亡成分的病癥，特別是以淀粉狀蛋白相關(guān)的細(xì)胞變性為后果的病癥，以及用于治療糖尿病，特別是當(dāng)伴生有胰島細(xì)胞的淀粉狀蛋白變性病癥時(shí)。
另外，本發(fā)明還涉及一種或多種以純凈形式的或以制藥可接受的酸加成鹽形式的化合物Ia、Ib或Ic在制備藥劑中的應(yīng)用，該藥劑用于治療或預(yù)防性治療手術(shù)后譫妄癥和/或亞綜合征性手術(shù)后譫妄癥。
下列實(shí)施例顯示了可能的合成方式，用于提供本發(fā)明的化合物Ia、Ib和Ic。
實(shí)施例1(4aS，6S，8S)-1-溴-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]-苯并氮雜-6-醇，(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝Br，Z1＝H)20g(-)-溴-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-97/40049制備，在800ml的2％HCl溶液中在回流冷卻條件下，于沸騰溫度下攪拌。3小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，用氨溶液調(diào)至堿性，并用3×300ml氯仿萃取。所合并的有機(jī)相通過硫酸鈉干燥。過濾干燥劑并在真空中蒸發(fā)濾液。
產(chǎn)量14.9g(75％理論值)熔點(diǎn)198-203℃Rf0.25(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ6.85(s，1H)，6.10(d，1H)，5.82(d，1H)，4.59(m，2H)，4.49(d，1H)，3.83(d，1H)，3.80(s，3H)，3.30(dd，1H)，3.22(dt，1H)，2.72(d，1H)，1.88(m，2H)，1.71(t，1H)；ATP-NMR(CDCl3)δ146.8(s)143.9(s)134.2(s)，132.4(d)，131.5(s)，126.3(d)，115.4(d)，112.5(s)，88.6(d)，62.7(d)，56.2(q)，52.4(t)，49.2(s)，46.9(t)40.6(t)，32.1(t)；實(shí)施例2(4aS，6S，8aS)-1-溴-6-羥基-3-甲氧基-4a，5，9，10-四氫-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]-苯并氮雜-11(12H)-硫代碳酸烯丙基酰胺，(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝Br，Z1＝C4H5NS)2.0g(5.6mmol)的(-)-表溴去甲基加蘭他敏(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝Br，Z1＝H)溶解在60ml四氫呋喃中，加入0.6ml烯丙基異硫氰酸酯，在回流冷卻條件下于60℃攪拌。40小時(shí)后，在真空條件下蒸餾出溶劑，從氯仿/正己烷中結(jié)晶出殘留物。
產(chǎn)量2.28g(76％理論值)熔點(diǎn)199-207℃Rf0.75(氯仿∶MeOH＝9∶1)
1H-NMR(CDCl3)δ6.88(s，1H)，6.05(d，1H)，5.90(m，2H)，5.53(d，1H)，5.19(d，1H)，5.10(d，1H)，4.64(b，2H)，4.50(d，1H)，4.31(m，1H)，4.19(m，1H)，3.88(s，3H)，3.55(t，1H)，2.77(m，1H)，2.30(t，1H)，2.08(b，1H)，1.92(d，1H)，1.78(dt，1H)；ATP-NMR(CDCl3)δ180.8(s)，148.2(s)145.7(s)134.3(s)，133.9(d)，133.5(d)，125.7(d)，125.3(s)，117.9(s)，115.4(d)，112.3(s)，89.0(d)，63.3(d)，56.7(q)，52.0(d)，49.5(2t)，49.3(s)，36.8(t)，32.3(t)；實(shí)施例3(4aR，6R，8aR)-1-溴-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]-苯并氮雜-6-醇，(Ib Y1＝H，Y2＝OH，X＝Br，Z1＝H)20g(+)-溴-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-97/40049制備，在800ml的2％HCl溶液中在回流冷卻條件下，于沸騰溫度下攪拌。3小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，用cc氨的溶液調(diào)至堿性，并用3×300ml氯仿萃取。所合并的有機(jī)相通過硫酸鈉干燥。過濾干燥劑并在真空中蒸發(fā)濾液。
產(chǎn)量15.5g(78％理論值)熔點(diǎn)103-205℃Rf0.25(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ6.88(s，1H)，6.07(d，1H)，5.82(d，1H)，4.59(m，2H)，4.51(d，1H)，3.83(d，1H)，3.80(s，3H)，3.28(d，1H)，3.22(t，1H)，2.78(d，1H)，1.91(m，2H)，1.73(t，1H)；ATP-NMR(CDCl3)δ146.8(s)143.9(s)134.2(s)，132.4(d)，131.5(s)，126.3(d)，115.4(d)，112.5(s)，88.6(d)，62.7(d)，56.2(q)，52.4(t)，49.2(s)，46.9(t)40.6(t)，32.1(t)；實(shí)施例4(4aR，6R，8aR)-1-溴-4a，5，9，10-四氫-6-羥基-3-甲氧基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]-11(12H)-硫代碳酸甲基酰胺(Ib Y1＝H，Y2＝OH，X＝Br，Z1＝C2H4NS)1.96g(+)-表溴去甲基加蘭他敏(Ib Y1＝H，Y2＝OH，X＝Br，Z1＝H)和0.7g異硫氰酸甲酯在回流溫度下在50ml甲苯中攪拌。16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空條件下蒸餾出溶劑，將200ml的2N HCl和50ml的乙酸乙酯混入殘留物。分離有機(jī)相之后，用2×50ml的乙酸乙酯萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝95∶5)提純。
產(chǎn)量1.4g(54％理論值)熔點(diǎn)80-88℃Rf0.45(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(DMSO)δ8.35(b，1H，N-H)，6.99(s，1H)，6.01(b，1H)，5.72(d，1H)，4.98(d，1H)，4.61(b，1H)，4.29(m，1H)，3.79(d，1H)，3.74(s，3H)，2.90(d，3H)，2.51(d，1H)，2.48(t，1H)，1.98(t，1H)，1.81(m，2H)，1.65(t，1H)；ATP-NMR(DMSO)δ182.0(s)，147.7(s)144.6(s)134.4(s)，133.8(d)，128.6(s)，126.8(d)，116.4(d)，113.5(s)，88.5(d)，62.0(d)，56.8(q)，49.2(t)，40.0(s)，36.5(t)33.7(q)，32.4(t)；實(shí)施例51-[(4aR，6S，8aR)-6-羥基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]-苯并氮雜-11(12H)基]-3-(1-吡咯烷基)丙-1-酮，(Ib Y1＝OH，Y2＝H，X＝Br，Z1＝C7H12NO)2.0g(+)-溴-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-97/40049制備，以及1.0ml三乙胺和0.6ml的3-溴丙酸氯在100ml的四氫呋喃中于0℃下攪拌。10分鐘后，將1.6g碳酸鉀和0.6ml吡咯烷混入反應(yīng)混合物，在90℃繼續(xù)攪拌。17小時(shí)后，蒸餾出溶劑，將50ml水和50ml氯仿混入殘留物。分離有機(jī)相之后，用2×50ml的氯仿萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝90∶9∶1)提純。
產(chǎn)量1.88g(69.3％理論值)熔點(diǎn)80-85℃Rf0.4(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ6.90(s，1H)，6.07(dd，1H)，5.18(d，1H)，4.59(m，2H)，4.31(d，1H)，4.18(m，1H)，3.80(s，3H)，3.78(d，1H)，3.22(t，1H)，2.90(m，3H)，2.68(m，3H)，2.6-2.35(m，8H)，2.01(dd，1H)，1.89(dt，1H)；ATP-NMR(CDCl3)δ171.4(s)，146.5(s)，144.9(s)，133.6(s)，128.8(d)，127.3(s)，126.0(d)，115.7(d)，112.8(s)，88.3(d)，61.6(d)，56.2(q)，54.2(2t)，51.8(t)，51.4(t)49.0(s)，44.5(t)，35.6(t)，33.0(t)，29.6(t)23.4(2t)；實(shí)施例6(4aR，6S，8aR)-11-苯甲基-1-溴-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]-苯并氮雜-6-醇，(Ib Y1＝OH，Y2＝H，X＝Br，Z1＝C7H7)2.0g(+)-溴去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-97/40049制備，以及4.0g碳酸鉀和0.71ml芐基溴在回流溫度下在40ml乙腈中攪拌。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空條件下蒸餾出溶劑，將60ml水和50ml的乙酸乙酯混入殘留物。分離有機(jī)相之后，用2×50ml的乙酸乙酯萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝99∶1)提純。
產(chǎn)量1.76g(69.8％理論值)黃色的油Rf0.75(氯仿∶MeOH＝99∶1)1H-NMR(DMSO)δ7.28(m，5H)，6.92(s，1H)，6.18(d，1H)，5.85(dd，1H)，4.59(b，1H)，4.35(d，1H)，4.12(m，2H)，3.78(s，3H)，3.64(d，1H)，3.55(d，1H)，2.98(d，1H)，2.52(s，2H)，2.27(d，1H)，2.09(m，2H)；ATP-NMR(DMSO)δ146.9(s)，144.6(s)，139.7(s)135.0(s)，129.5(d)，129.5(2d)，129.0(2d)，128.7(s)，127.7(d)，127.4(d)，116.3(d)，113.3(s)，87.7(d)，60.5(d)，56.7(q)，56.4(t)51.2(t)，49.3(s)，39.9(t)34.2(t)，31.6(t)；實(shí)施例71-[(4aR，6S，8aR)-1-溴-6-羥基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]-苯并氮雜-11(12H)基]-2-(4-甲基哌嗪基)乙-1-酮，(Ib Y1＝OH，Y2＝H，X＝Br，Z1＝C7H13N2O)2.0g(+)-溴-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-97/40049制備，以及3.92g碳酸鉀在50ml的四氫呋喃中攪拌并且該懸浮液借助冰浴冷卻至0℃。滴加0.48ml氯乙酰氯之后，在0℃繼續(xù)攪拌30分鐘，之后加入1.4ml的N-甲基哌嗪。48小時(shí)后，使其能夠回流冷卻，加入150ml水，用3×40ml乙酸乙酯振蕩萃取。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝95∶4.5∶0.5)提純。
產(chǎn)量0.7g(17.9％理論值)白色泡沫Rf0.42(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ6.88(s，1H)，6.05(dd，1H)，5.94(d，1H)，5.59(d，1H)，4.58(b，1H)，4.31(d，1H)，4.12(t，1H)，3.85(s，3H)，3.83(d，1H)，3.30(d，1H)，3.21(m，1H)，3.03(d，1H)，2.71(d，1H)，2.42(m，8H)，2.29(s，3H)，2.04(dd，1H)，1.95(dd，1H)，1.78(d，1H)；ATP-NMR(CDCl3)δ169.9(s)，146.9(s)144.9(s)133.4(s)，129.1(d)，128.3(s)，126.6(d)，116.3(d)，113.4(s)，88.8(d)，62.0(d)，61.4(t)56.6(q)，55.4(2t)，53.7(2t)，52.0(s)，49.5(t)，46.6(q)，45.2(t)，35.9(t)，30.1(t)；實(shí)施例8(4aR，6R，8aR)-11-(3-(4-甲基哌嗪)-1-基-丙基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]-苯并氮雜-6-醇，三氫氯(Ib Y1＝OH，Y2＝H，X＝Br，Z1＝C7H17N2)步驟12g(+)-溴去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-97/40049制備，以及5.6ml的1-溴-3-氯丙烷和3.92g碳酸鉀于80℃在10ml乙腈中攪拌4.5小時(shí)。過濾碳酸鉀之后，添加70ml水，用2N HCl酸化，并用每次30ml乙酸乙酯萃取2次。用2N氫氧化鈉溶液將水相調(diào)至堿性，并用每次50ml二氯甲烷振蕩萃取2次。分離溶劑之后，剩余1.12g(46％理論值)黃色油。立即將產(chǎn)物再加工。
步驟21.1g的N-(3-氯丙基)-(+)-溴去甲基加蘭他敏(步驟1)，2.85mlN-甲基哌嗪和2.1g碳酸鉀于90℃在8ml乙腈中攪拌3小時(shí)。過濾碳酸鉀，蒸發(fā)溶液。用氯仿∶甲醇∶氨溶液＝90∶9∶1作為洗提劑將所得2.27g物質(zhì)在170g硅膠上柱層析。蒸發(fā)濃縮含產(chǎn)物級(jí)份，將殘留物溶解在15ml乙醚中，并且在0℃用醚化HCl將其酸化。在過濾和每次5ml乙醚的兩次洗滌之后，產(chǎn)物在30℃下，在50mbar的真空干燥箱中干燥16小時(shí)。
產(chǎn)量440mg(32％理論值)白色晶體熔點(diǎn)220-238℃Rf0.37(氯仿∶甲醇∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(DMSO)δ7.19(s，1H)，6.21(d，1H)，5.89(d，1H)，4.89(d，1H)，4.70(b，1H)，4.55(d，1H)，4.09(b，1H)，3.81(s，3H)，3.01-3.80(m，12H)，2.80(m，3H)，2.02(s，3H)，2.31(m，2H)，2.08(m，2H)，1.85(b，1H)；ATP-NMR(DMSO)δ172.7(s)，147.3(s)146.3(s)134.8(s)，132.1(d)，131.9(d)，125.7(d)，117.1(d)，115.0(s)，87.4(d)，65.7(2t)，65.0(2t)，60.1(d)，53.2(q)，49.9(d)，48.2(d)，43.7(s)，42.8(q)，41.1(d)，41.0(d)，40.9(d)，31.4(t)；實(shí)施例94-((4aR，6S，8aR)-1-溴-4a，5，9，10，11，12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-6H-苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11-基)γ-氧-丁酸甲酯(Ib Y1＝OH，Y2＝H，X＝Br，Z1＝C5H7O3)步驟12.0g(+)-溴去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-97/40049制備，以及1.18ml三乙胺和0.6g琥珀酸酐于75℃在70ml四氫呋喃中強(qiáng)烈攪拌。30分鐘后冷卻反應(yīng)混合物，真空蒸餾去溶劑，并將100ml的2N HCl和50ml乙酸乙酯混入殘留物。分離有機(jī)相之后，用2×50ml乙酸乙酯萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。
產(chǎn)量1.91g黃色泡沫步驟21.91g泡沫，其根據(jù)步驟1制備，溶解在20ml甲醇中，混入0.6ml硫酸二甲酯，并在室溫(RT)下攪拌。24小時(shí)后，將50ml水和40ml乙酸乙酯混入反應(yīng)混合物。分離有機(jī)相之后，用2×30ml乙酸乙酯萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。產(chǎn)物用柱層析(乙酸乙酯)提純。
產(chǎn)量0.54g(24.3％理論值)無色油Rf0.35(乙酸乙酯)1H-NMR(DMSO)δ7.25(s，1H)，6.12(d，1H)，5.81(m，1H)，5.01(d，1H)，4.69(d，1H)，4.51(d，1H)，4.42(m，1H)，4.09M，1H)，3.78(s，3H)，3.53(s，3H)，3.29(m，1H)，2.77(m，1H)，2.52(m，3H)，2.28(d，1H)，2.04(m，1H)，1.85(m，1H)，1.69(m，1H)；ATP-NMR(DMSO)δ173.6(s)，170.7(s)，147.4(s)，144.7(s)，134.3(s)，129.6(d)，128.3(s)，127.2(d)，116.2(d)，111.9(s)，87.4(d)，60.2(d)，56.8(q)，52.0(q)，51.2(t)，49.3(s)，46.2(t)39.9(t)，37.0(t)，31.2(t)，28.7(t)；實(shí)施例10(4aR，6S，8aR)-11-(4-氨基丙基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇，甲烷磺酸鹽(Ib Y1＝OH，Y2＝H，X＝Br，Z1＝C3H8N)步驟12.0g(+)-溴去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-97/40049制備，以及7.2ml的1-溴-3-氯丙烷和5.0g碳酸鉀于室溫在10ml乙腈中攪拌。19小時(shí)后，過濾沉淀物，并將80ml水、25ml的2N HCl和50ml乙酸乙酯混入過濾物。分離有機(jī)相之后，用2×40ml乙酸乙酯萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。
產(chǎn)量1.5g無色泡沫步驟21.5g泡沫，其根據(jù)步驟1制備，溶解在15ml甲醇中，混入15gNH4Cl、150ml的25％氨溶液，并在室溫下攪拌。18小時(shí)后，將400ml水和75ml氯仿混入反應(yīng)混合物。分離有機(jī)相之后，用2×75ml氯仿萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將殘留物溶解在5ml四氫呋喃中，并用甲烷磺酸鹽酸化至pH為1。分離所形成的沉淀，用四氫呋喃后洗滌，并在真空干燥箱中干燥。
產(chǎn)量1.3g(71％理論值)熔點(diǎn)63-67℃Rf0.15(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝0∶18∶2)1H-NMR(DMSO)δ7.88(b，2H，NH2)，6.85(s，1H)，6.19(d，1H)，5.89(d，1H)，4.70(d，1H)，4.60(b，1H)，4.48(b，1H)，4.18(m，1H)，3.80(s，3H)，3.70(m，1H)，3.59(b，2H)，3.42(m，2H)，2.88(b，2H)，2.52(m，1H)，1.91-2.34(m，4H)；ATP-NMR(DMSO)δ147.3(s)145.6(s)133.6(s)，130.4(d)，126.5(s)，123.6(d)，112.9(d)，112.1(s)，87.3(d)，7.9(2t)，60.4(d)，56.5(q)，49.8(t)，40.9(t)，40.8(s)，37.3(t)31.7(t)，25.9(t)；實(shí)施例11(4aR，6S，8aR)-1-溴-4a，5，9，10-四氫-6-羥基-3-甲氧基-6H-[1]苯并呋喃-[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-硫代碳酸甲基酰胺(Ib Y1＝OH，Y2＝H，X＝Br，Z1＝C2H4NS)2.0g(+)-溴去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-97/40049制備，以及0.7g異硫氰酸甲酯于回流溫度在50ml甲苯中攪拌。16小時(shí)后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空蒸餾去溶劑，并將200ml的2N HCl和50ml乙酸乙酯混入殘留物。分離有機(jī)相之后，用2×50ml乙酸乙酯萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。產(chǎn)物用柱層析(氯仿∶MeOH＝95∶5)提純。
產(chǎn)量2.2g(93％理論值)熔點(diǎn)98-102℃Rf0.7(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(DMSO)δ7.38(b，1H，NH)，6.97(s，1H)，6.07(d，1H)，5.80(dd，1H)，4.51(b，1H)，4.37(m，2H)，4.09(d，1H)，3.80(m，1H)，3.72(s，3H)，3.31(b，1H)，2.81(s，3H)，2.28(d，1H)，2.02(d，1H)，1.85(t，1H)，1.61(d，1H)；ATP-NMR(DMSO)δ182.0(s)，147.5(s)144.7(s)134.0(s)，129.4(d)，128.6(s)，127.6(d)，116.4(d)，113.2(s)，87.3(d)，60.2(d)，56.8(q)，57.1(t)，49.1(s)，48.4(t)36.7(t)，33.7(q)，31.2(t)；實(shí)施例12(4aS，6R，8aS)-1-溴-6-羥基-3-甲氧基-4a，5，9，10-四氫-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-硫代碳酸烯丙基酰胺(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝Br，Z1＝C4H6NS)2.0g(-)-溴去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-97/40049制備，以及0.6ml異硫氰酸烯丙酯于回流溫度在60ml四氫呋喃中攪拌。9小時(shí)后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空蒸餾去溶劑，殘留物用柱層析(氯仿∶MeOH＝98∶2)提純。
產(chǎn)量2.14g(83.5％理論值)
熔點(diǎn)175-179℃Rf0.45(氯仿∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(DMSO)δ7.41(b，1H，NH)，6.95(s，1H)，6.06(d，1H)，5.76(m，2H)，5.08(t，2H)，4.42(m，3H)，4.09(m，2H)，3.83(m，1H)，3.72(s，3H)，2.51(d，2H)，2.28(d，1H)，2.05(d，1H)，1.88(t，2H)，1.76(t，1H)；ATP-NMR(DMSO)δ181.3(s)，147.5(s)144.8(s)，136.1(d)，134.0(s)，129.4(d)，128.2(s)，127.5(d)，116.3(d)，116.3(s)，113.1(d)，87.3(d)，60.2(d)，56.8(q)，49.0(t)，48.8(s)，41.0(t)40.9(t)，36.7(t)，31.1(t)；實(shí)施例13(4aS，6S，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝H)1g(-)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-00/174820制備，溶解在80ml的2％HCl溶液中，在回流條件下攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用濃縮的氨的水溶液調(diào)至堿性，并用每次30ml氯仿萃取3次。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)濃縮。用氯仿∶甲醇∶氨溶液＝90∶9∶1作為洗提劑將所得1.06g物質(zhì)在80g硅膠上柱層析提純，蒸發(fā)濃縮所得含產(chǎn)物的級(jí)份。
產(chǎn)量690mg(69％理論值)白色粉末熔點(diǎn)151-155Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ6.65(d，1H)，6.49(d，1H)，6.02(d，1H)，5.65(d，1H)，4.48(b，1H)，4.25(m，1H)，3.85(d，1H)，3.74(d，1H)，3.65(s，3H)，3.15(dd，1H)，3.03(m，1H)，2.43(m，1H)，1.79(m，2H)，1.63(t，1H)；ATP-NMR(CDCl3)δ147.6(s)，43.8(s)，135.1(s)，134.2(s)，133.3(d)，127.3(d)，120.3(d)，112.0(d)，88.7(d)，62.2(d)，56.4(q)，53.8(t)，49.0(s)，47.5(t)39.7(t)，32.9(t)；實(shí)施例14(4aS，6S，8aS)-6-羥基-3-甲氧基-4a，5，9，10-四氫-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-硫代碳酸甲基酰胺(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝C4H8NO)
2.32g(-)-表-去甲基加蘭他敏(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝H)和0.9ml異氰酸異丙酯在回流溫度下在150ml甲苯中攪拌。16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空條件下蒸餾出溶劑，將200ml的2N HCl和50ml的乙酸乙酯混入殘留物。分離有機(jī)相之后，用2×50ml的乙酸乙酯萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝98∶2)提純。
產(chǎn)量1.49g(49.1％理論值)熔點(diǎn)182-186℃Rf0.5(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ6.69(b，2H)，5.98(d，1H)，5.81(d，1H)，4.61(m，2H)，4.48(d，1H)，4.32(d，(1H)，4.21(d，1H)，3.89(m，1H)，3.87(s，3H)，3.42(t，1H)，2.79(d，1H)，2.01(dt，1H)，1.79(dd，1H)，1.61(d，1H)，1.11(d，3H)，0.98(d，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ157.0(s)，148.3(s)144.8(s)132.9(d)，132.8(s)，129.4(d)，126.4(d)，120.0(d)，111.3(d)，88.8(d)，63.3(d)，56.3(q)，51.8(t)，48.8(s)，46.0(t)，42.9(d)，37.7(t)，32.6(t)，23.9(q)，23.6(q)；實(shí)施例15(4a S，6S，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氫-11-(2-(嗎啉-4-基)-乙基)-3-甲氧基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(IaY1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝C6H12NO)1.55g(-)-表-去甲基加蘭他敏(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝H)、2.35g碳酸鉀和1.11g N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸化物在回流溫度下在30ml乙腈中攪拌。48小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空條件下蒸餾出溶劑，將200ml的2N HCl和40ml的乙酸乙酯混入殘留物。分離之后去除有機(jī)相。用氨溶液將水相調(diào)至堿性，并用3×40ml的乙酸乙酯萃取。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝9∶1)提純。
產(chǎn)量0.51g(23.3％理論值)白色泡沫Rf0.5(氯仿∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ6.69(d，1H)，6.57(d，1H)，6.07(d，1H)，5.78(d，1H)，4.61(m，2H)，4.18(d，1H)，4.35(s，3H)，3.80(d，1H)，3.65(m，4H)，3.31(t，1H)，3.09(d，1H)，2.69(d，1H)，2.57(m，2H)，2.50(m，5H)，2.28(b，1H)，2.19(t，1H)，1.72(t，1H)，1.59(d，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ146.7(s)143.9(s)133.0(s)，131.8(d)，129.4(d)，126.4(d)，121.5(d)，110.9(d)，88.4(d)，66.8(2t)，63.0(d)，57.7(d)，57.1(q)，55.8(t)，54.1(2t)，52.1(s)，48.3(t)，47.9(t)，33.5(t)，32.4(t)；實(shí)施例16(4aS，6S，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-(2-嘧啶基)-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝C3H3N2)2.0g(-)-表-去甲基加蘭他敏(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝H)、2.45g NaHCO3和0.88g 2-氯嘧啶在回流溫度下在120ml乙醇中攪拌。44小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空條件下蒸餾出溶劑，將120ml水和200ml的乙酸乙酯混入殘留物。分離有機(jī)相之后，用2×100ml乙酸乙酯萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝98∶2)提純。
產(chǎn)量1.24g(48.2％理論值)熔點(diǎn)223-226℃Rf0.65(氯仿∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(DMSO)δ8.30(d，2H)，6.72(d，1H)，6.65(d，1H)，6.54(t，1H)，6.20(d，1H)，5.72(d，1H)，5.29(d，1H)，5.08(d，1H)，4.79(d，1H)，4.48(m，2H)，4.25(m，1H)，3.68(s，3H)，2.45(m，1H)，1.95(t，1H)，1.78(d，1H)，1.65(t，1H)；13C-NMR(DMSO)δ161.1(s)，158.8(s)，147.9(s)，144.1(s)133.6(s)，133.5(2d)，130.6(d)，126.9(d)，122.1(d)，111.9(d)，110.7(d)，88.4(d)，62.2(d)，56.4(q)，48.8(t)，45.5(s)，41.0(t)，36.5(t)，32.8(t)；實(shí)施例17(4aS，6S，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-(2-甲基-丙-2-烯基)-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(IY1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝C4H7)2.0g(-)-表-去甲基加蘭他敏(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝H)、2.02g碳酸鉀、1.27g碘化鉀和0.85ml 3-氯-2-甲基-1-丙烯在回流溫度下在80ml丙酮中攪拌。48小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空條件下蒸餾出溶劑，將200ml的2N HCl和50ml的乙酸乙酯混入殘留物。分離之后去除有機(jī)相。用30％氫氧化鈉溶液將水相調(diào)至堿性，并用3×100ml的乙酸乙酯萃取。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝95∶5)提純。
產(chǎn)量1.8g(75.1％理論值)樹脂狀油Rf0.65(氯仿∶MeOH＝95∶5)1H-NMR(CDCl3)δ6.72(d，1H)，6.53(d，1H)，6.11(d，1H)，5.82(d，1H)，4.85(d，2H)，4.60(m，1H)，4.54(b，1H)，4.09(d，1H)，3.87(s，3H)，3.67(d，1H)，3.32(t，1H)，3.05(m，2H)，2.83(d，1H)，2.18(dt，1H)，1.93(b，1H)，1.65(s，3H)，1.71(d，1H)，1.59(d，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ146.7(s)143.9(s)133.0(s)，131.8(d)，129.4(d)，126.4(d)，121.5(d)，110.9(d)，88.4(d)，66.8(2t)，63.0(d)，57.7(d)，57.1(q)，55.8(t)，54.1(2t)，52.1(s)，48.3(t)，47.9(t)，33.5(t)，32.4(t)；實(shí)施例18(4aS，6S，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-炔丙基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝C3H3)2.6g(-)-表-去甲基加蘭他敏(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝H)、6.1g碳酸鉀、3.64g碘化鉀和1.47ml的3-溴-1-丙炔在回流溫度下在150ml乙腈中攪拌。12小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空條件下蒸餾出溶劑，將300ml的2N HCl和100ml的乙酸乙酯混入殘留物。分離之后去除有機(jī)相。用氨溶液將水相調(diào)至堿性，并用3×100ml的亞甲基氯萃取。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝95∶5)提純。
產(chǎn)量0.8g(26.1％理論值)熔點(diǎn)157-160℃Rf0.45(氯仿∶MeOH＝95∶5)1H-NMR(CDCl3)δ6.65(d，1H)，6.58(d，1H)，6.08(d，1H)，5.85(d，1H)，4.72(m，1H)，4.65(b，1H)，4.12(d，1H)，3.87(s，3H)，3.79(d，1H)，3.38(s，2H)，3.31(m，1H)，3.20(d，1H)，2.45(b，1H)，2.31(s，1H)，2.10(dt，1H)，1.72(m，2H)；
13C-NMR(CDCl3)δ146.7(s)143.9(s)132.9(s)，131.9(d)，128.5(s)，126.4(d)，121.6(d)，111.0(d)，88.4(d)，79.5(s)，72.9(t)，63.0(d)，58.0(t)，55.9(q)，51.7(t)，48.0(t)，43.9(s)，34.9(t)，32.3(t)；實(shí)施例19(4aS，6S，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-苯甲酰-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝C7H5O)2.0g(-)-表-去甲基加蘭他敏(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝H)、3.0g碳酸鉀和0.9ml苯甲酰氯在回流溫度下在50ml乙腈中攪拌。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空條件下蒸餾出溶劑，將100ml水和50ml乙酸乙酯混入殘留物。分離有機(jī)相之后，用2×50ml的乙酸乙酯萃取。所合并的有機(jī)相用2×40ml的1N HCl和1×20ml飽和NaCl溶液(鹽水)洗滌，并用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。殘留物從2-丁酮中結(jié)晶。
產(chǎn)量1.5g(54％理論值)熔點(diǎn)198-199℃Rf0.4(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝95∶4.5∶0.5)1H-NMR(DMSO)δ7.61(m，4H)，7.18(d，1H)，6.69(m，2H)，6.12(d，1H)，5.78(b，1H)，4.61(b，2H)，4.28(b，2H)，3.71(s，3H)，3.53(m，1H)，3.52(m，2H)，1.92(m，2H)，1.63(m，2H)；13C-NMR(DMSO)δ170.2(s)147.1(s)143.5(s)，136.6(s)，132.9(s)，132.7(d)，128.7(s)，128.0(d)，126.2(d)，126.0(d)，125.8(d)，125.5(d)，120.8(d)，119.3(d)，111.3(d)，87.4(d)，61.1(d)，55.4(q)，53.1(t)，48.1(s)，47.3(t)，43.1(t)，31.8(t)；實(shí)施例20(4aS，6S，8aS)-6-羥基-3-甲氧基-4a，5，9，10-四氫-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-硫代碳酸烯丙基酰胺(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝C7H5O)1.5g(-)-表-去甲基加蘭他敏(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝H)和0.6ml異硫氰酸烯丙酯在回流溫度下在50ml四氫呋喃中攪拌。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空條件下蒸餾出溶劑。將殘留物柱層析(氯仿∶MeOH＝97∶3)提純。
產(chǎn)量1.9g(92％理論值)白色泡沫Rf0.25(氯仿∶MeOH＝97∶3)1H-NMR(CDCl3)δ6.67(m，2H)，6.01(d，1H)，5.88(m，2H)，5.50(b，1H)，5.31(d，1H)，5.09(t，2H)，4.02(d，1H)，4.61(m，2H)，4.23(m，2H)，3.85(s，3H)，3.60(t，1H)，2.78(d，1H)，2.22(t，1H)，1.88(d，1H)，1.75(t，1H)；ATP-NMR(DMSO)δ181.6(s)，148.7(s)145.3(s)134.2(d)，132.8(d)，126.8(s)，126.4(d)，1120.3(d)，117.2(s)，111.5(d)，88.7(d)，63.4(d)，56.4(q)，54.0(t)，51.4(s)，48.9(t)，48.7(t)，36.7(t)，32.4(t)；實(shí)施例21(4a S，6S，8aS)-4a，5，9，10-四氫-6-羥基-3-甲氧基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-羧酰胺(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝CH2NO)2.2g(-)-表-去甲基加蘭他敏(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝H)和1.05g氰化鈉在室溫下在112ml水中攪拌，并逐份地混入16ml的2N HCl。24小時(shí)后，過濾析出的沉淀，用2×2ml水洗滌，并在50℃的真空干燥箱中干燥18小時(shí)。
產(chǎn)量0.56g(22％理論值)熔點(diǎn)168-173℃Rf0.25(氯仿∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(DMSO)δ6.62(d，1H)，6.49(d，1H)，6.00(d，1H)，5.58(d，1H)，4.47(b，1H)，4.26(t，1H)，3.85(d，1H)，3.72(d，1H)，3.70(s，3H)，3.09(m，2H)，2.45(m，2H)，1.75(m，1H)，1.59(t，(1H)；13C-NMR(DMSO)δ147.6(s)143.8(s)135.1(s)，134.2(s)，133.3(d)，127.2(d)，120.3(d)，112.0(d)，88.7(d)，62.2(d)，56.4(q)，53.8(t)，49.0(s)，47.4(t)，41.1(t)，32.9(t)；實(shí)施例22(4a S，6S，8a S)-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝C5H9)2.0g(-)-表-去甲基加蘭他敏(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝H)、2.02g碳酸鉀和1.0ml的3，3-二甲基烯丙基溴化物在回流溫度下在80ml乙腈中攪拌。48小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空條件下蒸餾出溶劑，將200ml的2N HCl和50ml的乙酸乙酯混入殘留物。分離之后去除有機(jī)相。用氨溶液將水相調(diào)至堿性，并用3×100ml的乙酸乙酯萃取。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝9∶1)提純。
產(chǎn)量1.93g(77％理論值)熔點(diǎn)36-48℃Rf0.2(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(DMSO)δ6.63(d，1H)，6.48(d，1H)，6.01(d，1H)，5.67(d，1H)，3.25(m，1H)，3.04(d，1H)，4.49(s，1H)，4.24(b，1H)，3.99(d，1H)，3.71(s，3H)，3.58(d，1H)，3.21(t，1H)，3.10(m，2H)，2.48(m，2H)，2.01(dt，1H)，1.68(s，3H)，1.62(dt，1H)，1.43(s，3H)；13C-NMR(DMSO)δ147.1(s)，144.0(s)134.4(s)，133.5(d)，130.6(s)，126.7(d)，123.2(d)，121.1(d)，112.1(d)，88.7(d)，62.2(d)，57.8(s)，56.3(q)，51.8(t)，50.4(s)，48.6(t)，41.0(t)，40.0(t)，39.7(t)26.6(q)，18.8(q)；實(shí)施例23(4aS，6S，8aS)-1-溴-11-(4-溴苯甲基)-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(IaY1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝C7H4Br)2.0g(-)-表-去甲基加蘭他敏(Ia Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝H)、6.0g碳酸鉀和1.92g的4-溴苯甲基溴化物在室溫下在40ml四氫呋喃中攪拌。12小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾沉淀并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝95∶5)提純。
產(chǎn)量1.81g(56％理論值)熔點(diǎn)77-100℃Rf0.3(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(DMSO)δ7.47(d，2H)，7.21(d，2H)，6.68(d，1H)，6.39(d，1H)，6.08(d，1H)，5.69(d，1H)，3.98(d，1H)，4.56(b，1H)，4.11(d，1H)，3.71(s，3H)，4.50(m，3H)，3.32(m，1H)，2.95(d，1H)，2.49(m，1H)，2.13(t，1H)，1.62(t，1H)，1.48(d，1H)；13C-NMR(DMSO)δ147.3(s)，144.2(s)，139.6(s)134.2(s)，133.6(d)，131.9(2d)，131.6(2d)，130.2(s)，126.6(d)，121.8(d)，120.6(s)，112.2(d)，88.6(d)，62.2(d)，57.6(t)，55.3(q)，51.6(t)，48.7(s)，41.0(t)，34.0(t)，33.0(t)；實(shí)施例24(4aR，6R，8R)-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(Ib Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝H)10g(+)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-01/74820制備，在400ml的2％HCl溶液中，在回流冷卻條件下于沸騰溫度攪拌。3小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，用cc氨溶液調(diào)至堿性，并分離析出的沉淀。
產(chǎn)量7.6g(76％理論值)熔點(diǎn)166-168℃Rf0.2(氯仿∶甲醇∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ6.70(d，1H)，6.62(d，1H)，6.00(d，1H)，5.78(d，1H)，4.68(b，2H)，3.95(d，1H)，3.85(d，1H)，3.79(s，3H)，3.32(d，1H)，3.20(t，1H)，2.75(m，1H)，1.90(d，1H)，1.82(dt，1H)，1.59(dt，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ147.5(s)144.2(s)133.5(s)，133.4(s)，132.5(d)，126.9(d)，120.5(d)，111.2(d)，88.9(d)，63.0(d)，56.3(q)，54.1(t)，49.0(s)，47.6(t)，41.4(t)，32.7(t)；實(shí)施例25(4aR，6R，8aR)-4a，5，9，10-四氫-6-羥基-3-甲氧基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-羧酰胺(Ib Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝CH2NO)2.2g(+)-表-去甲基加蘭他敏(Ib Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝H)溶解在112ml重蒸餾水中，用2N HCl調(diào)至pH＝3，加入1.05g的NaOCN，重新用2N HCl將pH值調(diào)至3。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)，過濾形成的沉淀，在50mbar和60℃的真空干燥箱中干燥20小時(shí)。所得2.2g粗產(chǎn)物通過加熱至回流溶解在15ml的MeOH中，在冰浴條件下攪拌1小時(shí)并且過濾。
產(chǎn)量1.1g(43.2％理論值)白色結(jié)晶熔點(diǎn)208-214℃Rf0.45(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(DMSO)δ6.72(d，1H)，6.68(d，1H)，6.08(d，1H)，5.87(b，2H，NH2)，5.69(d，1H)，5.00(d，1H)，4.59(d，1H)，4.48(s，1H)，4.28(m，1H)，4.11(m，1H)，3.71(s，3H)，3.38(m，2H)，2.49(m，2H)，1.88(dt，1H)，1.62(m，2H)；13C-NMR(DMSO)δ158.3(s)，147.8(s)，144.2(s)133.6(d)，133.5(s)，131.1(s)，126.8(d)，121.3(d)，112.0(d)，88.5(d)，62.2(d)，56.4(q)，48.7(t)，45.5(s)，41.0(t)，37.9(t)，32.8(t)；實(shí)施例26(4aR，6R，8aR)-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-乙基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(Ib Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝C2H5)1.35g(+)-表-去甲基加蘭他敏(Ib Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝H)、2.0g碳酸鉀和0.8ml乙基溴化物在回流溫度下在50ml四氫呋喃中攪拌。70小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空條件下蒸餾出溶劑，將50ml水和50ml的乙酸乙酯混入殘留物。分離有機(jī)相之后，用2×50ml的乙酸乙酯萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝95∶4.5∶0.5)提純。
產(chǎn)量1.0g(67.2％理論值)熔點(diǎn)135-136℃Rf0.2(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝95∶4.5∶0.5)1H-NMR(DMSO)δ6.63(d，1H)，6.50(d，1H)，6.05(d，1H)，5.68(d，1H)，4.95(b，1H)，4.48(s，1H)，4.27(b，1H)，4.02(d，1H)，3.72(s，3H)，3.68(d，1H)，3.29(t，1H)，3.08(d，1H)，2.41(m，2H)，2.03(t，1H)，1.62(t，1H)，1.57(d，1H)，0.91(t，3H)；13C-NMR(DMSO)δ147.2(s)144.0(s)134.1(s)，133.5(d)，130.3(s)，126.7(d)，121.8(d)，112.1(d)，88.6(d)，62.2(d)，56.9(d)，56.3(q)，51.7(t)，48.7(s)，45.5(t)，33.7(t)，33.0(t)，13.5(q)；實(shí)施例27
甲基(4aR，6R，8aR)-N11-氰基-6-羥基-3-甲氧基-4a，5，9，10-四氫-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-羧亞胺硫醚(Ib Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝C2H5)2.5g(+)-表-去甲基加蘭他敏(Ib Y1＝H，Y2＝OH，X＝H，Z1＝H)和1.05g二甲基-N-氰基二硫亞氨基碳酸酯在回流溫度下在80ml乙醇和20ml二甲基甲酰胺中攪拌。21小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空條件下蒸餾出溶劑。將殘留物柱層析(氯仿∶MeOH＝98∶2)提純。
產(chǎn)量0.72g(20.5％理論值)熔點(diǎn)78-79℃Rf0.35(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(DMSO)δ6.72(m，2H)，6.12(d，1H)，5.72(d，1H)，5.05(m，2H)，6.19(m，2H)，4.26(b，1H)，3.72(s，3H)，3.32(b，1H)，2.62(s，3H)，2.49(m，1H)，1.89(m，2H)，1.65(m，1H)；13C-NMR(DMSO)δ148.0(s)，144.9(s)134.1(d)，133.0(s)，127.3(s)，126.3(d)，121.7(d)，115.5(s)，115.0(s)，112.3(d)，88.2(d)，62.0(d)，56.4(q)，48.4(t)，41.0(s)，40.9(t)，40.8(t)，32.7(t)，16.6(q)；實(shí)施例28(4aR，6R，8aR)-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-胺，二鹽酸化物3.0g(+)-加蘭他敏，其根據(jù)Kametani，Heterocycles 4，1111，1976制備，以及3.3g三苯基膦和18ml疊氮酸(1.06mol/L粗苯)溶解在225ml四氫呋喃中，在室溫下混入7.0ml偶氮二羧酸二乙酯(占甲苯的40％)并且強(qiáng)烈攪拌。20小時(shí)后，將反應(yīng)混合物與150ml的2NHCl混合，強(qiáng)烈攪拌1小時(shí)，分離有機(jī)相，用2×50ml的乙酸乙酯洗滌水相。用氨溶液將水相pH值調(diào)至12，用3×80ml亞甲基氯萃取混濁的懸浮液。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝95∶4.5∶0.5)提純。所得油溶解在異丙醇中，氯氫鹽從醚化的HCl中沉淀出來。
產(chǎn)量1.54g(41％理論值)
熔點(diǎn)235-250℃Rf0.45游離堿(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝95∶4.5∶0.5)1H-NMR(CDCl3)δ6.69(d，1H)，6.60(d，1H)，6.21(d，1H)，5.75(d，1H)，4.62(b，1H)，4.37(m，1H)，4.08(d，1H)，3.89(s，3H)，3.67(d，1H)，3.29(t，1H)，3.09(d，1H)，2.81(m，1H)，2.41(s，3H)，2.22(dt，1H)，1.85(dt，1H)，1.67(d，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ146.9(s)144.3(s)132.8(s)，129.8(s)，129.3(d)，126.9(d)，122.1(d)，111.5(d)，87.9(d)，60.8(d)，56.3(q)，54.4(t)，53.8(q)，48.6(s)，42.5(d)，34.7(t)，29.1(t)；實(shí)施例29(4aR，6S，8aR)-11-(3-羥丙基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(Ib Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C3H7O)1.3g(+)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-01/74820制備，以及2.6g碳酸鉀和0.65ml的3-溴-1-丙醇在回流溫度下在70ml乙腈中攪拌。48小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空條件下蒸餾出溶劑，將90ml水和40ml氯仿混入殘留物。分離有機(jī)相之后，用2×30ml氯仿萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝9∶1)提純。
產(chǎn)量0.86g(54.5％理論值)樹脂狀油Rf0.45(氯仿∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ6.66(m，2H)，6.05(m，2H)，4.59(b，1H)，4.14(m，1H)，4.09(d，1H)，3.95(d，1H)，3.81(s，3H)，3.79(t，2H)，3.31(m，2H)，2.75(m，3H)，2.05(m，2H)，1.78(m，1H)，1.59(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ146.2(s)144.7(s)133.5(s)，128.7(s)，128.2(d)，127.0(d)，122.7(d)，111.6(d)，89.1(d)，64.8(t)，62.4(d)，57.8(d)，56.3(q)，52.4(t)，52.1(t)，48.7(s)，33.3(t)，30.3(t)，27.9(t)；實(shí)施例30(4aS，6R，8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-羧硫代酰胺(Ib Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝CH2NO)
2.2g(+)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-01/74820制備，溶解在112ml重蒸餾水中，用2N HCl調(diào)至pH＝3，加入1.05g的NaOCN，重新用2N HCl將pH值調(diào)至3。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)，用濃縮的氨溶液調(diào)至堿性，并用每次40ml二氯甲烷振蕩分離3次。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)濃縮。用氯仿∶甲醇＝95∶5作為洗提劑將所得2.5g物質(zhì)在170g硅膠上層析提純。蒸發(fā)濃縮提純了的級(jí)份。
產(chǎn)量1.08g(42.4％理論值)白色結(jié)晶熔點(diǎn)101-114℃Rf0.29(氯仿∶MeOH＝95∶5)1H-NMR(DMSO)δ6.75(d，1H)，6.69(d，1H)，6.08(d，1H)，5.87(b，2H，NH2)，5.78(dd，1H)，5.60(d，1H)，4.54(b，1H)，4.22(m，2H)，4.05(m，1H)，3.70(s，3H)，3.39(m，1H)，2.29(d，1H)，2.05(dd，1H)，1.78(t，1H)，1.60(d，1H)；13C-NMR(DMSO)δ158.3(s)，147.6(s)，144.2(s)133.1(d)，131.1(s)，129.0(d)，127.8(d)，121.1(d)，111.9(d)，87.3(d)，60.6(d)，56.4(q)，51.0(t)，48.6(s)，45.5(t)，38.1(t)，31.6(t)；實(shí)施例31(4aS，6S，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-苯甲酰基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇步驟1-種在42ml冰乙酸中6.0g根據(jù)Kametani，Heterocycles 4，1111，1976制備的(+)-加蘭他敏的溶液，在0-5℃下逐份地混入-種12.7ml硝酸和21ml冰乙酸的混合物。15分鐘后，將反應(yīng)混合物滴加入100ml水中，用氨溶液將pH值調(diào)至12，并混入100ml氯仿。分離有機(jī)相之后，用3×50ml氯仿萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝95∶5)提純。
產(chǎn)量1.47g(19.4％理論值)棕色油Rf0.25(氯仿∶MeOH＝95∶5)步驟21.47g步驟1所得產(chǎn)物、2.94g鋅粉和1.47g CaCl2在回流溫度下在44ml乙醇和22ml水中攪拌。3小時(shí)后，過濾所得沉淀并蒸餾去溶劑。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝90∶9∶1)提純。
產(chǎn)量0.36g(43.4％理論值)熔點(diǎn)166-167℃Rf0.3(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(DMSO)δ6.18(s，1H)，6.04(d，1H)，5.78(dd，1H)，4.41(b，2H，NH2)，4.33(b，1H)，4.01(d，1H)，3.82(d，1H)，3.58(s，3H)，3.55(d，1H)，3.18(t，1H)，2.87(d，1H)，2.28(s，3H)，2.22(d，1H)，1.98(d，1H)，1.89(t，1H)，155(d，1H)；13C-NMR(DMSO)δ158.3(s)，147.6(s)，144.2(s)133.1(d)，131.1(s)，129.0(d)，127.8(d)，121.1(d)，111.9(d)，87.3(d)，60.6(d)，56.4(q)，51.0(t)，48.6(s)，45.5(t)，38.1(t)，31.6(t)；實(shí)施例322-((4aS，6R，8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)-1-甲基-1-(3-苯氧苯基)乙烷鹽酸化物(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C15H15O)步驟13.63g(+/-)-2-[3-苯氧基苯基]-1-丙酸溶解在20ml四氫呋喃中，加入700mg鋰鋁氫化物并在室溫下攪拌1小時(shí)。之后小心地滴加50ml水，攪拌1小時(shí)并過濾。用每次20ml乙酸乙酯萃取透明濾液3次，所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并移除溶劑。
產(chǎn)量2.4g(70％理論值)無色油Rf0.36(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)步驟23.15g三苯基膦溶解在90ml四氫呋喃中，滴加0.6ml溴，將源于步驟1的2.4g(+/-)-2-[3-苯氧基苯基]-1-丙醇以固態(tài)加入到所形成的懸浮液中。30分鐘后，加入100ml水，用每次30ml的乙酸乙酯萃取3次，將有機(jī)相合并，用硫酸鈉干燥、過濾，并且通過短硅膠柱層析該透明濾液。溶劑蒸發(fā)去除后，得到2.7g(88％理論值)無色油。產(chǎn)生的(+/-)-2-[3-苯氧基苯基]-1-溴丙烷立即應(yīng)用到下一步驟中。
步驟34.56g(-)-去甲基加蘭他敏HCl，其根據(jù)WO-A-01/74820制備，以及4g的3-(1-溴-2-丙基)-二苯基醚和9.97g碳酸鉀在85℃下在53ml乙腈中攪拌40小時(shí)。將懸浮液注入10ml水中，用每次30ml乙酸乙酯萃取3次。用硫酸鈉干燥有機(jī)相之后，將其過濾并蒸發(fā)濃縮，用乙酸乙酯將所得4.5g物質(zhì)在400g硅膠上柱層析提純。去除含產(chǎn)物級(jí)分中的溶劑，吸收入50ml二乙基醚中，鹽酸化物用醚化的HCl沉淀出來。
產(chǎn)量1.5g(19％理論值)熔點(diǎn)109-115℃Rf0.67(乙酸乙酯)1H-NMR(CDCl3)δ7.35(m，2H)，7.24(m，1H)，7.13(m，1H)，7.00(m，2H)，6.89(m，3H)，6.62(m，2H)，6.04(m，2H)，4.60(b，1H)，4.14(m，2H)，3.85(s，3H)，3.77(t，1H)，3.38(m，1H)，3.12(m，1H)，2.91(m，1H)，2.70(m，2H)，2.48(m，1H)，1.99(m，2H)，1.48(m，1H)，1.25(m，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ157.3(s)，157.2(s)，157.0(s)，148.3(s)，148.2(s)，145.8(s)144.0(s)133.2(s)，133.1(s)，129.9(s)，129.6(d)，129.5(d)，129.4(d)，127.5(d)，127.4(d)，127.0(d)，123.0(d)，122.9(d)，122.2(d)，122.1(d)，121.9(d)，121.8(d)，118.7(d)，118.6(d)，111.0(d)，88.7(d)，62.1(d)，58.0(t)，57.0(t)，55.9(q)，52.3(t)，51.2(t)，48.5(s)，48.4(s)，37.9(d)，37.7(d)，32.8(t)，32.5(t)，29.9(t)，20.0(q)，19.5(q)；實(shí)施例33(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-苯甲?；?6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C7H5O)2.0g(-)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-01/74820制備，在稍微加熱條件下溶解在50ml乙腈中并冷卻至0-10℃。將3.0g碳酸鉀和0.9ml苯甲酰氯混入反應(yīng)混合物，在室溫下繼續(xù)攪拌。1小時(shí)后，在真空條件下蒸餾出溶劑，將50ml水和20ml乙酸乙酯混入殘留物。分離有機(jī)相后用3×20ml的乙酸乙酯萃取水相，所合并的有機(jī)相用2×20ml的1N HCl和1×20ml水洗滌，用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將殘留物從2-丁酮和叔丁甲醚(MTBE)中結(jié)晶出來。
產(chǎn)量1.76g(63.7％理論值)熔點(diǎn)152-154℃Rf0.75(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝95∶4.5∶0.5)1H-NMR(DMSO)δ7.39(m，4H)，7.11(d，1H)，6.72(b，1H)，6.63(d，1H)，6.09(m，1H)，5.81(b，1H)，4.62(d，1H)，4.55(b，1H)，4.31(m，2H)，4.09(d，1H)，3.71(s，3H)，3.48(m，1H)，2.32(t，1H)，2.09(m，1H)，1.89(b，1H)，1.70(m，1H)；13C-NMR(DMSO)δ171.0(s)147.8(s)144.5(s)，137.5(s)，133.3(s)，130.1(d)，129.7(s)，129.4(d)，129.3(d)，129.0(d)，127.7(d).127.5(d)，121.6(d)，120.3(d)，112.3(d)，87.3(d)，60.5(d)，56.4(q)，54.2(t)，48.5(s)，44.0(t)，37.4(t)，31.4(t)；實(shí)施例342-((4aS，6R，8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)乙酰胺(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C2H4NO)3.0g(-)-去甲基加蘭他敏HCl，其根據(jù)WO-A-01/74820制備，以及3.0g碳酸鉀和1.4g的2-溴乙酰胺在回流條件下在50ml乙腈中攪拌。3小時(shí)后，在溫?zé)釛l件下過濾所得沉淀，在真空條件下去除溶劑，將殘留物從乙醇中結(jié)晶出來。
產(chǎn)量1.74g(54.4％理論值)熔點(diǎn)107-113℃Rf0.5(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝89∶10∶1)1H-NMR(DMSO)δ7.18(d，2H，NH2)，6.71(d，1H)，6.52(d，1H)，6.07(d，1H)，5.81(dd，1H)，4.48(b，1H)，4.27(d，1H)，4.19(d，1H)，4.05(b，1H)，3.71(s，3H)，3.63(d，1H)，3.28(t，1H)，3.00(d，1H)，2.88(d，1H)，2.27(d，1H)，2.06(m，1H)，1.93(t，1H)，1.46(d，1H)；13C-NMR(DMSO)δ173.2(s)，147.1(s)，144.3(s)133.6(s)，130.2(s)，129.2(d)，127.7(d)，121.9(d)，112.1(d)，87.6(d)，60.8(d)，58.5(t)，56.4(q)，56.3(t)，52.6(s)，48.6(t)，35.1(t)，31.7(t)；實(shí)施例35
3-[(4aS，6R，8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基]-2-甲基-1(-4-甲基苯基)丙-1-酮，鹽酸化物(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C11H13O)6.0g(-)-去甲基加蘭他敏HCl，其根據(jù)WO-A-017/4820制備，以及3.3g的4-甲基苯基·乙基甲酮、6.0ml的1，3-二氧雜環(huán)戊烷和0.2ml的2N HCl在回流條件下攪拌。3小時(shí)后，蒸餾出溶劑，將100ml水和50ml乙酸乙酯混入殘留物。用氨溶液將水相的pH值調(diào)至9。分離有機(jī)相之后，用3×50ml乙酸乙酯萃取水相。用1×20ml飽和NaCl溶液(鹽水)和1×20ml水洗滌所合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮，將產(chǎn)物柱層析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1到8∶2)提純。將所得物質(zhì)吸收入乙酸乙酯，用酯化HCl將鹽酸化物鹽沉淀出來。
產(chǎn)量4.4g(48％理論值)熔點(diǎn)143-151℃Rf0.4(氯仿∶MeOH＝97∶3)1H-NMR(CDCl3)δ7.84(m，2H)，7.26(m，2H)，6.68(m，2H)，6.05(m，2H)，4.61(b，1H)，4.14(m，2H)，3.86(s，3H)，3.71(m，2H)，3.34(m，1H)，3.12(m，2H)，2.69(d，1H)，2.55(m，1H)，2.30(m，4H)，2.03(m，2H)，1.49(d，1H)，1.15(m，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ203.4(s)，145.9(s)，144.2(s)143.8(s)，134.4(s)，133.3(s)，129.7(s)，129.3(d)，129.2(d)，128.4(d)，128.3(d)，127.6(d)，126.9(d)，122.0(d)，111.1(d)，88.7(d)，62.1(d)，57.8(t)，55.9(q)，54.1(t)，52.2(t)，48.5(s)，39.1(d)，32.9(t)，29.9(t)，21.6(q)，16.5(q)；實(shí)施例361-[(4aS，6R，8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基]-2-(1-哌啶基)乙-1-酮(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C7H12NO)3.0g(-)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-017/4820制備，以及1.86ml三乙胺和0.6ml氯乙酰氯在0℃在150ml四氫呋喃中攪拌。10分鐘后，將3.0g碳酸鉀和0.93ml哌啶混入反應(yīng)混合物，并在90℃繼續(xù)攪拌。48小時(shí)后，蒸餾出溶劑，將50ml水和50ml氯仿混入殘留物。分離有機(jī)相之后，用2×30ml氯仿萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮，將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝95∶5)提純。
產(chǎn)量2.06g(47.1％理論值)樹脂狀油Rf0.3(氯仿∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ6.69(m，2H)，5.98(m，2H)，5.19(d，1H)，4.56(b，1H)，4.37(d，1H)，4.15(d，1H)，3.80(s，3H)，3.27(d，1H)，3.18(m，1H)，2.89(d，1H)，2.69(d，1H)，2.41(m，5H)，2.06(d，1H)，1.91(m，1H)，1.75(d，1H)，1.50(m，4H)，1.39(b，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ196.5(s)，146.8(s)，144.6(s)，132.5(s)，128.7(s)，128.0(s)，28.2(d)，126.5(d)，122.0(d)，111.3(d)，88.4(d)，62.3(t)，61.8(d)，55.9(d)，55.8(q)，55.6(t)，52.2(s)，45.0(t)，38.6(t)，35.7(t)，29.9(t)，25.8(t)，23.9(t)；實(shí)施例37(4aS，6R，8aS)-3-甲氧基-11-(2-嘧啶基)-5，6，9，10，11，12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C4H3N2)2.0g(-)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-017/4820制備，以及2.45g的NaHCO3和0.88ml的2-氯嘧啶在沸騰溫度下在120ml乙醇中攪拌。44小時(shí)后，蒸餾出溶劑，將120ml水和100ml乙酸乙酯混入殘留物。分離有機(jī)相之后，用2×100ml乙酸乙酯萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮，將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝98∶2)提純。
產(chǎn)量1.26g(49％理論值)熔點(diǎn)232-235℃Rf0.7(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝89∶10∶1)1H-NMR(DMSO)δ8.28(m，2H)，6.78(d，1H)，6.69(d，1H)，6.58(t，1H)，6.23(d，1H)，5.82(dd，1H)，5.25(d，1H)，4.66(d，1H)，4.52(d，1H)，4.30(b，1H)，4.11(b，1H)，3.80(s，3H)，3.73(m，1H)，2.28(d，1H)，2.02(d，1H)，1.81(t，1H)，1.72(d，1H)；12C-NMR(DMSO)δ161.2(s)，158.7(d)，147.6(s)，144.1(s)133.3(s)，130.6(s)，129.0(2d)，128.0(d)，121.9(d)，112.0(d)，110.7(d)，87.2(d)，60.6(d)，56.4(q)，51.3(t)，48.7(s)，45.5(t)，36.6(t)，31.5(t)；實(shí)施例381-[(4aS，6R，8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基]-3-(1-吡咯烷基)丙-1-酮(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C7H12NO)2.0g(-)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-017/4820制備，以及0.86ml三乙胺和0.76ml的3-溴丙酸氯化物在室溫下在130ml丙酮中攪拌。60分鐘后，蒸餾出溶劑，將100ml的2N HCl溶液和50ml乙酸乙酯混入殘留物。分離有機(jī)相之后，用2×50ml乙酸乙酯萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。將油性殘留物吸收入50ml乙腈中，混入5ml吡咯烷并在沸騰溫度下攪拌。8小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，在真空中去除溶劑，用30ml的25％氨溶液和30ml乙酸乙酯混入殘留物。分離有機(jī)相之后，用2×30ml乙酸乙酯萃取水性母液。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮，將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝89∶10∶1)提純。
產(chǎn)量1.4g(48.0％理論值)熔點(diǎn)56-63℃Rf0.25(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝89∶10∶1)1H-NMR(DMSO)δ6.81(b，2H)，6.71(d，1H)，6.65(d，1H)，6.15(d，1H)，5.79(dd，1H)，4.68(d，1H)，4.60(d，1H)，4.45(m，2H)，4.08(b，1H)，3.75(s，3H)，3.43(b，1H)，2.25(m，1H)，2.70(m，1H)，2.59(m，1H)，2.38(m，6H)，2.06(d，1H)，1.82(t，1H)，1.62(m，4H)；13C-NMR(DMSO)δ171.3(s)，147.9(s)，144.6(s)133.0(s)，129.7(s)，129.2(d)，127.7(d)，121.5(d)，112.1(d)，87.4(d)，60.6(d)，56.4(q)，52.3(2t)，48.6(s)，46.5(t)，44.5(t)，39.2(t)，37.2(t)，32.8(t)，31.5(t)，23.9(2t)；實(shí)施例39((4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氫-6-羥基-3-甲氧基-6H-苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11-基)γ-氧-丁酸(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C4H5O3)
2.0g(-)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-017/4820制備，以及1.53ml三乙胺和0.76g琥珀酸酐在沸騰溫度下在70ml四氫呋喃中攪拌。1小時(shí)后，蒸餾出溶劑，將100ml的1N HCl和100ml乙酸乙酯混入殘留物。分離有機(jī)相之后，用2×50ml乙酸乙酯萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。
產(chǎn)量1.4g(51.28％理論值)熔點(diǎn)156-158℃Rf0.7(乙酸乙酯∶蟻酸＝99∶1)1H-NMR(DMSO)δ11.95(b，1H，OH)，6.81(b，1H)，6.71(dd，1H)，6.12(d，1H)，5.85(dd，1H)，4.68(d，1H)，4.60(d，1H)，4.43(m，2H)，4.09(b，1H)，3.71(s，3H)，2.25(t，1H)，2.89(m，1H)，2.35(m，3H)，2.09(m，2H)，1.80(b，1H)，1.65(m，1H)；13C-NMR(DMSO)δ174.8(s)，171.2(s)，147.9(s)，144.6(s)133.0(s)，129.5(s)，129.2(d)，127.7(d)，121.4(d)，112.1(d)，87.3(d)，60.6(d)，56.3(q)，51.9(t)，48.6(s)，46.4(t)，39.7(t)，31.5(t)，29.8(t)，28.5(t)；實(shí)施例401-((4aS，6R，8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)-2-[2-(2，6-二氯苯胺基)]-苯基乙烷(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C11H13O)步驟16.75g鄰-(2，6)-二氯苯胺基-苯乙醇，其根據(jù)DE-A-2007700制備，在室溫下逐份加入到7.12g三苯基膦和1.36ml溴在100ml四氫呋喃的懸浮液中。1個(gè)半小時(shí)之后，加入100ml水，用每次25ml乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮到40ml。加入100ml正己烷并在冰浴中攪拌1個(gè)半小時(shí)之后，過濾析出的三苯基膦氧化物。通過短硅膠柱過濾透明濾液并蒸餾除去溶劑。剩余8.2g黃色油，不凈化而直接投入下一步驟中使用。
步驟22.16g(-)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-01/74820制備，以及2.7g(2，6-二氯苯基)-2-(2-溴乙基)苯胺和4.72g碳酸鉀在室溫下在25ml乙腈中攪拌24小時(shí)。之后將懸浮液注入到100ml水中，用每次30ml乙酸乙酯萃取3次。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾之后蒸餾去溶劑。所得4g物質(zhì)用乙酸乙酯在200g硅膠上柱層析提純，并且蒸發(fā)濃縮含產(chǎn)物的級(jí)份。在15ml二乙醚中剩余的800mg物質(zhì)用醚化HCl在0℃沉淀出830mg鹽酸化物鹽，其從30ml乙醇中再結(jié)晶出來。
產(chǎn)量700mg(16％理論值)白色結(jié)晶熔點(diǎn)163-165℃Rf0.5(氯仿∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ7.42(b，1H，NH)，7.35(d，2H)，7.13(dd，1H)，7.05(td，1H)，7.01(t，1H)，6.88(td，1H)，6.64(d，1H)，6.56(d，1H)，6.40(d，1H)，6.10(d，1H)，6.03(dd，1H)，4.63(m，1H)，4.22(d，1H)，4.16(m，1H)，4.03(d，1H)，3.78(s，3H)，3.48(td，1H)，3.29(dt，1H)，2.89(m，4H)，2.71(ddd，1H)，2.42(b，1H，OH)，2.13(td，1H)，2.01(ddd，1H)，1.51(ddd，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ145.8(s)，144.2(s)，142.8(s)，137.9(s)，133.2(s)，139.5(s)，130.5(d)，130.3(s)，128.8(d)，128.5(s)，27.7(d)，126.8(d)，126.7(d)，124.1(d)，122.3(d)，120.9(d)，116.3(d)；110.9(d)，88.7(d)，62.0(t)，57.3(t)，55.7(q)，52.5(t)，52.0(t)，48.4(s)，32.5(t)，30.7(t)，29.9(t)；實(shí)施例41(4a S，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-(4-溴-苯甲酰)-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C11H13O)2.0g(-)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-01/74820制備，以及4.0g的碳酸鉀和1.65g的4-溴苯甲酰氯在沸騰溫度下在70ml乙腈中攪拌。3小時(shí)后，蒸餾出溶劑，將100ml水和100ml乙酸乙酯混入殘留物。分離有機(jī)相之后，用2×50ml乙酸乙酯萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝95∶5)提純。
產(chǎn)量3.3g(99％理論值)熔點(diǎn)98-112℃Rf0.35(氯仿∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ7.51(d，2H)，7.13(d，2H)，6.65(d，1H)，6.24(d，1H)，6.08(td，1H)，5.98(d，1H)，4.90(b，1H)，4.68(b，1H)，4.42(s，1H)，4.18(d，1H)，3.85(s，3H)，3.45(m，1H)，2.73(dt，1H)，2.10(m，2H)，1.93(d，1H)，1.71(b，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ170.9(s)，147.2(s)，145.0(s)，135.5(s)，133.1(s)，131.8(2d)，128.9(2d)，182.5(d)，128.4(s)，126.8(d)，124.3(s)，121.0(d)，112.0(d)，88.8(d)，62.2(t)，56.3(q)，54.9(t)，48.7(s)，44.5(t)，36.6(t)，30.2(t)；實(shí)施例42(4aS，6R，8aS)-11-(4，6-二氯-1，3，5，-三嗪-2-基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C11H13O)將1.32g氰尿酰氯(Cyanurchlorid)的32ml丙酮溶液注入70ml冰水中，并在0℃與根據(jù)WO-A-01/74820制備的2.0g(-)-去甲基加蘭他敏混合。反應(yīng)混合物與4.0ml的2N氫氧化鈉溶液混合，并在沸騰溫度下攪拌。40小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并與60ml乙酸乙酯混合。分離有機(jī)相之后，用2×60ml乙酸乙酯萃取水性母液。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝98∶2)提純。
產(chǎn)量1.58g(51％理論值)熔點(diǎn)245-149℃Rf0.75(氯仿∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(DMSO)δ6.79(b，2H)，6.19(d，1H)，5.81(dd，1H)，5.12(d，1H)，4.79(d，1H)，4.58(d，1H)，4.49(b，1H)，4.10(b，1H)，3.79(m，1H)，3.72(s，3H)，2.29(d，1H)，2.09(m，1H)，1.80(m，2H)；13C-NMR(DMSO)δ170.0(s)，169.9(s)，164.3(s)，147.9(s)，144.7(s)132.9(s)，129.4(d)，127.6(d)，127.5(s)，121.8(d)，112.2(d)，87.0(d)，60.4(d)，56.4(q)，52.1(t)，48.5(s)，46.6(t)，40.0(t)，31.4(t)；實(shí)施例43(4aS，6R，8aS)-11-(4-溴苯甲基)-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C7H6Br)
3.0g(-)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-01/74820制備，以及3.0g的碳酸鉀和2.5g的4-溴苯甲基溴在室溫下在70ml乙腈中攪拌。24小時(shí)后，在真空條件下去除溶劑，將100ml水和40ml乙酸乙酯混入殘留物。分離有機(jī)相之后，用2×40ml乙酸乙酯萃取水性母液。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝99∶1)提純。
產(chǎn)量3.0g(70.2％理論值)熔點(diǎn)148-149℃Rf0.8(氯仿∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ7.53(d，2H)，7.18(d，2H)，6.65(d，1H)，6.40(d，1H)，6.15(d，1H)，6.03(d，1H)，4.68(b，1H)，4.12(m，1H)，3.85(s，3H)，3.66(d，1H)，3.61(s，2H)，3.41(t，1H)，3.18(d，1H)，2.71(dd，1H)，2.44(d，1H)，2.15(dd，1H)，2.03(dd，1H)，1.65(d，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ146.3(s)，144.5(s)，138.4(s)，133.7(s)，131.8(2d)，131.0(2d)，129.8(s)，128.1(d)，127.2(d)，122.5(d)，121.2(s)，111.6(d)，89.2(d)，62.5(t)，57.7(t)，56.3(q)，56.0(t)，52.2(t)，48.9(s)，33.9(t)，30.4(t)；實(shí)施例442-((4aS，6R，8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)乙酸乙酯(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C4H7O2)2.0g(-)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-01/74820制備，以及4.0g的碳酸鉀和1.0ml溴乙酸乙酯在室溫下在50ml四氫呋喃中攪拌。16小時(shí)后，過濾沉淀，將100ml水和50ml乙酸乙酯與濾液混合。分離有機(jī)相之后，用2×50ml乙酸乙酯萃取水性母液。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(純乙酸乙酯)提純。
產(chǎn)量1.46g(55.5％理論值)熔點(diǎn)75-78℃Rf0.8(乙酸乙酯)1H-NMR(DMSO)δ6.69(d，1H)，6.49(d，1H)，6.08(d，1H)，5.80(dd，1H)，4.49(b，1H)，4.21(m，2H)，4.08(m，2H)，3.75(s，3H)，3.68(m，1H)，3.32(m，2H)，2.23(d，1H)，3.00(d，1H)，2.28(d，1H)，2.07(td，1H)，1.93(t，1H)，1.58(d，1H)，1.18(t，3H)；13C-NMR(DMSO)δ171.4(s)，147.1(s)，144.2(s)，133.6(s)，130.1(s)，129.2(d)，127.8(d)，121.7(d)，112.2(d)，87.7(d)，60.7(d)，60.6(t)，58.0(t)，56.3(q)，54.6(t)，52.5(t)，48.6(s)，35.1(t)，31.9(t)，15.0(q)；實(shí)施例452-((4aS，6R，8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)乙酸(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C2H3O2)步驟12.0g(-)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-01/74820制備，以及4.0g的碳酸鉀和1.0ml溴乙酸乙酯在室溫下在50ml四氫呋喃中攪拌。16小時(shí)后，分離沉淀，在真空條件下去除溶劑，并將100ml水和50ml乙酸乙酯與殘留物混合。分離有機(jī)相之后，用2×50ml乙酸乙酯萃取水性母液。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。獲得了2.8g泡沫狀材料。
步驟21.6g步驟1所得產(chǎn)物溶解在24ml乙醇中，與3.2ml的2N氫氧化鈉溶液混合，并在室溫下攪拌。30分鐘后，將4.8g的IRA-120離子交換劑與透明溶液混合，并繼續(xù)攪拌10分鐘。過濾離子交換劑，在真空中濃縮濾液，并從甲醇和叔丁甲醚(MTBE)的混合物中結(jié)晶出殘留物。
產(chǎn)量0.8g白色粉末熔點(diǎn)144-161℃Rf0.2(氯仿∶MeOH＝6∶4)1H-NMR(DMSO)δ6.69(d，1H)，6.49(d，1H)，6.08(d，1H)，5.80(dd，1H)，4.49(b，1H)，4.21(m，2H)，4.08(m，2H)，3.75(s，3H)，3.68(m，1H)，3.32(m，2H)，2.23(d，1H)，3.00(d，1H)，2.28(d，1H)，2.07(td，1H)，1.93(t，1H)，1.58(d，1H)，1.18(t，3H)；13C-NMR(DMSO)δ171.4(s)，147.1(s)，144.2(s)，133.6(s)，130.1(s)，129.2(d)，127.8(d)，121.7(d)，112.2(d)，87.7(d)，60.7(d)，60.6(t)，58.0(t)，56.3(q)，54.6(t)，52.5(t)，48.6(s)，35.1(t)，31.9(t)，15.0(q)；實(shí)施例46(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-(2-甲基-丙-2-烯基)-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇，鹽酸化物(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C2H3O2)2.0g(-)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-01/74820制備，以及2.02g碳酸鉀、1.27g碘化鉀和0.85ml的3-氯-2-甲基-1-丙烯在回流溫度下在80ml丙酮中攪拌。4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空中蒸餾去溶劑，并將200ml的2N HCl和50ml乙酸乙酯與殘留物混合。分離之后去除有機(jī)相，用30％氫氧化鈉溶液將水相調(diào)至堿性，并用3×100ml乙酸乙酯萃取。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝95∶5)提純。所得油溶解在乙醇中，并用醚化 HCl沉淀鹽酸化物鹽。
產(chǎn)量2.38g(99％理論值)熔點(diǎn)233-234℃Rf0.8(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝89∶10∶1)1H-NMR(DMSO)δ6.88(d，1H)，6.70(d，1H)，6.17(d，1H)，5.93(d，1H)，5.39(d，1H)，5.20(d，1H)，4.62(m，2H)，4.28(m，1H)，4.12(b，1H)，3.95(b，1H)，3.81(s，3H)，3.62(m，3H)，2.29(d，1H)，2.10(d，2H)，1.93(d，3H)，1.58(d，1H)；13C-NMR(DMSO)δ147.4(s)，145.8(s)，136.5(s)，134.1(s)，130.9(d)，126.3(d)，123.5(d)，122.6(s)，112.8(d)，87.4(d)，67.9(t)，64.2(t)，57.7(d)，56.6(t)，56.4(q)，50.5(t)，47.6(s)，31.9(t)，26.0(t)，22.2(q)；實(shí)施例473-((4aS，6R，8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)丙酸乙酯，鹽酸化物(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C5H9O2)0.55g(-)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-01/74820制備，以及0.3ml的丙烯酸乙酯在回流溫度下在20ml的無水乙醇中攪拌。72小時(shí)后，蒸餾去溶劑，將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝95∶5)提純。所得油溶解在氯仿中，并用醚化HCl沉淀鹽酸化物鹽。
產(chǎn)量0.5g(60.6％理論值)Rf0.6(氯仿∶MeOH＝95∶5)1H-NMR(DMSO)δ6.88(d，1H)，6.70(d，1H)，6.17(d，1H)，5.93(d，1H)，5.39(d，1H)，5.20(d，1H)，4.62(m，2H)，4.28(m，1H)，4.12(b，1H)，3.95(b，1H)，3.81(s，3H)，3.62(m，3H)，2.29(d，1H)，2.10(d，2H)，1.93(d，3H)，1.58(d，1H)；13C-NMR(DMSO)δ147.4(s)，145.8(s)，136.5(s)，134.1(s)，130.9(d)，126.3(d)，123.5(d)，122.6(s)，112.8(d)，87.4(d)，67.9(t)，64.2(t)，57.7(d)，56.6(t)，56.4(q)，50.5(t)，47.6(s)，31.9(t)，26.0(t)，22.2(q)；實(shí)施例481-[(4aS，6R，8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基]-2-(4-嗎啉基)乙-1-酮(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C8H14N3O)3.0g(-)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-01/74820制備，以及1.86ml三乙胺和0.9ml氯乙酰氯在0℃在150ml四氫呋喃中攪拌。10分鐘后，反應(yīng)混合物與3.0g碳酸鉀和1.2ml嗎啉混合，并在90℃繼續(xù)攪拌。60小時(shí)后，蒸餾去溶劑，并將50ml水和50ml氯仿與殘留物混合。分離有機(jī)相之后，用2×30ml氯仿萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝98∶2)提純。
產(chǎn)量2.5g(56.8％理論值)熔點(diǎn)92-101℃Rf0.45(氯仿∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ6.67(m，2H)，6.01(m，2H)，4.99(d，1H)，4.63(d，1H)，4.55(b，1H)，4.37(d，1H)，4.12(b，1H)，3.82(s，3H)，3.67(m，4H)，3.25(d，1H)，3.14(m，2H)，3.00(d，1H)，2.48(m，4H)，2.01(dd，1H)，1.88(t，1H)，1.75(d，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ169.2(s)，147.3(s)，145.0(s)，132.9(s)，128.9(s)，128.8(d)，126.8(d)，122.4(d)，111.7(d)，88.7(d)，67.1(2t)，62.1(d)，56.3(q)，54.1(2t)，52.7(t)，48.7(s)，45.5(t)，38.9(t)，36.1(t)，30.3(t)；實(shí)施例49
1-[(4aS，6R，8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基]-2-(二乙氨基)乙-1-酮(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C6H12NO)3.0g(-)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-01/74820制備，以及1.86ml三乙胺和0.9ml氯乙酰氯在0℃在150ml四氫呋喃中攪拌。10分鐘后，反應(yīng)混合物與3.0g碳酸鉀和0.75ml二乙胺混合，并在90℃繼續(xù)攪拌。24小時(shí)后，蒸餾去溶劑，并將50ml水和50ml氯仿與殘留物混合。分離有機(jī)相之后，用2×30ml氯仿萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝95∶5)提純。
產(chǎn)量2.0g(48.5％理論值)熔點(diǎn)114-126℃Rf0.45(氯仿∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ6.68(m，2H)，6.01(m，2H)，5.19(d，1H)，4.60(m，1H)，4.33(d，1H)，4.09(b，1H)，3.78(s，3H)，3.37(d，1H)，3.21(m，1H)，2.95(d，1H)，2.64(m，3H)，2.49(m，3H)，2.03(dd，1H)，1.92(t，lH)，1.75(d，1H)，1.01(m，6H)；13C-NMR(CDCl3)δ170.8(s)，147.2(s)，145.0(s)，132.9(s)，129.1(s)，128.6(d)，126.9(d)，121.0(d)，111.7(d)，88.7(d)，62.3(d)，56.3(t)，56.2(q)，52.4(t)，48.7(2t)，47.8(s)，38.9(t)，36.1(t)，30.3(t)，12.0(2q)；實(shí)施例50(4a S，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-[3-(1-哌啶基)丁基]-6H-苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇，(+)二-O-對(duì)-甲苯酰酒石酸鹽(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C9H18N)步驟14.1g的4-溴丁酸哌啶酰胺(17.5mmol)溶解在100ml乙腈中。向該溶液中添加3.8g根據(jù)WO-A-01/74820制備的(-)-去甲基加蘭他敏和9.7g碳酸鉀，并在80℃攪拌30小時(shí)。過濾碳酸鉀之后，蒸餾去溶劑，并將殘留物吸收入100ml甲苯和100ml的1N HCl中。用30％氫氧化鈉溶液將水相調(diào)至堿性，并用每次40ml乙酸乙酯振蕩萃取3次。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)濃縮。用氯仿∶甲醇＝98∶2作為洗提劑將所得4.4g棕色油在200g硅膠上柱層析提純。
產(chǎn)量1.6g(30％理論值)步驟23.6g步驟1的產(chǎn)物溶解在50ml四氫呋喃中，冷卻到0℃，并在20分鐘時(shí)間內(nèi)逐份加入705mg鋰鋁氫化物。添加結(jié)束后，加熱至室溫并攪拌1.5小時(shí)。用水逐步淬滅反應(yīng)，過濾所產(chǎn)生的沉淀并用10ml四氫呋喃洗滌。用硫酸鈉干燥溶液之后，將其過濾并吸除溶劑。用氯仿∶甲醇∶氨溶液＝90∶9∶1作為洗提劑將所得3.4g物質(zhì)在200g硅膠上柱層析。所得2.4g物質(zhì)溶解在80ml乙酸乙酯中，并用2.5g的(+)-二-對(duì)-甲苯酰-D-酒石酸在30ml乙酸乙酯中將其沉淀，過濾并用10ml乙酸乙酯洗滌。
產(chǎn)量4.4g(78.7％理論值)無色結(jié)晶1H-NMR(CDCl3)δ6.67(d，1H)，6.61(d，1H)，6.12(d，1H)，6.01(dd，1H)，4.63(m，1H)，4.15(m，2H)，3.88(s，3H)，3.82(d，1H)，3.35(d，1H)，3.18(d，1H)，2.70(dd，1H)，2.49(m，4H)，2.31(m，4H)，2.02(m，4H)，1.71(m，4H)，1.49(m，5H)；13C-NMR(CDCl3)δ146.1(s)，144.4(s)，133.5(s)，129.9(s)，127.9(d)，127.4(d)，122.4(d)，111.5(d)，89.1(d)，66.1(t)，62.5(d)，59.7(t)，58.3(t)，56.2(q)，54.9(2t)，51.9(t)，48.8(s)，33.4(t)，30.3(t)，26.3(2t)，26.0(t)，25.1(t)，24.9(t)；實(shí)施例513-((4aS，6R，8aS)-1-溴-6-羥基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基)丙腈(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C3H4N)2.0g(-)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-01/74820制備，以及2.0g CaCl2和0.5ml丙烯腈在沸騰溫度下在200ml乙醇中攪拌。8小時(shí)后，蒸餾去溶劑，并將殘留物吸收入500ml的2N HCl，用3×200ml乙酸乙酯萃取。用25％氨溶液將水性母液調(diào)至堿性，并用3×200ml亞甲基氯萃取。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝9∶1)提純。
產(chǎn)量1.7g(62％理論值)熔點(diǎn)69-72℃Rf0.45(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ6.67(d，1H)，6.60(d，1H)，6.06(d，1H)，5.98(dd，1H)，4.69(b，1H)，4.21(d，1H)，4.10(m，1H)，3.82(s，3H)，3.79(d，1H)，3.45(t，1H)，3.27(d，1H)，2.80(m，2H)，2.67(dd，1H)，2.43(m，2H)，1.99(m，2H)，1.59(d，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ146.5(s)，144.8(s)，133.4(s)，129.0(s)，128.3(d)，126.9(d)，122.4(d)，119.3(s)，111.7(d)，89.0(d)，62.3(d)，57.4(t)，56.3(q)，52.1(t)，48.9(s)，47.0(t)，33.5(t)，30.4(t)，17.2(t)；實(shí)施例52(4aS，6R，8aS)-11-((3-二甲基氨基)丙基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C5H12N)3.0g(-)-去甲基加蘭他敏HCl，其根據(jù)WO-A-01/74820制備，以及5.0g碳酸鉀和2.1g的3-二甲基氨基丙基氯HCl在沸騰溫度下在70ml乙腈中攪拌。28小時(shí)后，過濾沉淀并在真空中去除溶劑。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝9∶1)提純。
產(chǎn)量2.35g(59.8％理論值)棕色油Rf0.35(氯仿∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(DMSO)δ6.67(d，1H)，6.60(d，1H)，6.11(d，1H)，5.94(dd，1H)，4.59(b，1H)，4.13(m，2H)，3.82(s，3H)，3.78(d，1H)，3.21(m，11H)，2.52(m，2H)，2.29(m，1H)，2.05(d，1H)，2.65(m，2H)，1.51(d，1H)；13C-NMR(DMSO)δ146.3(s)，144.2(s)，133.5(s)，129.8(s)，128.0(d)，127.5(d)，122.2(d)，111.6(d)，88.7(d)，61.9(d)，58.0(t)，57.8(t)，56.2(q)，52.0(t)，50.0(t)，48.7(s)，45.7(2q)，33.4(t)，30.7(t)，25.8(t)；實(shí)施例53(4a S，6R，8aS)-N11-環(huán)己基-6-羥基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-碳酸異丙酰胺(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C7H12NO)
2.0g(-)-去甲基加蘭他敏，其根據(jù)WO-A-01/74820制備，以及0.92g異氰酸環(huán)己酯溶解在100ml甲苯中，并在沸騰溫度下攪拌。5小時(shí)后，在真空中蒸餾去溶劑，并用200ml的2N HCl和100ml二乙醚與殘留物混合。分離有機(jī)相之后，用25％氨溶液將水性母液調(diào)至堿性，并用3×100ml乙酸乙酯萃取。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空條件下蒸餾去溶劑。從乙醇中結(jié)晶出殘留物。
產(chǎn)量1.97g(67.5％理論值)熔點(diǎn)168-170Rf0.6(氯仿∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ6.69(d，1H)，6.62(d，1H)，5.95(m，2H)，4.57(b，1H)，4.46(d，1H)，4.31(d，2H)，4.12(b，1H)，3.80(s，3H)，3.41(m，1H)，3.32(t，1H)，2.63(d，1H)，2.03(dd，1H)，1.91(d，2H)，1.70(d，2H)，1.55(m，2H)，1.25(m，2H)，1.09(m，2H)，0.95(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ156.9(s)，147.3(s)，145.0(s)，132.9(s)，129.6(s)，128.4(d)，126.9(d)，120.7(d)，111.5(d)，88.8(d)，62.2(d)，56.3(q)，52.0(t)，49.6(d)，48.9(t)，46.0(s)，36.9(t)，34.2(t)，33.9(t)，30.2(t)，6.0(t)，25.2(t)，25.1(t)；實(shí)施例541-[(4aS，6R，8aS)-6-羥基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氫-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-11(12H)-基]-2-氯乙-1-酮(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝H，Z1＝C2H2ClO)一種根據(jù)WO-A-01/74820制備的3.0g(-)-去甲基加蘭他敏，以及1.9ml三乙胺在150ml四氫呋喃中的溶液在0℃與0.93ml氯乙酰氯化物混合。10分鐘后，在真空中去除溶劑，用100ml水、10ml的2N鹽酸與殘留物混合并用3×30ml二乙醚萃取。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空條件下蒸餾去溶劑。
產(chǎn)量1.42g(37.1％理論值)熔點(diǎn)88-90℃Rf0.8(氯仿∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ6.73(m，2H)，6.02(m，2H)，4.69(d，1H)，4.65(d，1H)，4.52(d，1H)，4.19(d，1H)，4.09(m，2H)，3.95(d，1H)，3.85(s，3H)，3.30(t，1H)，2.73(d，1H)，2.09(dd，1H)，1.91(d，1H)，1.71(d，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ166.5(s)，147.5(s)，145.5(s)，132.8(s)，129.0(s)，128.2(d)，126.5(d)，122.6(d)，111.7(d)，88.8(d)，62.2(d)，56.4(q)，53.4(t)，48.7(d)，46.0(s)，41.9(t)，35.9(t)，30.2(t)；實(shí)施例55(4aR，6S，8aR)-6-羥基-3-甲氧基-11-甲基-4a，5，9，10-四氫-6H-苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜溴化物將一種根據(jù)Kametani，Heterocycles 4，1111，1976制備的2.0g(+)-加蘭他敏的20ml氯仿溶液強(qiáng)烈攪拌，并在室溫下將與1.26g的N-溴琥珀酰亞胺的20ml氯仿溶液逐滴混合。1小時(shí)后，分離黃色沉淀，用氯仿洗滌，并在50℃的真空干燥箱中干燥。產(chǎn)物從乙醇中再結(jié)晶。
產(chǎn)量2.28g(90.2％理論值)熔點(diǎn)223-229℃Rf0.2(氯仿MeOH∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(DMSO)δ9.15(s，1H)，7.57(d，1H)，7.20(d，1H)，5.89(dd，1H)，5.72(d，1H)，4.67(b，1H)，4.61(d，1H)，4.13(m，3H)，3.95(s，3H)，3.80(s，3H)，2.35(d，1H)，2.15(m，2H)；13C-NMR(DMSO)δ167.3(d)，151.3(s)，146.2(s)，136.9(s)，133.0(d)，129.8(d)，126.4(d)，115.0(s)，112.9(d)，86.9(d)，58.9(d)，56.4(q)，54.0(t)，51.5(t)，45.9(q)，40.7(t)，31.1(t)，29.7(t)；實(shí)施例56(4aR，6R，8aR)-6-羥基-3-甲氧基-11-甲基-4a，5，9，10-四氫-6H-苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜溴化物在室溫下，向根據(jù)J.Chem.Soc.806，1962制備的2.0g(+)-表加蘭他敏的強(qiáng)烈攪拌的80ml氯仿溶液中加入1.35g的N-溴琥珀酰亞胺。1小時(shí)后，分離出現(xiàn)的沉淀，用氯仿洗滌，并在50℃的真空干燥箱中干燥。產(chǎn)物從乙醇中再結(jié)晶。
產(chǎn)量2.09g(82.7％理論值)熔點(diǎn)236-244℃
Rf0.2(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(DMSO)δ9.15(s，1H)，7.58(d，1H)，7.20(d，1H)，5.85(dd，1H)，5.74(d，1H)，5.15(d，1H)，4.79(b，1H)，4.30(m，1H)，4.13(m，2H)，3.93(s，3H)，3.80(s，3H)，2.55(d，1H)，2.20(m，1H)，1.73(dt，1H)；13C-NMR(DMSO)δ168.1(d)，152.1(s)，147.3(s)，138.1(s)，135.4(d)，133.9(d)，126.9(d)，116.0(s)，113.9(d)，88.9(d)，61.7(d)，57.3(q)，55.1(t)，52.3(t)，47.1(q)，41.0(t)，32.3(t)，31.7(t)；實(shí)施例57(4aS，6R，8aS)-1-溴-4a，5，9，10，11，12-六氫-11-(2-(嗎啉-4-基)-乙基)-3-甲氧基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(IaY1＝OH，Y2＝H，X＝Br，Z1＝C6H12NO)2.0g(-)-溴去甲基加蘭他敏(Ia Y1＝OH，Y2＝H，X＝Br，Z1＝H)、2.35g碳酸鉀和1.11g N-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸化物在回流溫度下在30ml乙腈中攪拌。48小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空中蒸餾去溶劑，并用200ml的2N HCl和40ml乙酸乙酯與殘留物混合。分離之后去除有機(jī)相。用氨溶液將水相調(diào)至堿性，并用3×40ml乙酸乙酯萃取。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝95∶5)提純。
產(chǎn)量1.39g(53％理論值)白色泡沫Rf0.2(氯仿∶MeOH∶氨溶液＝90∶9∶1)1H-NMR(DMSO)δ6.91(s，1H)，6.15(d，1H)，6.03(dd，1H)，4.51(b，1H)，4.41(d，1H)，4.16(b，1H)，4.05(d，1H)，3.85(s，3H)，3.71(t，4H)，3.39(t，1H)，3.15(d，1H)，2.69(m，3H)，2.51(m，5H)，2.03(m，3H)，1.55(d，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ145.9(s)，144.7(s)，134.6(s)，128.5(d)，128.4(s)，127.4(d)，116.3(d)，114.9(s)，89.2(d)，67.3(2t)，62.3(d)，57.3(2t)，56.6(q)，56.6(t)，54.6(2t)，52.6(t)，49.4(t)，33.6(t)，30.2(t)；實(shí)施例58(4aR，6R，8aRS)-1-溴-4a，5，9，10，11，12-六氫-11-(2-(嗎啉-4-基)-乙基)-3-甲氧基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(IbY1＝OH，Y2＝H，X＝Br，Z1＝C6H12NO)
3.0g(+)-溴去甲基加蘭他敏(Ib Y1＝OH，Y2＝H，X＝Br，Z1＝H)、4.8g碳酸鉀和1.47g N-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸化物在回流溫度下在30ml乙腈中攪拌。22小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空中蒸餾去溶劑，并用100ml水和40ml乙酸乙酯與殘留物混合。分離之后，用3×40ml乙酸乙酯萃取水相。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(洗提劑96％乙醇)提純。
產(chǎn)量1.9g(48％理論值)熔點(diǎn)58-64℃Rf0.2(96％乙醇)1H-NMR(DMSO)δ6.99(s，1H)，6.12(d，1H)，5.82(dd，1H)，4.55(b，1H)，4.37(b，1H)，4.20(d，1H)，4.05(m，2H)，3.79(s，3H)，3.51(m，4H)，3.32(d，1H)，3.28(d，1H)，2.99(d，1H)，2.51(m，2H)，2.35(m，4H)，2.25(d，1H)，2.00(m，2H)，1.49(d，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ146.9(s)，144.6(s)，134.9(s)，129.6(d)，128.7(s)，127.4(d)，116.3(d)，113.3(s)，87.8(d)，67.1(2t)，60.5(d)，57.1(2t)，56.7(q)，55.9(t)，54.5(2t)，52.2(t)，49.4(t)，34.0(t)，31.7(t)；實(shí)施例59(4aS，8aS)-Δ5，6-4a，5，9，10，11，12-六氫-11-甲基-3-甲氧基-6-苯基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜(Ic Y3＝苯基，X＝H，Z2＝CH3)向一種1.16g鎂的15ml四氫呋喃混合物中滴加3.35ml溴苯。將形成的反應(yīng)混合物強(qiáng)烈攪拌1小時(shí)，與一種根據(jù)EP-A-0787115制備的3.0g(-)Narwedin的50ml四氫呋喃溶液混合并繼續(xù)攪拌。2小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中滴加60ml水和40ml的2N HCl，在60℃攪拌形成的懸浮液。50分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用氨溶液將pH值調(diào)至9，并用3×100ml乙酸乙酯萃取。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝99∶1)提純。
產(chǎn)量1.8g(49％理論值)無色泡沫Rf0.35(氯仿∶MeOH＝99∶1)1H-NMR(CDCl3)δ7.50(d，2H)，7.39(m，3H)，6.65(b，2H)，6.42(d，1H)，6.33(m，2H)，5.00(d，1H)，4.28(d，1H)，3.89(s，3H)，3.75(d，1H)，3.51(t，1H)，3.09(d，1H)，2.41(s，3H)，2.13(dt，1H)，1.79(dd，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ148.2(s)，144.3(s)，139.8(s)，139.5(s)，131.6(s)，131.2(d)，130.0(s)，129.0(2d)，128.6(d)，126.6(2d)，123.2(d)，122.2(d)，116.1(d)，110.7(d)，86.5(d)，60.8(t)，56.2(q)，54.5(t)，48.7(t)，42.2(q)，35.4(t)；實(shí)施例60(4aS，8aS)-Δ5，6-4a，5，9，10，11，12-六氫-6，11-二甲基-3-甲氧基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜(Ic Y3＝CH3，X＝H，Z2＝CH3)一種根據(jù)EP-A-0787115制備的2.04g(-)Narwedin的60ml四氫呋喃溶液與10.0ml甲基鎂溴化物的二乙醚溶液逐滴混合，并在室溫下攪拌。45分鐘后，向反應(yīng)混合物中滴加60ml水和20ml的2N HCl，在60℃攪拌所產(chǎn)生的懸浮液。50分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用氨溶液將pH值調(diào)至9，并用3×100ml乙酸乙酯萃取。所合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝98∶2)提純。
產(chǎn)量2.18g(72％理論值)無色泡沫Rf0.5(氯仿∶MeOH＝99∶1)1H-NMR(CDCl3)δ6.57(m，2H)，6.01(d，1H)，5.87(d，1H)，5.69(m，1H)，4.80(d，1H)，4.15(d，1H)，3.80(s，3H)，3.68(d，1H)，3.34(t，1H)，3.01(d，1H)，2.41(s，3H)，2.09(dt，1H)，1.91(s，3H)，1.71(dd，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ148.2(s)，144.2(s)，136.6(s)，131.8(s)，130.2(s)，130.0(d)，125.2(d)，121.9(d)，115.3(d)，110.5(d)，88.9(d)，60.8(t)，56.2(q)，54.6(t)，48.5(t)，42.4(q)，35.4(t)，22.2(q)；實(shí)施例61(4aS，8aS)-Δ5，6-4a，5，9，10，11，12-六氫-6-(異丙基)-11-甲基-3-甲氧基-6H-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜(Ic，Y3＝異丙基，X＝H，Z2＝CH3)在氮?dú)夥諊?，?.66ml的2-溴丙烷滴加入220mg鎂粉的1.5ml無水四氫呋喃溶液中。在格氏反應(yīng)開始15分鐘后，在冰凍條件下，滴加根據(jù)EP-A-787115制備的500mg Narwedin的12ml無水四氫呋喃溶液，在室溫下攪拌。2小時(shí)后，在并凍條件下，用30ml水將反應(yīng)混合物水解，用2N鹽酸酸化，并在60℃攪拌30分鐘。隨后，用濃縮的氨的水溶液將溶液調(diào)至堿性，用每次30ml乙酸乙酯萃取三次。用飽和氯化鈉水溶液將所合并的有機(jī)相洗滌一次，用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)濃縮。將產(chǎn)物柱層析(氯仿∶MeOH＝97∶3)提純。
產(chǎn)量399mg(69％理論值)油性物質(zhì)Rf0.55(氯仿∶MeOH＝97∶3)1H-NMR(CDCl3)δ1.76-1.81(m，6H)，1.64(ddd，1H)，2.13(ddd，1H)，1.97(ddd，1H)，2.37(ddd，1H)，3.06(ddd，1H)，3.31(ddd，1H)，2.48(s，3H)，3.80(s，3H)，3.66(d，1H)，4.10(d，1H)，4.62(b，1H)，5.76(d，1H)，6.51(d，1H)，6.56(d，1H)，6.61(d，1H)13C-NMR(CDCl3)δ19.8(q)，20.7(q)，26.3(t)，34.8(t)，48.1(s)，53.9(t)，41.9(q)，55.6(q)，60.6(t)，128.8(s)，89.0(d)，122.9(d)，110.6(d)，121.1(d)，121.4(s)，124.4(d)，130.8(s)，133.6(s)，143.7(s)，146.3(s)，總而言之，具有通式Ia、Ib和Ic的4a，5，9，10，11，12-六氫-苯并呋喃[3a，3，2][2]-苯并氮雜的新衍生物，其不僅能夠以有效方式具有所希望的光學(xué)純度地在工業(yè)等級(jí)上制備，而且基于其藥理學(xué)作用，其還適合于制備用于治療不同疾病癥狀的藥劑，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(ZNS)疾病。
權(quán)利要求
1.具有通式Ia或Ib的4a，5，9，10，11，12-六氫苯并呋喃[3a，3，2][2]-苯并氮雜的新衍生物及其鹽， Ia Ib其中·Ia是加蘭他敏光學(xué)活性(-)衍生物，Ib是加蘭他敏光學(xué)活性(+)衍生物，他們相互間是以空間排列鏡像形式存在的，并且·Y1和Y2任選為H或OH，·X＝H或Br，以及·Z1＝下列結(jié)構(gòu)式的基團(tuán) 其中·R1＝H、Cl、Br、I、F、OH、直鏈或分支的(C1-C6)烷基、直鏈或分支的(C1-C6)烷氧基、NO2、NR2R3，·R2＝R3＝H，直鏈或分支的(C1-C6)烷基，·W＝H、O、S·n＝0、1-6，并且，其中·Z1僅僅在化合物1、3、13和24中為H 1 3 13 24其中，化合物1和13是6-表-去甲基加蘭他敏(-)-衍生物，化合物3和24是6-表-去甲基加蘭他敏(+)-衍生物，且其中·Z1僅僅在化合物29中為羥丙基 29以及·Z1僅僅在化合物26中為乙基 26以及·Z1僅僅在下列化合物中為甲基 28 31步驟1 31步驟256 55其中，化合物29、31和55是加蘭他敏(+)-衍生物，化合物26、28和56是加蘭他敏(+)-表-衍生物。
2.具有通式Ic的4a，5，9，10，11，12-六氫苯并呋喃[3a，3，2][2]-苯并氮雜的新衍生物及其鹽， Ic其中·X是H或Br，·Z2是H、直鏈或分支的(C1-C6)烷基、直鏈或分支的(C2-C7)鏈烯基、直鏈或分支的(C2-C7)炔基，以及·Y3是直鏈或分支的(C1-C6)烷基、苯基、直鏈或分支的(C1-C6)烷苯基、硝苯基、氯苯基、溴苯基、氨苯基、羥苯基。
3.制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，所述光學(xué)活性11-去甲基加蘭他敏衍生物用稀酸、優(yōu)選用稀鹽酸處理。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，通過稀酸的處理，將光學(xué)活性11-去甲基加蘭他敏衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)榧犹m他敏的6-表-衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于，在酸處理中，碳原子6的空間排列被改變，而不對(duì)稱的碳原子4a和8a的空間排列保持不變。
6.制備根據(jù)權(quán)利要求1或2所述化合物的方法，其特征在于，在選自甲苯、乙腈、乙醇、丙酮、2-丁酮、二甲基甲酰胺或氯仿的溶劑中進(jìn)行烷基化反應(yīng)或?；磻?yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，通過在多步格式反應(yīng)中烷基化，由相應(yīng)的(-)-Narwedin基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)制備具有通式Ic的化合物。
8.化合物1、3、13和24的制備方法 13 1324其特征在于，在存在堿的條件下，將相應(yīng)的基于去甲基加蘭他敏的起始化合物進(jìn)行反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺或吡啶或它們的混合物作為堿使用。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其特征在于，基于100重量％起始產(chǎn)物，堿的用量介于5和20重量％之間。
11.含有一種或多種化合物Ia、Ib或Ic作為制藥活性物質(zhì)的藥劑。
12.一種或多種以純凈形式的或以其制藥可接受的酸加成鹽形式的化合物Ia、Ib或Ic在制備藥劑中的應(yīng)用，該藥劑用于治療阿爾茨海默氏病或相關(guān)的癡呆癥狀。
13.一種或多種以純凈形式的或以其制藥可接受的酸加成鹽形式的化合物Ia、Ib或Ic在制備藥劑中的應(yīng)用，該藥劑用于治療帕金森氏病。
14.一種或多種以純凈形式的或以其制藥可接受的酸加成鹽形式的化合物Ia、Ib或Ic在制備藥劑中的應(yīng)用，該藥劑用于治療亨廷頓舞蹈癥(舞蹈病)。
15.一種或多種以純凈形式的或以其制藥可接受的酸加成鹽形式的化合物Ia、Ib或Ic在制備藥劑中的應(yīng)用，該藥劑用于治療多發(fā)性硬化癥。
16.一種或多種以純凈形式的或以其制藥可接受的酸加成鹽形式的化合物Ia、Ib或Ic在制備藥劑中的應(yīng)用，該藥劑用于治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥。
17.一種或多種以純凈形式的或以其制藥可接受的酸加成鹽形式的化合物Ia、Ib或Ic在制備藥劑中的應(yīng)用，該藥劑用于治療癲癇癥。
18.一種或多種以純凈形式的或以其制藥可接受的酸加成鹽形式的化合物Ia、Ib或Ic在制備藥劑中的應(yīng)用，該藥劑用于治療中風(fēng)后遺癥。
19.一種或多種以純凈形式的或以其制藥可接受的酸加成鹽形式的化合物Ia、Ib或Ic在制備藥劑中的應(yīng)用，該藥劑用于治療顱腦創(chuàng)傷后遺癥。
20.一種或多種以純凈形式的或以其制藥可接受的酸加成鹽形式的化合物Ia、Ib或Ic在制備藥劑中的應(yīng)用，該藥劑用于治療和預(yù)防大腦中擴(kuò)散氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏的效應(yīng)，如在缺氧、低氧、窒息、心臟停搏、中毒之后，在麻醉之后以及在難產(chǎn)并發(fā)癥出現(xiàn)之后對(duì)嬰兒所觀察到的效應(yīng)。
21.一種或多種以純凈形式的或以其制藥可接受的酸加成鹽形式的化合物Ia、Ib或Ic在制備藥劑中的應(yīng)用，該藥劑用于預(yù)防性治療被局部的腦瘤放射療法或化學(xué)療法損壞或?qū)⑹軗p的神經(jīng)元的凋亡變性。
22.一種或多種以純凈形式的或以其制藥可接受的酸加成鹽形式的化合物Ia、Ib或Ic在制備一種藥劑中的應(yīng)用，該藥劑用于治療細(xì)菌性腦膜炎。
23.一種或多種以純凈形式的或以其制藥可接受的酸加成鹽形式的化合物Ia、Ib或Ic在制備一種藥劑中的應(yīng)用，該藥劑用于治療具有凋亡成分的病癥，特別是以淀粉狀蛋白有關(guān)的細(xì)胞變性為后果的病癥。
24.一種或多種以純凈形式的或以其制藥可接受的酸加成鹽形式的化合物Ia、Ib或Ic在制備一種藥劑中的應(yīng)用中的應(yīng)用，該藥劑用于治療糖尿病，特別是當(dāng)該疾病伴生有胰島細(xì)胞的淀粉狀蛋白變性時(shí)。
25.一種或多種以純凈形式的或以基制藥可接受的酸加成鹽形式的化合物Ia、Ib或Ic在制備一種藥劑中的應(yīng)用，該藥劑用于治療手術(shù)后譫妄癥和/或亞綜合征性手術(shù)后譫妄癥。
26.一種或多種以純凈形式的或以其制藥可接受的酸加成鹽形式的化合物Ia、Ib或Ic在制備一種藥劑中的應(yīng)用，該藥劑用于預(yù)防性治療手術(shù)后譫妄癥和/或亞綜合性手術(shù)后譫妄癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ia、Ib和Ic的4a，5，9，10，11，12－六氫苯并呋喃[3a，3，2][2]－苯并氮雜的新衍生物。所述化合物Ia、Ib和Ic不僅以有效方法具有所希望的光學(xué)純度地在工業(yè)等級(jí)上制備，而且基于其藥理學(xué)作用，其適合于制備治療不同癥狀的藥劑，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(ZNS)疾病。
文檔編號(hào)A61K31/55GK1859949SQ200480028347
公開日2006年11月8日 申請(qǐng)日期2004年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月29日
發(fā)明者L·佐爾納, B·克爾茨, S·威爾茨格, W·J·弗蘭齊特斯, U·若爾迪斯, J·弗勒利克 申請(qǐng)人:薩諾化學(xué)藥物股份公司