專(zhuān)利名稱：一種治療急性肺炎、尿路感染和膽囊炎疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療急性肺炎、尿路感染和膽囊炎疾病的藥物組合物及其制備方法，特別是涉及一種以黃芩提取物和黃藤提取物相組合的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
肺炎是由病原微生物或其他因素所致的肺實(shí)質(zhì)性炎癥。在青霉素問(wèn)世前其病死率極高。目前仍是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年的肺炎患病人數(shù)約有250萬(wàn)，年發(fā)病率約2/1000，每年死亡人數(shù)約12.5萬(wàn)，居各種死亡原因的第五位。1995年WHO統(tǒng)計(jì)全國(guó)人口的死亡原因，急性呼吸系統(tǒng)感染僅次于心血管病而居第二位。主要分為大葉性肺炎、小葉性肺炎和間質(zhì)性肺炎。
尿路感染(UTI)是指各種病原微生物在泌尿系統(tǒng)生長(zhǎng)繁殖所致的尿路急、慢性炎癥反應(yīng)。多見(jiàn)于育齡女性、老年人、免疫功能低下、腎移植和尿路畸形者。根據(jù)感染發(fā)生的部位，臨床可分腎盂腎炎、膀胱炎和尿道炎。革蘭陰形桿菌為尿路感染的常見(jiàn)致病菌，約占所有UTI的95％，其中大腸埃希菌約占門(mén)診尿路感染病人的90％，住院尿路感染病人50％。臨床常為單一細(xì)菌感染，偶見(jiàn)多種細(xì)菌混合感染。
黃芩提取物中主要有效部位為黃芩總黃酮類(lèi)成分，其中主要含有黃芩苷(Baicalin)、黃芩甙元(Baicalein)、漢黃芩素(Wogonin)、漢黃芩甙(Wogonoside)和黃芩新素(Neobaicalein)等，其中黃芩苷占85％含量，該成分易溶于沸水、酸水及乙醇，難溶于冷水、堿水。黃芩中除黃酮類(lèi)成分外還含有酚性化合物、鞣質(zhì)、甾醇、苯甲酸等化學(xué)成分。黃芩對(duì)金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、霍亂弧菌以及白喉、炭疽、痢疾、大腸、綠膿、傷寒、副傷寒、變形、布氏、百日咳桿菌等均有不同程度的抑制作用。黃芩還具有抗變態(tài)反應(yīng)作用，具有降壓和鎮(zhèn)靜作用，具有利膽、報(bào)肝和解痙的作用。
黃藤素(大黃藤素)為我國(guó)自行研制的純天然植物藥，現(xiàn)已被載入《中國(guó)藥典》，是防己科植物黃藤(大黃藤)Fibraurea recisa Pierre的有效成分，即氯化巴馬汀。其功能主治是清熱解毒，用于婦科炎癥，菌痢，腸炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼結(jié)膜炎。是婦科炎癥良藥，具有廣譜抗菌、抗病毒及加強(qiáng)機(jī)體防衛(wèi)機(jī)能(增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬能力)的多重藥理作用，療效確切，可用于防治白色念珠球菌，綠膿桿菌所致二重感染。
兩種藥物合用在抗菌譜上可以有非常明顯的互補(bǔ)作用，同時(shí)黃芩具有抗炎、利膽、報(bào)肝和抗變態(tài)反應(yīng)的作用，在治療急性肺炎、尿路感染和膽囊炎時(shí)可以產(chǎn)生明顯的互補(bǔ)作用，增強(qiáng)藥物的療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種可治療急性肺炎、尿路感染和膽囊炎疾病的中藥藥物組合物及其制備方法。
本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的黃芩提取物(以黃芩苷計(jì))50～600重量份黃藤提取物(以黃藤素計(jì))2～100重量份本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選處方量是黃芩提取物(以黃芩苷計(jì))200重量份黃藤提取物(以黃藤素計(jì))10重量份黃芩粉碎成粗粉，加水2倍量，浸泡30分鐘，加10倍量水煎煮2次，第一次1小時(shí)，第2次0.5小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液。以1mol/l鹽酸溶液調(diào)PH＝1，于80℃保溫30分鐘，靜置1小時(shí)，離心沉淀，上清液(棄去)，沉淀加適量水?dāng)噭颍?0％氫氧化鈉調(diào)PH＝7，再加適量的95％乙醇攪勻，離心，沉淀(棄去)，上清液加1mol/l鹽酸調(diào)PH＝1充分?jǐn)嚢韬笥?0℃保溫30min，靜置1小時(shí)，離心，上清液(回收乙醇)，沉淀加適量水洗滌后，再用50％乙醇洗滌，離心，棄去上清液，沉淀，干燥，即得。
取黃芩提取物0.8g、黃藤素0.04g加注射用水200ml，以8％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值使其溶解。氯化鈉3.04g、枸櫞酸鈉0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分鐘，濾過(guò)，濾液加入無(wú)水亞硫酸鈉、EDTA-2Na、黃芩提取物溶液，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)為7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分鐘，加入維C溶解，濾過(guò)，濾液加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)至7.5，藥液用0.45um、0.22um的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝40瓶，扎蓋，于110℃熱壓滅菌40分鐘，即得。
黃芩提取物(以黃芩苷計(jì))50～600重量份黃藤提取物(以黃藤素計(jì))2～100重量份本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選處方量是
黃芩提取物(以黃芩苷計(jì))200重量份黃藤提取物(以黃藤素計(jì))10重量份黃芩提取物中主要有效部位為黃芩總黃酮類(lèi)成分，其中主要含有黃芩苷(Baicalin)、黃芩甙元(Baicalein)、漢黃芩素(Wogonin)、漢黃芩甙(Wogonoside)和黃芩新素(Neobaicalein)等，其中黃芩苷占85％含量，該成分易溶于沸水、酸水及乙醇，難溶于冷水、堿水。黃芩中除黃酮類(lèi)成分外還含有酚性化合物、鞣質(zhì)、甾醇、苯甲酸等化學(xué)成分。
黃芩提取方法的選擇以堿水為提取溶媒，對(duì)藥材有明顯的膨脹作用，導(dǎo)致提取液量很大，雜質(zhì)提取量也相應(yīng)增加，但趁熱過(guò)濾較易，且黃芩總黃酮和黃芩苷在堿性條件下易于溶解，而堿性離子水既有堿性，又有較小的分子團(tuán)(容易滲透)和乳化，很適合提取黃芩總黃酮，因而其轉(zhuǎn)移率轉(zhuǎn)移率較高。以70％乙醇為提取溶媒，對(duì)藥材的膨脹作用小，乙醇用量較大，但可重復(fù)利用，提取液后續(xù)處理方便，黃芩總黃酮轉(zhuǎn)移率和黃芩苷轉(zhuǎn)移率較高。由于黃芩總黃酮在黃芩藥材中的含量較高，因此，提取溶媒成本與黃芩總黃酮轉(zhuǎn)移率就成為提取溶媒選擇的兩大主要指標(biāo)。試驗(yàn)結(jié)果表明堿水提取溶媒成本低，對(duì)設(shè)備要求低。根據(jù)提取溶媒的選擇條件，確定以堿水為溶媒來(lái)提取黃芩總黃酮。
堿水提取方法的選擇①堿水溫浸法取黃芩藥材200g，粉碎成粗粉，加8倍量水，用40％NaOH調(diào)pH10，保溫40℃，浸漬8小時(shí)，共進(jìn)行3次，濾過(guò)，合并提取液減壓干燥。測(cè)定干膏得率、黃芩總黃酮轉(zhuǎn)移率和黃芩苷轉(zhuǎn)移率。
②堿水滲濾法取黃芩藥材200g，粉碎成粗粉，用8倍量pH10的NaOH溶液滲濾，共進(jìn)行3次，濾過(guò)，合并滲濾液，減壓干燥。測(cè)定干膏得率、黃芩總黃酮轉(zhuǎn)移率和黃芩苷轉(zhuǎn)移率。
③堿水煎煮法取黃芩藥材200g，粉碎成粗粉，加8倍量水，用40％NaOH調(diào)pH10，煮沸提取1.0小時(shí)，共進(jìn)行3次，合并提取液，濾過(guò)，減壓干燥。測(cè)定干膏得率、黃芩總黃酮轉(zhuǎn)移率和黃芩苷轉(zhuǎn)移率。
結(jié)果表明，堿水煎煮工藝的提取效率較高，周期短，藥液趁熱過(guò)濾損失小(黃芩苷在熱水中溶解度大)，過(guò)濾時(shí)堵塞情況較輕。
精制方法(酸沉淀洗滌法)是利用黃芩總黃酮類(lèi)成分在酸性條件下溶解度差，靜置后析出結(jié)晶的特性制備粗品黃酮。再用水或醇溶液洗滌，不僅可以將沉淀物調(diào)為中性，還可以吸取吸附于粗品黃酮表面的雜質(zhì)，以制得質(zhì)量較好的產(chǎn)品。本方法制得的純品含量高(＞95％)，雜質(zhì)少，適合于作注射劑原料藥使用。而且，該方法在工業(yè)化大生產(chǎn)應(yīng)用歷史悠久，對(duì)設(shè)備條件要求低，溶劑消耗少并能重復(fù)利用，生產(chǎn)成本較低廉。
本發(fā)明藥物組合物經(jīng)實(shí)驗(yàn)觀察，具有抗炎、抗菌、解熱、抗變態(tài)、鎮(zhèn)痛、止血、利膽和退黃的作用，用于急性肺炎、尿路感染和膽囊炎疾病的治療。兩種藥物聯(lián)合運(yùn)用，可以增加抗菌譜，增加療效，降低毒副作用，達(dá)到互補(bǔ)增效的作用。
1.藥效學(xué)研究(1)體外抗菌試驗(yàn)結(jié)果表明，該藥物組合物注射液體外對(duì)臨床分離常見(jiàn)革蘭陽(yáng)性致病菌具有較強(qiáng)抑菌活力，該藥物組合物注射液對(duì)所試金黃色葡萄球菌、表葡球菌的MIC值范圍為＜0.32～1.25mg/ml，對(duì)肺炎鏈球菌的MIC值范圍為＜0.32～0.63mg/ml，對(duì)鏈球菌屬、腸球菌的MIC值范圍均為＜0.32～1.25mg/ml；該藥物組合物注射液體外對(duì)革蘭陰性菌也具有較強(qiáng)的抗菌活性，該藥物組合物注射液對(duì)所試普通大腸埃希菌的MIC值為＜0.32～20mg/ml，對(duì)普通肺炎克雷伯菌的MIC值為1.25～10mg/ml，對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰酶大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌的MIC值均為5～＞40mg/ml，對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰酶不動(dòng)桿菌的MIC值為1.25～20mg/ml，對(duì)銅綠假單胞菌的MIC值為＜0.32～2.5mg/ml，此外對(duì)產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、枸櫞酸桿菌等革蘭陰性菌的抗菌活性均較強(qiáng)。該藥物組合物注射液體外對(duì)臨床分離常見(jiàn)念珠菌也具有較強(qiáng)的抗菌活力，其MIC值范圍在＜0.32～～10mg/ml。
(2)體外抗病毒試驗(yàn)顯示，1.25～2.5mg/ml該藥物組合物對(duì)ADV3型、ADV7型、流感甲3型、COXB型病毒均有阻斷病毒合成的作用；2.5mg/ml藥液對(duì)RSV和流感甲1型均有阻斷病毒合成的作用。病毒唑?qū)SV和流感甲1型的抗病毒作用優(yōu)于該藥物組合物；該藥物組合物對(duì)COXB型病毒的抗病毒作用優(yōu)于病毒唑。
(3)抗炎試驗(yàn)顯示，42～10.5mg/kg該藥物組合物注射液對(duì)二甲苯所致小鼠耳腫脹均有顯著抑制作用(P＜0.01)；在致炎后1～5h，42和21mg/kg組對(duì)角叉菜膠所致大鼠足腫脹有明顯或顯著的抑制作用(P＜0.05或P＜0.01)；21和42mg/kg該藥物組合物注射液分別能顯著和明顯抑制小鼠棉球肉芽增生腫脹(P＜0.01和P＜0.05)；42～4.2mg/kg該藥物組合物注射液分別能顯著或明顯抑制小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增高(P＜0.01或P＜0.05)。
(4)解熱試驗(yàn)顯示，該藥物組合物注射液起效快，①給藥30min時(shí)42、21、10.5mg/kg該藥物組合物注射液均能顯著或極顯著降低2，4二硝基苯酚致熱大鼠的體溫(P＜0.01或P＜0.001)，42mg/kg劑量組解熱作用可持續(xù)150min，10.5mg/kg組也可持續(xù)120min。②給藥1h時(shí)42～4.2mg/kg劑量組均能顯著或極顯著降低啤酒酵母致熱大鼠的體溫(P＜0.01或P＜0.001)，42mg/kg劑量組解熱作用可持續(xù)3h。③給藥1h時(shí)42～4.2mg/kg劑量組均能顯著或明顯降低內(nèi)毒素致熱家兔的體溫(P＜0.05或P＜0.01)，42mg/kg劑量組的解熱作用可持續(xù)5h(P＜0.05)。
(5)抗過(guò)敏試驗(yàn)顯示，終濃度為3.33mg/ml和1.67mg/ml該藥物組合物注射液分別能顯著和明顯抑制大鼠腹腔主動(dòng)肥大細(xì)胞脫顆粒(P＜0.01和P＜0.05)。0.1和0.05mg/ml組均能極顯著抑制豚鼠離體回腸過(guò)敏性收縮(P＜0.001)。10.5、21和42mg/kg組能極顯著或明顯抑制1∶10和1∶20稀釋度的馬血清所致的豚鼠過(guò)敏反應(yīng)(P＜0.001或P＜0.05)。
(6)止血試驗(yàn)顯示，42和21mg/kg該藥物組合物注射液均能顯著縮短小鼠出血時(shí)間(P＜0.01)；42～10.5mg/kg組均能明顯縮短小鼠凝血酶原時(shí)間(P＜0.05)。
(7)血小板聚集試驗(yàn)顯示，終濃度為517和259μg/ml的該藥物組合物注射液分別能夠極顯著和明顯促進(jìn)血小板聚集(P＜0.001和P＜0.05)。
(8)α-萘異氰酸酯致大鼠急性黃疸后，大鼠血清T-bil、D-bil、ALT和AST均極顯著升高(P＜0.001)，42和21mg/kg該藥物組合物對(duì)T-bil、D-bil、ALT和AST無(wú)明顯影響(P＞0.05)。
(9)42～10.5mg/kg該藥物組合物在給藥30min后有明顯促進(jìn)豚鼠膽汁分泌的作用(P＜0.05)。42～10.5mg/kg該藥物組合物主要對(duì)膽汁中膽固醇排出量有顯著抑制作用(P＜0.01)，同時(shí)顯著增加膽汁酸排出量(P＜0.01)，對(duì)膽汁中鈣和膽紅素排出影響不大。
(10)42～10.5mg/kg該藥物組合物能明顯降低豚鼠膽管奧狄氏括約肌張力(P＜0.05)。
(11)鎮(zhèn)痛試驗(yàn)表明，42～10.5mg/kg該藥物組合物能顯著或極顯著減少醋酸所致小鼠腹痛反應(yīng)的扭體次數(shù)(P＜0.01、P＜0.001或p＜0.001)，延長(zhǎng)疼痛發(fā)作的潛伏期(P＜0.05、p＜0.01或P＜0.05)。
2.急性毒性試驗(yàn)該藥物組合物小鼠和大鼠注射給藥的最大給藥量分別為1400mg/kg/24h和1050mg/kg，最大給藥倍數(shù)分別為60kg體重成人臨床口服日用藥量的400倍和300倍。灌胃給藥后觀察14天，動(dòng)物無(wú)死亡。給藥后30min至3小時(shí)，動(dòng)物表現(xiàn)為安定，活動(dòng)減少；給藥后6至48小時(shí)，動(dòng)物糞便量增多，藍(lán)染，質(zhì)軟不成形，此后，恢復(fù)正常。其余未見(jiàn)異常癥狀。觀察期間，動(dòng)物的攝食量和體重?zé)o明顯減少。處死動(dòng)物后，肉眼觀察重要器官(心、肝、脾、肺、腎等)均無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。
急毒結(jié)果表明該藥物組合物安全劑量范圍較大。
3.長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)該藥物組合物350mg/kg大劑量長(zhǎng)期給藥，可能引起大鼠肝細(xì)胞病理異常改變和RBC降低。各項(xiàng)指標(biāo)未見(jiàn)延遲性毒性反應(yīng)及明顯性別差異。175mg/kg及以下劑量為安全劑量范圍。連續(xù)對(duì)Beagle犬靜脈滴注給藥175mg/kg劑量的該藥物組合物90天及停藥15天，相當(dāng)于其臨床口服劑量的50倍，主要對(duì)Beagle犬肝臟有損害作用，但停藥后可恢復(fù)。87.5mg/kg該藥物組合物及以下劑量各項(xiàng)指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常影響，亦無(wú)明顯延遲性毒性反應(yīng)，屬安全劑量范圍。
以上研究結(jié)果表明，本發(fā)明所涉及藥物毒性小、使用安全，有抗菌、消炎、解熱和抗變態(tài)反應(yīng)的作用，是一種具有良好開(kāi)發(fā)前景的治療急性肺炎、尿路感染和膽囊炎的中藥制劑。


圖1為該藥物組合物的高效液相色譜圖；具體實(shí)施方式
實(shí)施例1黃芩提取物(以黃芩苷計(jì))300mg 黃藤提取物(以黃藤素計(jì))10mg黃芩粉碎成粗粉，加水2倍量，浸泡30分鐘，加10倍量水煎煮2次，第一次1小時(shí)，第2次0.5小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液。以1mol/l鹽酸溶液調(diào)PH＝1，于80℃保溫30分鐘，靜置1小時(shí)，離心沉淀，上清液(棄去)，沉淀加適量水?dāng)噭?，?0％氫氧化鈉調(diào)PH＝7，再加適量的95％乙醇攪勻，離心，沉淀(棄去)，上清液加1mol/l鹽酸調(diào)PH＝1充分?jǐn)嚢韬笥?0℃保溫30min，靜置1小時(shí)，離心，上清液(回收乙醇)，沉淀加適量水洗滌后，再用50％乙醇洗滌，離心，棄去上清液，沉淀，干燥，即得黃芩提取物。
取黃芩提取物0.8g、黃藤素0.04g加注射用水200ml，以8％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值使其溶解。氯化鈉3.04g、枸櫞酸鈉0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分鐘，濾過(guò)，濾液加入無(wú)水亞硫酸鈉、EDTA-2Na、黃芩提取物溶液，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)為7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分鐘，加入維C溶解，濾過(guò)，濾液加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)至7.5，藥液用0.45um、0.22um的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝40瓶，扎蓋，于110℃熱壓滅菌40分鐘，即得。
黃芩提取物黃芩苷含量的測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-水-磷酸(55∶45)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm，理論塔板數(shù)以黃芩苷峰計(jì)算不得低于2500。
對(duì)照品溶液的制備 取黃芩苷對(duì)照品適量，加甲醇制成每1ml含40ug的溶液。
供試品溶液的制備 取本品1ml，置50ml容量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，即得。
測(cè)定法 分別精密吸取供試品溶液和對(duì)照品溶液各10ul，注入液相色譜儀，測(cè)定，計(jì)算，即得。
本品每ml含黃芩提取物以黃芩苷(C21H18O11)計(jì)，應(yīng)不得低于0.6mg。
黃藤提取物中黃藤素含量的測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈0.05mol/l磷酸二氫鉀溶液(47∶53)，(每1ml含十二烷基磺酸鈉1.7g)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)346nm，理論塔板數(shù)以鹽酸巴馬亭峰計(jì)算不得低于1500。
對(duì)照品溶液的制備 取鹽酸巴馬亭對(duì)照品適量，加甲醇制成每1ml含60ug的溶液。
供試品溶液的制備 取本品1ml，置50ml容量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，即得。
測(cè)定法 分別精密吸取供試品溶液和對(duì)照品溶液各10ul，注入液相色譜儀，測(cè)定，計(jì)算，即得。
本品每1ml含黃藤素以鹽酸巴馬亭(C21H18O11)計(jì)，應(yīng)不得低于0.032mg。
實(shí)施例2黃芩提取物(以黃芩苷計(jì))150mg 黃藤提取物(以黃藤素計(jì))5mg黃芩粉碎成粗粉，加水2倍量，浸泡30分鐘，加10倍量水煎煮2次，第一次1小時(shí)，第2次0.5小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液。以1mol/l鹽酸溶液調(diào)PH＝1，于80℃保溫30分鐘，靜置1小時(shí)，離心沉淀，上清液(棄去)，沉淀加適量水?dāng)噭颍?0％氫氧化鈉調(diào)PH＝7，再加適量的95％乙醇攪勻，離心，沉淀(棄去)，上清液加1mol/l鹽酸調(diào)PH＝1充分?jǐn)嚢韬笥?0℃保溫30min，靜置1小時(shí)，離心，上清液(回收乙醇)，沉淀加適量水洗滌后，再用50％乙醇洗滌，離心，棄去上清液，沉淀，干燥，即得黃芩提取物。
取黃芩提取物0.8g、黃藤素0.04g加注射用水200ml，以8％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值使其溶解。氯化鈉3.04g、枸櫞酸鈉0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分鐘，濾過(guò)，濾液加入無(wú)水亞硫酸鈉、EDTA-2Na、黃芩提取物溶液，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)為7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分鐘，加入維C溶解，濾過(guò)，濾液加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)至7.5，藥液用0.45um、0.22um的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝40瓶，扎蓋，于110℃熱壓滅菌40分鐘，即得。
實(shí)施例3黃芩提取物(以黃芩苷計(jì))200mg 黃藤提取物(以黃藤素計(jì))10mg黃芩粉碎成粗粉，加水2倍量，浸泡30分鐘，加10倍量水煎煮2次，第一次1小時(shí)，第2次0.5小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液。以1mol/l鹽酸溶液調(diào)PH＝1，于80℃保溫30分鐘，靜置1小時(shí)，離心沉淀，上清液(棄去)，沉淀加適量水?dāng)噭颍?0％氫氧化鈉調(diào)PH＝7，再加適量的95％乙醇攪勻，離心，沉淀(棄去)，上清液加1mol/l鹽酸調(diào)PH＝1充分?jǐn)嚢韬笥?0℃保溫30min，靜置1小時(shí)，離心，上清液(回收乙醇)，沉淀加適量水洗滌后，再用50％乙醇洗滌，離心，棄去上清液，沉淀，干燥，即得黃芩提取物。
取黃芩提取物0.8g、黃藤素0.04g加注射用水200ml，以8％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值使其溶解。氯化鈉3.04g、枸櫞酸鈉0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分鐘，濾過(guò)，濾液加入無(wú)水亞硫酸鈉、EDTA-2Na、黃芩提取物溶液，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)為7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分鐘，加入維C溶解，濾過(guò)，濾液加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)至7.5，藥液用0.45um、0.22um的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝40瓶，扎蓋，于110℃熱壓滅菌40分鐘，即得。
實(shí)施例4黃芩提取物(以黃芩苷計(jì))100mg 黃藤提取物(以黃藤素計(jì))5mg黃芩粉碎成粗粉，加水2倍量，浸泡30分鐘，加10倍量水煎煮2次，第一次1小時(shí)，第2次0.5小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液。以1mol/l鹽酸溶液調(diào)PH＝1，于80℃保溫30分鐘，靜置1小時(shí)，離心沉淀，上清液(棄去)，沉淀加適量水?dāng)噭?，?0％氫氧化鈉調(diào)PH＝7，再加適量的95％乙醇攪勻，離心，沉淀(棄去)，上清液加1mol/l鹽酸調(diào)PH＝1充分?jǐn)嚢韬笥?0℃保溫30min，靜置1小時(shí)，離心，上清液(回收乙醇)，沉淀加適量水洗滌后，再用50％乙醇洗滌，離心，棄去上清液，沉淀，干燥，即得黃芩提取物。取黃芩提取物0.8g、黃藤素0.04g加注射用水200ml，以8％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值使其溶解。氯化鈉3.04g、枸櫞酸鈉0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分鐘，濾過(guò)，濾液加入無(wú)水亞硫酸鈉、EDTA-2Na、黃芩提取物溶液，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)為7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分鐘，加入維C溶解，濾過(guò)，濾液加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)至7.5，藥液用0.45um、0.22um的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝40瓶，扎蓋，于110℃熱壓滅菌40分鐘，即得。
實(shí)施例5黃芩提取物(以黃芩苷計(jì))100mg 黃藤提取物(以黃藤素計(jì))10mg黃芩粉碎成粗粉，加水2倍量，浸泡30分鐘，加10倍量水煎煮2次，第一次1小時(shí)，第2次0.5小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液。以1mol/l鹽酸溶液調(diào)PH＝1，于80℃保溫30分鐘，靜置1小時(shí)，離心沉淀，上清液(棄去)，沉淀加適量水?dāng)噭?，?0％氫氧化鈉調(diào)PH＝7，再加適量的95％乙醇攪勻，離心，沉淀(棄去)，上清液加1mol/l鹽酸調(diào)PH＝1充分?jǐn)嚢韬笥?0℃保溫30min，靜置1小時(shí)，離心，上清液(回收乙醇)，沉淀加適量水洗滌后，再用50％乙醇洗滌，離心，棄去上清液，沉淀，干燥，即得黃芩提取物。取黃芩提取物0.8g、黃藤素0.04g加注射用水200ml，以8％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值使其溶解。氯化鈉3.04g、枸櫞酸鈉0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分鐘，濾過(guò)，濾液加入無(wú)水亞硫酸鈉、EDTA-2Na、黃芩提取物溶液，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)為7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分鐘，加入維C溶解，濾過(guò)，濾液加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)至7.5，藥液用0.45um、0.22um的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝40瓶，扎蓋，于110℃熱壓滅菌40分鐘，即得實(shí)施例6黃芩提取物(以黃芩苷計(jì))50mg 黃藤提取物(以黃藤素計(jì))5mg黃芩粉碎成粗粉，加水2倍量，浸泡30分鐘，加10倍量水煎煮2次，第一次1小時(shí)，第2次0.5小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液。以1mol/l鹽酸溶液調(diào)PH＝1，于80℃保溫30分鐘，靜置1小時(shí)，離心沉淀，上清液(棄去)，沉淀加適量水?dāng)噭颍?0％氫氧化鈉調(diào)PH＝7，再加適量的95％乙醇攪勻，離心，沉淀(棄去)，上清液加1mol/l鹽酸調(diào)PH＝1充分?jǐn)嚢韬笥?0℃保溫30min，靜置1小時(shí)，離心，上清液(回收乙醇)，沉淀加適量水洗滌后，再用50％乙醇洗滌，離心，棄去上清液，沉淀，干燥，即得黃芩提取物。取黃芩提取物0.8g、黃藤素0.04g加注射用水200ml，以8％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值使其溶解。氯化鈉3.04g、枸櫞酸鈉0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分鐘，濾過(guò)，濾液加入無(wú)水亞硫酸鈉、EDTA-2Na、黃芩提取物溶液，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)為7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分鐘，加入維C溶解，濾過(guò)，濾液加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)至7.5，藥液用0.45um、0.22um的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝40瓶，扎蓋，于110℃熱壓滅菌40分鐘，即得實(shí)施例7按照實(shí)施例1～6的方法制備出黃芩提取物粉末，同時(shí)與將黃藤素一起加入物料量10％的淀粉及3％的硬脂酸鎂，混勻，制粒，干燥，壓片，即得本發(fā)明的片劑劑型。
實(shí)施例8按照實(shí)施例1～6的方法制備出黃芩提取物粉末，同時(shí)與將黃藤素一起加入蔗糖水及常規(guī)量的防腐劑、穩(wěn)定劑等輔料，過(guò)濾、滅菌，分裝入10ml瓶中，即得本發(fā)明的口服液劑型。
實(shí)施例9按照實(shí)施例1～6的方法制備出黃芩提取物粉末，同時(shí)與將黃藤素一起加蒸餾水稀釋后，進(jìn)行分裝和滅菌，制成本發(fā)明的注射針劑劑型。
實(shí)施例10按照實(shí)施例1～6的方法制備出黃芩提取物粉末，同時(shí)與將黃藤素一起以注射用水稀釋?zhuān)♂屢河脼V紙抽濾，濾液再經(jīng)G6垂融漏斗過(guò)濾，濾液通過(guò)超濾法用0.22μm微孔濾膜再次過(guò)濾精制，分裝，凍干，即得本發(fā)明的注射用凍干粉針劑劑型。
權(quán)利要求
1.一種治療急性肺炎、尿路感染和膽囊炎的藥物組合物及其制備方法，其特征在于其中含有有效劑量的從黃芩中提取得到的黃芩提取物(以黃芩苷計(jì))和黃藤中提取得到的黃藤素以及兩者藥學(xué)上可接受的賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于黃芩提取物中黃芩甙含量為50-96％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于黃藤提取物中黃藤素含量為50-94％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其包含50-600重量份黃芩提取物(以黃芩甙計(jì))，2-100重量份黃藤提取物(以黃藤素計(jì))。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的任何一項(xiàng)藥物組合物，其包含100-300重量份黃芩提取物(以黃芩甙計(jì))，5-20重量份黃藤提取物(以黃藤素計(jì))。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的任何一項(xiàng)藥物組合物，其包含150-250重量份黃芩提取物(以黃芩甙計(jì))，5-15重量份黃藤提取物(以黃藤素計(jì))。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的任何一項(xiàng)藥物組合物，其包含200重量份黃芩提取物(以黃芩甙計(jì))，10重量份黃藤提取物(以黃藤素計(jì))。
8.根據(jù)權(quán)利要求4-7所述的藥物組合物，其特征在于其劑型包括注射劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑、口服液。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物注射劑(小針、粉針、葡萄糖輸液和氯化鈉輸液)，其特征在于藥液中含有黃芩提取物和黃藤提取物，并配以藥用輔料，輔料包括稀釋劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、賦形劑，其中含有有效成分黃芩苷150-250mg/瓶和黃藤素5-15mg/瓶。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物注射劑(小針、粉針、葡萄糖輸液和氯化鈉輸液)，其中含有有效成分黃芩苷200mg/瓶和黃藤素10mg/瓶。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于每片或每粒含有有效成分黃芩苷50-600mg和黃藤素2-100mg。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于每片或每粒含有有效成分黃芩苷200-400mg和黃藤素10-500mg。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于每片或每粒含有有效成分黃芩苷250-350mg和黃藤素10-100mg。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-10所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為黃芩粉碎成粗粉，加水2倍量，浸泡30分鐘，加10倍量水煎煮2次，第一次1小時(shí)，第2次0.5小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液。以1mol/l鹽酸溶液調(diào)PH＝1，于80℃保溫30分鐘，靜置1小時(shí)，離心沉淀，上清液(棄去)，沉淀加適量水?dāng)噭颍?0％氫氧化鈉調(diào)PH＝7，再加適量的95％乙醇攪勻，離心，沉淀(棄去)，上清液加1mol/l鹽酸調(diào)PH＝1充分?jǐn)嚢韬笥?0℃保溫30min，靜置1小時(shí)，離心，上清液(回收乙醇)，沉淀加適量水洗滌后，再用50％乙醇洗滌，離心，棄去上清液，沉淀，干燥，即得。取黃芩提取物0.8g、黃藤素0.04g加注射用水200ml，以8％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值使其溶解。氯化鈉3.04g、枸櫞酸鈉0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分鐘，濾過(guò)，濾液加入無(wú)水亞硫酸鈉、EDTA-2Na、黃芩提取物溶液，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)為7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分鐘，加入維C溶解，濾過(guò)，濾液加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)至7.5，藥液用0.45um、0.22um的微孔濾膜濾過(guò)，灌裝40瓶，扎蓋，于110℃熱壓滅菌40分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療急性肺炎、尿路感染和膽囊炎疾病的藥物組合物及其制備方法，特別是涉及一種以黃芩提取物和黃藤提取物相組合的藥物組合物及其制備方法。經(jīng)藥理藥效學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明所涉及的藥物組合物經(jīng)實(shí)驗(yàn)觀察，具有抗炎、抗菌、解熱、抗變態(tài)、鎮(zhèn)痛、止血、利膽和退黃的作用，用于急性肺炎、尿路感染和膽囊炎疾病的治療。兩種藥物聯(lián)合運(yùn)用，可以增加抗菌譜，增加療效，降低毒副作用，達(dá)到互補(bǔ)增效的作用。該藥物組合物安全劑量范圍大，療效好，是一種具有良好開(kāi)發(fā)前景的中藥藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1730034SQ20041007881
公開(kāi)日2006年2月8日 申請(qǐng)日期2004年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月6日
發(fā)明者鄭曉瞳, 楊奎 申請(qǐng)人:成都百康醫(yī)藥工業(yè)藥理毒理研究院