專利名稱：亮菌甲素溶液型制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說(shuō)它是亮菌甲素溶液型制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
亮菌甲素溶液可由亮菌即環(huán)菌屬假蜜環(huán)菌中提取，亦可人工合成，其性狀為黃色或淺黃色針狀或結(jié)晶性粉末，有促進(jìn)膽汁分泌的作用，對(duì)0ddis括約肌有明顯的解痙作用。此外，可能尚有促進(jìn)免疫功能及增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，亦可降低血清轉(zhuǎn)氨酶活性，尚能分解黃曲霉菌毒素。適用于急性膽囊炎、慢性膽囊炎急性發(fā)作、慢性胃炎及病毒性肝炎等。
亮菌甲素是在民間驗(yàn)方基礎(chǔ)上分離，并最終人工合成的利膽藥，國(guó)外對(duì)其研究很少，而國(guó)內(nèi)對(duì)其研究亦不多，孫奮治等人的研究結(jié)果表明，麻醉犬靜脈注射本品后能松馳總膽管末端括約肌的緊張度，同時(shí)能使肝臟分泌膽汁量明顯增加。麻醉大白鼠十二指腸給藥或肌內(nèi)注射本品后，均能促進(jìn)肝臟分泌膽汁。麻醉犬靜脈注射本品后還能引起十二指腸松馳、血壓降低、心率減慢，作用均輕度而短暫。小白鼠腹腔注射和口服本品的急性LD50分別為980mg/kg和＞5000mg/kg。以人用每天最高劑量的25～125倍分別肌內(nèi)注射于大白鼠和狗，每天一次，連續(xù)三個(gè)月，結(jié)果未見到明顯的毒副作用(孫奮治，等.新利膽藥亮菌甲素的藥理和毒性研究藥學(xué)學(xué)報(bào)1981，16(6)401-406)。由于亮菌甲素在乙醇或甲醇中極微溶解，在水中幾乎不溶，所制成的注射液需加入多種有機(jī)溶媒，包括聚乙二醇6000、乙醇，同時(shí)還加入了吐溫80(郭建蘭，等.亮菌甲素注射液穩(wěn)定性的研究藥學(xué)通報(bào)1981，16(11)8-11)。雖然，在該處方中采用了聚乙二醇，但聚乙二醇的分子量?jī)H為6000，所研制的劑型為注射劑，未見口服劑中采用聚乙二醇。
亮菌甲素在水中幾乎不溶，現(xiàn)有的口服制劑臨床療效往往不佳，為了提高亮菌甲素的水中溶解度，有文制成聚乙烯吡咯烷酮(PVP)共沉淀物。采用文獻(xiàn)的最佳比例(1∶5)所制成的共沉淀物，其水中溶解度僅為249.97ug/ml(郭建蘭，等.用共沉法改善亮菌甲素的溶解度藥學(xué)通報(bào)1986，21(5)261，263)；同時(shí)，共沉淀物存在“老化”問(wèn)題，長(zhǎng)期貯存穩(wěn)定性差。朱家壁等研制了速溶片(朱家壁，亮菌甲素速溶片劑的研制及其利膽作用研究藥學(xué)學(xué)報(bào)1992，27(3)231～235)，作者所制的速溶片由淀粉、糊精、適量國(guó)產(chǎn)新輔料組成，所制成的速溶片劑在由13.5ml稀鹽酸和30％乙醇水溶液組成的溶出介質(zhì)(總體積為650ml)中的溶出量比原片劑大大提高，但其體外溶出63.2％的時(shí)間為8.5分鐘，我們?cè)鴮⒘辆姿刂瞥森h(huán)糊精包合物，大大縮短了亮菌甲素的體外溶出時(shí)間，并申請(qǐng)了專利(申請(qǐng)?zhí)?2144851.5)。在現(xiàn)有的文獻(xiàn)中，未見采用聚乙二醇類溶劑作為口服制劑的溶劑，我們經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇類溶劑及其組合溶劑可以溶解亮菌甲素制成溶液，并可利用此溶液制成多種口服制劑。由于在溶液中，藥物是以分子態(tài)方式存在，藥物的溶出、分散、吸收更快，療效個(gè)體差異更小。口服制劑最適合于長(zhǎng)期用藥，。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是通過(guò)如下方案實(shí)現(xiàn)的，其特征在于選擇聚乙二醇(PEG200、PEG300、PEG400、PEG600)作為溶媒，或輔以其他溶劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑，制備亮菌甲素溶液，聚乙二醇與其他的溶劑配比為聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、乙醇、水等按一定比例混合。聚乙二醇與丙二醇、丙三醇、乙醇、水的重量比為1∶0～1∶0～1∶0～1∶0～1，其最佳范圍為1∶0.05～0.5∶0.05～0.5∶0～0.2∶0.1～0.5；聚乙二醇類溶劑與藥物的重量比為100∶0.2～100∶10，其最佳范圍為100∶0.5～100∶3，所得的溶液可用水任意稀釋，可制成溶液型軟膠囊劑、溶液型硬膠囊劑及滴劑等劑型。聚乙二醇類溶劑是分子量為200～4000的聚乙二醇。所述的其他溶劑為丙二醇、丙三醇、乙醇、水。所制備亮菌甲素溶液中可以加入穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑。所說(shuō)的穩(wěn)定劑包括亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、生育酚、醋酸生育酚等中的一種或幾種混合物；pH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸、酒石酸、鹽酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸(氫)鈉等中的一種或幾種混合物，pH范圍為3～9。所說(shuō)的復(fù)合溶劑為聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、乙醇、水等。所說(shuō)的滴劑中可以加入適量的甜味劑、香精。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是由于在溶液中，藥物是以分子態(tài)方式存在，藥物的溶出、分散、吸收更快，療效個(gè)體差異更小，利于疾病的治療?？诜苿┳钸m合于長(zhǎng)期用藥。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡明，但不僅局限于所列出的實(shí)施例。
實(shí)施例1亮菌甲素溶液的制備處方亮菌甲素 0.5g聚乙二醇200(PEG200) 100g鹽酸 適量香精 適量制備工藝稱取處方量的聚乙二醇200與亮菌甲素，置于燒杯中，加熱50～60℃、攪拌溶解后，加入鹽酸，調(diào)pH至約3，冷卻至室溫，加入香精，過(guò)濾，得溶液。所得溶液可制備成滴劑等。
實(shí)施例2亮菌甲素溶液的制備處方亮菌甲素 2g聚乙二醇400(PEG400) 100g丙三醇 10g檸檬酸 適量水 2g
制備工藝稱取處方量的聚乙二醇400、亮菌甲素加熱65～75℃、攪拌溶解后，加入丙三醇、水，混均勻，冷卻至室溫，檸檬酸調(diào)pH至約5，過(guò)濾，得溶液。所得溶液可制備成軟膠囊劑、硬膠囊劑等。
實(shí)施例3亮菌甲素溶液的制備處方亮菌甲素5g聚乙二醇400(PEG400) 100g丙三醇 15g氫氧化鈉適量蛋白糖 適量香精適量亞硫酸鈉適量水 80g制備工藝稱取處方量的聚乙二醇400、丙三醇與亮菌甲素，置于燒杯中，加熱60℃、攪拌溶解后，加入水、亞硫酸鈉，混均勻，冷卻至室溫，用氫氧化鈉調(diào)pH至9，過(guò)濾，得溶液。所得溶液可制備滴劑等。
實(shí)施例4亮菌甲素溶液的制備處方亮菌甲素5g聚乙二醇600(PEG600) 20g聚乙二醇200(PEG200) 100g丙二醇 15g乙醇5g亞硫酸氫鈉 0.1g鹽酸適量水 5g制備工藝稱取處方量的聚乙二醇600、聚乙二醇200、丙二醇、乙醇與亮菌甲素，置于燒杯中，加熱50℃、攪拌溶解后，加入水，混均勻，冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)pH至約6，得溶液。所得溶液可制備成軟膠囊劑、硬膠囊劑。
實(shí)施例5亮菌甲素溶液的制備處方亮菌甲素 1g聚乙二醇400(PEG400)90g聚乙二醇800(PEG800)10g丙三醇 5g磷酸 適量氫氧化鈉 適量水 1g制備工藝稱取處方量的聚乙二醇400、聚乙二醇800、丙三醇與亮菌甲素，置于燒杯中，加熱70℃、攪拌溶解后，加入水，混均勻，冷卻至室溫，用磷酸與氫氧化鈉調(diào)pH至約7，得溶液，制成軟膠囊劑、硬膠囊劑。
實(shí)施例6亮菌甲素溶液的制備處方亮菌甲素 1g聚乙二醇200(PEG200)99g聚乙二醇4000(PEG4000) 1g丙二醇 2g乙醇 0.5g生育酚 0.1g水 2g制備工藝稱取處方量的聚乙二醇200、聚乙二醇4000、丙二醇、乙醇、生育酚與亮菌甲素，置于燒杯中，加60～70℃、攪拌溶解后，加入水，混均勻，冷卻至室溫，得溶液。所得溶液可制備成軟膠囊劑、硬膠囊劑。
實(shí)施例7亮菌甲素溶液的制備處方亮菌甲素 5g聚乙二醇400(PEG400) 35g聚乙二醇600(PEG600) 15g丙三醇50g氫氧化鈉 適量蛋白糖適量香精 適量防腐劑適量亞硫酸鈉 0.1g水50g制備工藝稱取處方量的聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙三醇、水混勻溶解，加入亮菌甲素，用氫氧化鈉調(diào)pH至約8，攪拌溶解后，加入亞硫酸鈉、蛋白糖、香精，混均勻，冷卻至室溫，得溶液。所得溶液可制備成滴劑。
實(shí)施例8亮菌甲素溶液的制備處方亮菌甲素 1g聚乙二醇400(PEG400) 99g
聚乙二醇1000(PEG1000) 1g丙二醇 2g鹽酸 適量水 2g制備工藝稱取處方量的聚乙二醇400、聚乙二醇100、丙二醇與亮菌甲素，置于燒杯中，加熱60℃、攪拌溶解后，加入水，混均勻，用鹽酸調(diào)pH至約4～6，冷卻至室溫，得溶液。所得溶液可制備成軟膠囊劑、硬膠囊劑。
實(shí)施例9亮菌甲素溶液劑的藥效一、亮菌甲素在大鼠體內(nèi)的利膽實(shí)驗(yàn)結(jié)果動(dòng)物Wister大鼠，雄性。
器材大鼠固定板、膽汁引流管、粗剪刀、手術(shù)剪、平鑷、眼科鑷、眼科剪、止血鉗、注射器。
試藥亮菌甲素；亮菌甲素溶液(實(shí)施例2，自制)。
藥物配制亮菌甲素用1％羧甲基纖維素鈉制成水混懸劑；亮菌甲素溶液可用水任意稀釋。
方法雄性大鼠18只，稱重后隨機(jī)分為3組，實(shí)驗(yàn)前禁食不禁水12小時(shí)。實(shí)驗(yàn)時(shí)每組以戊巴比妥鈉40mg/kg麻醉后，仰位固定于固定板上，沿腹正中線切開約2cm，打開腹腔，找到胃幽門部，翻轉(zhuǎn)十二指腸，在十二指腸降部腸系膜中找到白色有韌性的膽管，在其下穿兩根絲線，結(jié)扎乳頭部，向肝臟方向作V型切口，插入塑料管，即可見有淡黃綠色膽汁流出，結(jié)扎固定塑料管，用試管收集膽汁。手術(shù)后待穩(wěn)定30分鐘后，先收集30分鐘膽汁，然后各組大鼠分別按30mg/kg的劑量由十二指腸給予藥物，陰性對(duì)照組注入等容量生理鹽水。
給藥后每隔10分鐘收集膽汁一次，共3次，記錄膽汁流量，以給藥前后膽汁變化百分率為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。
結(jié)果結(jié)果見下表，亮菌甲素及其溶液對(duì)大鼠膽汁分泌的影響(x±s，n＝6)膽汁流量變化百分率藥物 n給藥前 給藥后(min)(min) 10 20 30
生理鹽水 60.21±0.12-3.08±0.26-3.01±0.11 -3.20±0.15亮菌甲素 60.23±0.1116.3±3.80*18.6±5.12*16.5±6.22*亮菌甲素溶液 60.24±0.1231.2±2.68**38.8±3.21**28.8±1.86*Δ Δ Δ*P＜0.05，**P＜0.01亮菌甲素及溶液與生理鹽水組比較；ΔP＜0.05溶液組與亮菌甲素組比較。(參考文獻(xiàn)1.陳奇.中藥藥理研究方法學(xué).北京人民衛(wèi)生出版社，1993；2.李儀奎，王欽茂(主編).中藥藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué).上海上?？萍汲霭嫔?，1991)由以上數(shù)據(jù)可知，將亮菌甲素制成溶液后，不僅具有“起效快”、“療效高”特點(diǎn)，而且“個(gè)體差異小”，利于疾病的治療。
權(quán)利要求
1.亮菌甲素溶液型制劑，其特征在于通過(guò)采用聚乙二醇類溶劑及其與其他溶劑組合的復(fù)合溶劑制備溶液型亮菌甲素，及由此制成的溶液型軟膠囊劑、溶液型硬膠囊劑及滴劑等溶液型劑型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的亮菌甲素溶液型制劑，其特征在于聚乙二醇類溶劑是分子量為200～4000的聚乙二醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的亮菌甲素溶液型制劑，其特征在于所述的其他溶劑為丙二醇、丙三醇、乙醇、水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的亮菌甲素溶液型制劑，其特征在于所述的聚乙二醇類溶劑與藥物的重量比為100∶0.2～100∶10。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的亮菌甲素溶液型制劑，其特征在于所制備亮菌甲素溶液中可以加入穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的亮菌甲素溶液型制劑，其特征在于所說(shuō)的穩(wěn)定劑包括亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、生育酚、醋酸生育酚中的一種或幾種混合物；pH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸、酒石酸、鹽酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸(氫)鈉中的一種或幾種混合物，pH范圍為3～9。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的亮菌甲素溶液型制劑，其特征在于所說(shuō)的復(fù)合溶劑為聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、乙醇、水，聚乙二醇與丙二醇、丙三醇、乙醇、水的重量比為1∶0～1∶0～1∶0～1∶0～1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的亮菌甲素溶液型制劑，其特征在于所說(shuō)的滴劑中可以加入適量的甜味劑、香精。
9.一種如權(quán)利要求1所述的亮菌甲素溶液型制劑，其特征在于稱取處方量的聚乙二醇、亮菌甲素加熱45～75℃、攪拌溶解后，加入丙三醇、水、穩(wěn)定劑混均勻，冷卻至室溫，調(diào)pH至3～9，過(guò)濾，得溶液，所得溶液可制備成軟膠囊劑、硬膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種亮菌甲素溶液型制劑及其制備方法，它具有藥物溶出、分散、吸收更快、療效個(gè)體差異更小，利于疾病治療的特點(diǎn)。它采用聚乙二醇類溶劑及其與其他溶劑組合的復(fù)合溶劑制備溶液型亮菌甲素，及由此制成的溶液型軟膠囊劑、溶液型硬膠囊劑及滴劑等溶液型劑型。聚乙二醇類溶劑是分子量為200～4000的聚乙二醇。所述的其他溶劑為丙二醇、丙三醇、乙醇、水。稱取處方量的聚乙二醇、亮菌甲素加熱45℃～75℃、攪拌溶解后，加入丙三醇、水、穩(wěn)定劑混均勻，冷卻至室溫，調(diào)pH至3～9，過(guò)濾，得溶液，所得溶液可制備成軟膠囊劑、硬膠囊劑。
文檔編號(hào)A61K31/366GK1579386SQ20041002056
公開日2005年2月16日 申請(qǐng)日期2004年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月19日
發(fā)明者鄧意輝, 徐峰, 吳瓊 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)