專利名稱：一種甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甲狀旁腺素制劑，具體涉及經(jīng)鼻給藥的甲狀旁腺素制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
隨著生物技術(shù)和基因工程的發(fā)展，越來越多的多肽和蛋白類藥物用于臨床治療，而多肽類藥物大多具有生物活性，對熱及酶等多種因素均不穩(wěn)定，故常采用注射給藥。但長期的注射給藥給患者帶來極大的痛苦，且需要專門的注射技術(shù)，患者難以自主給藥，成本高，醫(yī)療費用大。因此，國內(nèi)外藥學(xué)工作者一直致力于多肽類藥物非注射途徑的研究，其中粘膜給藥如通過鼻粘膜、眼粘膜、口腔粘膜、肺粘膜、陰道粘膜或者消化道粘膜如小腸、大腸粘膜、直腸粘膜的給藥途徑正日益引起重視。
隨著世界人口老齡化的發(fā)展，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率已經(jīng)躍居世界常見多發(fā)病的第7位，引起全世界關(guān)注。骨質(zhì)疏松癥是一種綜合性病癥，指單位體積內(nèi)骨量減少，以致骨結(jié)構(gòu)改變，從而導(dǎo)致骨脆性增加，骨強度下降甚至骨折。骨質(zhì)疏松癥給人體造成的最大危害是骨折，通常引起髖部、脊椎和橈骨遠端骨折。另外也會造成身長縮短、駝背，還會影響呼吸系統(tǒng)，嚴(yán)重影響了人類的健康和生活質(zhì)量。因此研究開發(fā)新的治療和預(yù)防藥物顯得尤為迫切。
眾多治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的藥物中，甲狀旁腺素是一種能有效刺激骨形成的多肽類藥物，同時具有預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的臨床作用。
自1970年以來，各國科學(xué)家致力于甲狀旁腺素各方面的研究，取得突破性進展。如NOVARTIS PHARMA GMBH(AT)，NOVARTIS AG(CH)申請的于2004年3月17日公開的專利No.EP1397156闡述了甲狀旁腺素與降鈣素口服給藥的協(xié)同作用，并公開了口服固體、液體制劑的制備方法；HISAMITSU PHARMACEUTICAL CO(JP)；TAKEDA CHEMICALINDUSTRIES LTD(JP)申請的于1999年6月12日公開的專利No.CA2255444闡述了甲狀旁腺素一種離子電滲透皮給藥方式，并研究確定最佳給藥劑量和每周給藥頻率；LILLY CO ELI(US)申請的于2003年7月16日公開的專利No.EP1326664闡述了甲狀旁腺素一種筆式給藥裝置，所述發(fā)明為一筆型注射器，包括甲狀旁腺素貯庫和按部就班的單一劑量給藥設(shè)計，克服了傳統(tǒng)注射器定量不準(zhǔn)的缺點，便于老年患者自主多次給藥；LILLY CO ELI申請的于2003年5月30日公開的專利No.NZ505222闡述了一種甲狀旁腺素穩(wěn)定溶液劑及制備方法，所述制劑包括甲狀旁腺素、穩(wěn)定劑、能維持pH3-7的緩沖劑和水，可以省去冷凍干燥步驟而用于非胃腸道給藥途徑。MICROCHIPS INC(US)申請的于2004年3月18日公開的專利No.WO2004022033闡述了一種甲狀旁腺素控釋制劑及制備方法和裝置，所述發(fā)明包括一種埋植裝置，由底板、多層藥物貯庫組成，埋植入人體內(nèi)，可以使甲狀旁腺素間歇性釋放，如長時間(2個月，、10個月或更長)每日一次，起到對骨質(zhì)疏松癥的治療作用。
相似專利有ASTRA AKTIEBOLAG A SWEDEN CORP(US)申請的于2003年4月3日公開的專利No.US2003064928闡述了一種甲狀旁腺素肺部干粉吸入制劑及制備方法，包括甲狀旁腺素、促透劑、稀釋劑，制備成適宜大小的粉末經(jīng)肺部吸入給藥；KIRIN AMGEN INC(US)申請的于2003年8月28日公開的專利No.EA3672闡述了一種大分子藥物透粘膜給藥(尤其適用于經(jīng)鼻給藥)的粉末制劑及制備方法，該制劑主要包括大分子藥物(如甲狀旁腺素、胰島素等)、陽離子聚合物、具粘性的聚合物和合適的添加劑，其中陽離子聚合物具有促藥物透粘膜的作用，如氨甲基丙烯酸樹脂共聚物、聚乙烯縮醛二乙胺乙酸酯共聚物、聚-L精氨酸等；具粘性的聚合物有增加藥物在粘膜上滯留時間的作用，如羥丙甲基纖維素、羧乙烯基聚合物、瓊脂、阿拉伯膠等；合適的添加劑具有成型、潤滑等作用，如糖類、淀粉類、無機物、有機酸、氨基酸等；將溶解有大分子藥物的緩沖溶液與溶解有陽離子聚合物、粘性聚合物及適宜添加劑的緩沖溶液混合均勻后，噴霧干燥，控制粉末粒徑在0.1～500μm(最佳范圍為5～100μm)，按劑量分裝于膠囊中。
在上述給藥途徑中，相對而言鼻腔給藥具有使用方便，全身作用起效快，生物利用度高等優(yōu)點，是蛋白類藥物最有可能突破的非注射給藥途徑。但鼻腔具有特殊的生理結(jié)構(gòu)，分子量大于1,000的大分子藥物較難經(jīng)過鼻粘膜；鼻纖毛高頻率的擺動不利于藥物在鼻腔內(nèi)的保留；鼻腔內(nèi)各種活性酶對生物大分子藥物的穩(wěn)定性有很大影響；極性的多肽分子難以透過鼻腔粘膜的脂質(zhì)層；上述這些不利因素均有可能導(dǎo)致蛋白類藥物生物利用度不高，給藥后吸收差異較大。因此，設(shè)計一種能夠通過鼻腔給藥的甲狀旁腺素制劑，是人們所十分期望的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑及制備方法，以滿足臨床治療的需要。
本發(fā)明的甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑由重量百分比含量為1-99％的自乳化納米含藥附聚物和1-99％的載體組成；其中所述自乳化附聚物的組分和重量百分比含量為甲狀旁腺素0.1-55％凝膠粘附劑0.5-50％表面活性劑10-75％油酯 2-50％助表面活性劑 0-40％稀釋劑0-85％
所述自乳化納米含藥附聚物的粉末粒徑為10-150μm，遇水性介質(zhì)后可自乳化成粒徑為10-200nm大小的乳滴；所述的甲狀旁腺素選自同源性或異源性甲狀旁腺素的完整分子、部分基因片段、類似物及其衍生物，所述同源性甲狀旁腺素為生物提取或人工、半人工合成的人甲狀旁腺素(hPTH)，所述異源性甲狀旁腺素為生物提取或人工、半人工合成的除人外其它動物甲狀旁腺素，所述完整分子為甲狀旁腺素1-84個氨基酸，所述部分基因片段為甲狀旁腺素1-84個氨基酸內(nèi)任意組合片段，如hPTH1-31、hPTH1-34、hPTH2-34、hPTH1-37等，所述類似物為重組甲狀旁腺素分子或能在體內(nèi)類似甲狀旁腺素發(fā)揮調(diào)節(jié)鈣、磷酸鹽代謝作用的生物大分子，如PTS893，所述衍生物為甲狀旁腺素分子碳基端、氨基端修飾物，甲狀旁腺素優(yōu)選hPTH1-34。
所述及的凝膠粘附劑為可吸水并形成凝膠的高分子材料，包括天然提取的膠類物質(zhì)、人工合成的高分子材料、淀粉糊精類物質(zhì)中的一種或數(shù)種，所述天然提取的膠類物質(zhì)優(yōu)選海藻酸鹽、阿拉伯膠、蟲膠、殼聚糖、西黃蓍膠、果膠或瓊脂等中的一種，所述人工合成的高分子材料優(yōu)選羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素等中的一種，所述淀粉糊精類物質(zhì)為淀粉及其衍生物、α，β，γ-環(huán)糊精或其衍生物等中的一種，最優(yōu)選天然提取的膠類物質(zhì)，如殼聚糖及其衍生物；所述及的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、聚山梨酯、泊洛沙姆、賣澤、芐澤、單硬脂酸甘油酯、蔗糖酯、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯蓖麻油縮合物中的一種或數(shù)種；所述及的油酯包括天然提取的植物油或C6～C16的脂肪酸甘油酯，優(yōu)選大豆油或辛癸酸甘油酯；所述及的助表面活性劑選自乙醇、丙二醇、異丙醇、異戊醇、正丁醇、叔丁醇、聚乙二醇或甘油中的一種或其混合物；
所述及的稀釋劑選自淀粉及其衍生物、乳糖、甘露醇、山梨醇、環(huán)糊精及其衍生物中的一種或數(shù)種；所述載體由0-10％的凝膠粘附劑、0-20％的水不溶性粘附劑、70-100％的稀釋劑、0-1％的潤滑劑組成；其中所述及的凝膠粘附劑與自乳化納米含藥附聚物中選用的相同；所述及的水不溶性粘附劑為可吸收水但不溶于水的高分子材料，優(yōu)選微晶纖維素、乙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、丙烯酸樹脂等的一種或數(shù)種。
所述及的稀釋劑與自乳化納米含藥附聚物中選用的相同，即選自淀粉及其衍生物、乳糖、甘露醇、山梨醇、環(huán)糊精及其衍生物中的一種或數(shù)種；本發(fā)明的制備方法包括下列步驟(1)制備微乳水凝膠將甲狀旁腺素與凝膠粘附劑分別或共同溶于適量水中，待凝膠粘附劑溶脹完全后，將兩者混合并加水至配方量，得含藥水凝膠，備用；將表面活性劑、助表面活性劑、油酯、稀釋劑按比例混合均勻后，與前述溶脹完全的含藥水凝膠混勻，即得具生物粘附性的微乳水凝膠，該微乳水凝膠中非水部分的組成為(重量百分含量)，甲狀旁腺素0.1-55％、凝膠粘附劑0.5-50％、表面活性劑10-75％、油酯2-50％、助表面活性劑0-40％、稀釋劑0-90％，非水部分與水的重量比為1∶2-20；(2)制備自乳化納米含藥附聚物將微乳水凝膠采用常規(guī)的方法冷凍干燥后，篩取粒徑為10-150μm的粉末即得自乳化納米含藥附聚物。優(yōu)選的冷凍干燥程序為，當(dāng)樣品液面高度為1cm時，深凍溫度為-40℃，時間為2～6h，第一次升溫溫度為-20～-10℃，時間為8～15h；第二次升溫溫度為0～5℃，時間為2～10h；第三次升溫溫度為15℃，時間為0～2h。
(3)制備載體取0-10％的凝膠粘附劑、0-20％的水不溶性粘附劑、70-100％的稀釋劑、0-1％的潤滑劑混勻后，用適量粘合劑制成軟材，過30目篩制粒，置50-70℃烘箱干燥20分鐘至1小時后取出，過40目篩整粒，置50-70℃烘箱烘干，過100～400目篩即得；粘合劑可選自淀粉漿，纖維素衍生物、聚維酮、明膠、聚乙二醇水或醇溶液，水，各種濃度的乙醇-水溶液；(4)制備經(jīng)鼻干粉吸入劑取1-99％的自乳化納米含藥附聚物和1-99％的載體混合，使每克粉劑中含甲狀旁腺素1000-40000IU，按所需劑量分裝于泡囊或膠囊中，即得本發(fā)明的甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑。
本發(fā)明的制劑可通過鼻腔給藥，一般的劑量為50-400IU/50kg，具體可根據(jù)患者的情況決定。
由上述公開的技術(shù)方案可見，本發(fā)明的自乳化納米含藥附聚物包括甲狀旁腺素、表面活性劑、助表面活性劑、油酯、凝膠粘附劑、稀釋劑等。除了與專利No.EA3672一樣加入了促藥物透粘膜和增加藥物在粘膜上的滯留時間的輔料以外，本發(fā)明具有更好的提高大分子藥物生物利用度的設(shè)計當(dāng)含藥附聚物吸入至鼻腔中，吸收腔道中液體形成界面張力接近于零的微乳液時，藥液可與鼻粘膜表面充分接觸；藥物包裹在表面活性劑形成的界面膜內(nèi)，可增加其在鼻腔中的穩(wěn)定性；親水性的甲狀旁腺素水性溶液在表面活性劑-油組成的膠體溶液中形成微乳，增加其脂溶性，從而使藥物更易于透過鼻粘膜的脂質(zhì)雙分子層而增加其吸收。鼻腔中存在豐富的淋巴管，藥物的脂溶性增加后，可通過淋巴系統(tǒng)吸收進入體循環(huán)，從而使其生物利用度得到進一步提高。INHALE THERAPEUTIC SYST(US)。本發(fā)明的技術(shù)效果在于本發(fā)明首次將自乳化微乳技術(shù)與生物粘附技術(shù)結(jié)合起來應(yīng)用于呼吸道給藥的干粉吸入劑中，把甲狀旁腺素制備成濃縮微乳，再與高分子材料復(fù)合，形成具生物粘附性的固體粉末，該藥物給入鼻腔后，自乳化成納米大小的微乳，易于透過鼻粘膜的屏障，經(jīng)鼻粘膜內(nèi)豐富的毛細(xì)血管和淋巴管進入體內(nèi)發(fā)揮療效，從而可顯著提高藥物的生物利用度，吸收迅速，而對鼻粘膜無刺激性；另外含藥附聚物吸水后膨脹，可長時間滯留于鼻粘膜內(nèi)，使藥物吸收和利用更為完全。


圖1是甲狀旁腺素的透粘膜試驗結(jié)果圖。
圖2是經(jīng)鼻給藥后血藥濃度-時間曲線圖。
具體實施例方式
實施例1將凝膠粘附劑殼聚糖0.5g溶于3g(3ml)水中，溶脹完全后加入0.0013g甲狀旁腺素hPTH1-34，溶解后即得含藥物水凝膠，備用；將表面活性劑卵磷脂0.2g和聚山梨酯0.062g、助表面活性劑甘油0.262g、油酯辛癸酸甘油酯0.2g、稀釋劑甘露醇0.085g混合均勻后，與前述溶脹完全的含藥物水凝膠混勻后，即得具生物粘附性的微乳水凝膠，將該微乳水凝膠置于冷凍干燥器中經(jīng)20hr凍干，凍干物取出后篩取100-400目的粉末(粒徑為37.5～150μm)，即得含藥微乳附聚物；將該含藥附聚物溶于水后，可得平均粒徑為小于100nm的微乳。
將殼聚糖2.5g，微晶纖維素5g，淀粉17.5g混合均勻，以水為潤濕劑制成軟材，過30目篩制粒，置60℃烘箱干燥40分鐘后取出，過40目篩整粒，加硬酯酸鎂0.125g混勻后，置60℃烘箱烘干，過200目篩即得載體。
取前述所得含藥微乳附聚物1.31g，以甲狀旁腺素效價為20000IU/mg、粉霧劑劑量為50、100、200、400IU/粒計，與所述載體25g混合，使每克粉劑中含甲狀旁腺素1000-40000IU，按所需劑量定量分裝于雙劑量的泡罩內(nèi)，即獲得本發(fā)明的制劑。
對本實施例的甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑進行體外透膜實驗如下一.雞素囔膜的處理取新鮮雞素囔，洗凈，剝離脂肪層，浸泡于生理鹽水中備用。
二.實驗裝置取雞素囊膜剪成適宜的大小，固定在擴散室與接收室之問，在接收室中注入生理鹽水使取樣管液面略高于膜，記錄加入的液量。開啟磁力攪拌器和恒溫油浴，保持恒速攪拌，37℃恒溫，用微量移液器移取200μl甲狀旁腺素溶液置于擴散室中，于各個時間點取樣1ml，并在接收室中補充新鮮生理鹽水1ml。將所取得樣品及時置于冰箱中，待測。
三.測定采用高效液相法測定。
儀器型號Hitachi L6200，色譜柱C18250mm×4.6mm(5μm)(218TP54，VydacTM)，流動相A含0.155mol/L氯化鈉，0.037mol/L戊烷磺酸鈉水溶液，鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至5.6，流動相B乙腈程序洗脫流動相A由起始的70％(流動相B為30％)經(jīng)30分鐘線性減少至60％(流動相B為40％)，流速1.0mL/min，紫外檢測波長230nm，柱溫50℃，進樣體積20μL。
四.樣品配置樣品1甲狀旁腺素水溶液(1.5mg/ml)樣品2凍干前的微乳(加水稀釋成1mg/ml)；樣品3本實施例自乳化納米含藥附聚物(加水溶解成1mg/ml)；
五.透膜試驗結(jié)果透膜試驗結(jié)果見圖1。由測定結(jié)果可見，對于同一種生物膜而言，甲狀旁腺素的微乳體系透粘膜能力明顯大于單純的水溶液，自乳化納米含藥附聚物的透過量與凍干前微乳相似，但透過時間提前。
由上述試驗結(jié)果提示本發(fā)明的甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑透粘膜能力增強，生物利用度將獲得提高。
對本實施例的甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑進行動物吸收試驗如下實驗動物和給藥方式兔18只，分為空白(生理鹽水)組(6只，雌雄各半)、甲狀旁腺素和載體粉末物理混合組(6只，雌雄各半)、本發(fā)明的甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑組(6只，雌雄各半)。飼養(yǎng)3天后，開始實驗。實驗前夜禁食，只飲凈水。
給藥劑量10IU/kg分別于給藥前及給藥后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6小時取血1.0ml，分離血漿(3000轉(zhuǎn)/分，15分鐘)，取血漿采用酶免試劑盒法進行血藥濃度的測定。測定結(jié)果見圖2。
從圖2可見本實施例的甲狀旁腺素經(jīng)鼻干粉給藥后藥物吸收迅速而完全，故本專利能有效地促進降鈣素透過鼻粘膜屏障，吸收入血，發(fā)揮作用。
對本實施例的甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑進行了刺激性試驗如下1.甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑以600IU/兔(按重量計約相當(dāng)于人一次劑量的52.5-210倍，按體表面積計約相當(dāng)于人一次劑量的18-71倍)對兔進行鼻腔內(nèi)噴入給藥進行最大給藥量試驗，未見死亡現(xiàn)象。給藥后24小時，處死動物，取出局部粘膜組織，未見粘膜充血、紅腫。
2.甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑以400IU/兔(按體表面積計約相當(dāng)于人一次劑量的48倍，按重量計約相當(dāng)于人一次劑量的140倍)對兔進行鼻腔內(nèi)單次(單次劑量為400IU/兔)和多次(連續(xù)7天給藥，總劑量為2800IU/兔)噴入給藥，進行鼻腔粘膜的刺激試驗，形態(tài)學(xué)和病理組織學(xué)觀察均未見明顯與藥物相關(guān)的刺激性反應(yīng)及癥狀。
實施例2取17.88g甲狀旁腺素hPTH1-84、殼聚糖0.1g、羥丙基甲基纖維素0.06g、水200g、聚山梨酯1.25g、聚氧乙烯氫化蓖麻油2g、精制大豆油0.65g、乳糖10.56g按實施例1中的過程溶解混勻或混勻后，經(jīng)噴霧干燥后篩取100-400目粉末(粒徑為37.5～150μum)，即得含藥微乳附聚物。取前述所得含藥微乳附聚物32.5g與實施例1所述載體0.32g混合，每克粉劑中含甲狀旁腺素1000-40000IU，按所需劑量定量分裝于雙劑量的泡罩內(nèi)，即獲得本發(fā)明的制劑。
實施例3取甲狀旁腺素0.58g、海藻酸鈉0.29g、水20g(20ml)、聚山梨酯0.4g、芐澤1.06g、精制玉米油0.29g、乳糖0.29g按實施例一中的過程溶解混勻或混勻后，經(jīng)20小時冷凍干燥后篩取100-400目粉末(粒徑為37.5～150μm)，即得含藥微乳附聚物。取前述所得含藥微乳附聚物2.91g與載體即休止角小于40°的乳糖15g混合，每克粉劑中含甲狀旁腺素1000-40000IU，按所需劑量定量分裝于雙劑量的泡罩內(nèi)，即獲得本發(fā)明的制劑。
實施例4取0.01g甲狀旁腺素牛PTH1-34、羥丙基甲基纖維素2.05g、聚氧乙烯氫化蓖麻油0.5g、水30g(30ml)、泊洛沙姆-F68 0.1g、聚乙二醇-400 0.45精制大豆油1.0g，按實施例一中的過程溶解混勻，經(jīng)30小時冷凍干燥后，篩取100-400目粉末，即得含藥微乳附聚物，取前述所得含藥微乳附聚物4.11g與載體即休止角小于40°的預(yù)膠化淀粉20g混合，按所需劑量定量分裝于雙劑量的泡罩內(nèi)，即獲得本發(fā)明的制劑。
實施例5取甲狀旁腺素的完整分子0.1g、羥丙基甲基纖維素0.1g、水10g(10ml)、聚氧乙烯氫化蓖麻油1.9g、聚山梨酯1g，辛癸酸甘油酯1.5g按實施例1中的過程溶解混勻或混勻后，經(jīng)15小時冷凍干燥后篩取100-400目粉末(粒徑為37.5～150μm)，即得含藥微乳附聚物。取前述所得含藥微乳附聚物4.6g與載體即休止角小于40°的乳糖455.4g混合，每克粉劑中含甲狀旁腺素1000-40000IU，按所需劑量定量分裝于雙劑量的泡罩內(nèi)，即獲得本發(fā)明的制劑。
實施例6取實施例1的甲狀旁腺素3.12g、殼聚糖0.5g、水700g、卵磷脂15g、泊洛沙姆-F6810.88g、精制大豆油5g、按實施例1中的過程溶解混勻后，經(jīng)噴霧干燥后篩取100-400目粉末(粒徑為37.5～150μm)，即得含藥微乳附聚物(理論值為34.50g)。取前述所得含藥微乳附聚物與實施例1所述載體25g混合，每克粉劑中含甲狀旁腺素1000-40000IU，按所需劑量定量分裝于雙劑量的泡罩內(nèi)，即獲得本發(fā)明的制劑。
實施例7本實施例中各原料的用量如下甲狀旁腺素0.1g(實施例1的甲狀旁腺素)、凝膠粘附劑阿拉伯膠25g、殼聚糖25g、水300g、表面活性劑大豆磷脂10g、聚氧乙烯氫化蓖麻油15g、助表面活性劑乙醇1g、丙二醇1g、油酯精制大豆油3g、稀釋劑山梨醇19.9g、
載體乳糖50g。
制備方法同實施例1。
實施例8本實施例中各原料的用量如下甲狀旁腺素0.5(實施例1的甲狀旁腺素)、凝膠粘附劑瓊脂0.5g、水500g、表面活性劑十二烷基硫酸鈉19g、單硬脂酸甘油酯20g、蔗糖酯10g、油酯精制大豆油50g、載體乳糖50g。
制備方法同實施例1。
實施例9本實施例中各原料的用量如下甲狀旁腺素0.5g(實施例1的甲狀旁腺素)、凝膠粘附劑蟲膠4.5g、水800g、表面活性劑賣澤3g、油酯辛癸酸甘油酯2g、稀釋劑山梨醇90g載體乳糖12g。
制備方法同實施例1。
實施例10本實施例中各原料的用量如下甲狀旁腺素1g(實施例1的甲狀旁腺素)、凝膠粘附劑殼聚糖4g、水700g、表面活性劑卵磷脂20g、助表面活性劑甘油40g、稀釋劑甘露醇30g、油酯、辛癸酸甘油酯5g、載體乳糖5g。
制備方法同實施例1。
權(quán)利要求
1.一種甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑，其特征在于，由重量百分比含量為1-99％的自乳化納米含藥附聚物和1-99％的載體組成；其中所述自乳化附聚物的組分和重量百分比含量為甲狀旁腺素0.1-55％凝膠粘附劑0.5-50％表面活性劑10-75％油酯 2-50％助表面活性劑 0-40％稀釋劑0-85％所述及的凝膠粘附劑為可吸水并形成凝膠的高分子材料；所述及的助表面活性劑選自乙醇、丙二醇、異丙醇、異戊醇、正丁醇、叔丁醇、聚乙二醇或甘油中的一種或其混合物；所述及的稀釋劑選自淀粉及其衍生物、乳糖、甘露醇、山梨醇、環(huán)糊精及其衍生物中的一種或數(shù)種；所述載體由0-10％的凝膠粘附劑、0-20％的水不溶性粘附劑、70-100％的稀釋劑、0-1％的潤滑劑組成；其中所述及的凝膠粘附劑與前述及的相同；所述及的水不溶性粘附劑為可吸收水但不溶于水的高分子材料；所述及的稀釋劑與前述及的相同。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑，其特征在于，所述的甲狀旁腺素選自同源性或異源性甲狀旁腺素的完整分子、部分基因片段、類似物及其衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑，其特征在于，所述及的凝膠粘附劑選自海藻酸鹽、阿拉伯膠、蟲膠、殼聚糖、西黃蓍膠、果膠或瓊脂、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、淀粉及其衍生物、α，β，γ-環(huán)糊精或其衍生物中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑，其特征在于，所述及的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、聚山梨酯、泊洛沙姆、賣澤、芐澤、單硬脂酸甘油酯、蔗糖酯、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物中的一種或數(shù)種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑，其特征在于，所述自乳化納米含藥附聚物的粉末粒徑為10-150μm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑，其特征在于，所述及的水不溶性粘附劑選自微晶纖維素、乙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉或丙烯酸樹脂中的一種或數(shù)種。
7.制備權(quán)利要求1～6任一項所述的甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑的方法，其特征在于，包括下列步驟(1)制備微乳水凝膠將甲狀旁腺素與凝膠粘附劑分別或共同溶于適量水中，待凝膠粘附劑溶脹完全后，將兩者混合并加水至配方量，得含藥水凝膠，備用；將表面活性劑、助表面活性劑、油酯、稀釋劑按比例混合均勻后，與前述溶脹完全的含藥水凝膠混勻，即得具生物粘附性的微乳水凝膠，該微乳水凝膠中非水部分的重量百分比組成為甲狀旁腺素0.1-55％、凝膠粘附劑0.5-50％、表面活性劑10-75％、油酯2-50％、助表面活性劑0-40％、稀釋劑0-90％，非水部分與水的重量比為1∶2-20；(2)制備自乳化納米含藥附聚物將微乳水凝膠采用常規(guī)的方法冷凍干燥或直接進行噴霧干燥后，篩取粒徑為10-150μm的粉末即得自乳化納米含藥附聚物；(3)制備載體取0-10％的凝膠粘附劑、0-20％的水不溶性粘附劑、70-100％的稀釋劑、0-1％的潤滑劑混勻后，用適量粘合劑制成軟材，過篩制粒，干燥，過篩整粒，烘干，過篩即得；(4)制備經(jīng)鼻干粉吸入劑取1-99％的自乳化納米含藥附聚物和1-99％的載體混合，即得甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，粘合劑選自淀粉漿，纖維素衍生物、聚維酮、明膠、聚乙二醇水或醇溶液，水，各種濃度的乙醇-水溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，每克粉劑中含甲狀旁腺素1000-40000IU。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑及制備方法。本發(fā)明的甲狀旁腺素經(jīng)鼻給藥制劑由重量百分比含量為1－99％的自乳化納米含藥附聚物和1－99％的載體組成。本發(fā)明首次將自乳化微乳技術(shù)與生物粘附技術(shù)結(jié)合起來應(yīng)用于呼吸道給藥的干粉吸入劑中，把甲狀旁腺素制備成濃縮微乳，再與高分子材料復(fù)合，形成具生物粘附性的固體粉末，該藥物給入鼻腔后，自乳化成納米大小的微乳，易于透過鼻粘膜的屏障，經(jīng)鼻粘膜內(nèi)豐富的毛細(xì)血管和淋巴管進入體內(nèi)發(fā)揮療效，從而可顯著提高藥物的生物利用度，吸收迅速，而對鼻粘膜無刺激性；另外含藥附聚物吸水后膨脹，可長時間滯留于鼻粘膜內(nèi)，使藥物吸收和利用更為完全。
文檔編號A61K9/72GK1743000SQ200410054109
公開日2006年3月8日 申請日期2004年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月30日
發(fā)明者金方, 沈瑩 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院