專利名稱：治療高血脂癥的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療高血脂癥的新的組合物，特別是含有阿昔莫司和洛伐他汀及藥用輔料的組合物。
背景技術：
洛伐他汀(Lovastatin)是國內(nèi)外進行了廣泛研究并已在多國上市的HMG-CoA還原酶抑制劑，它通過在體內(nèi)選擇性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶HMG-CoA還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，由此對動脈粥樣硬化和冠心病的防治產(chǎn)生作用。本品還降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。但與其他他汀類藥物一樣，洛伐他汀最重要的不良反應是肝毒性和肌毒性。其中，肝毒性主要表現(xiàn)為轉氨酶升高，并且隨著劑量的增加，肝轉氨酶升高的發(fā)生率增加，但在治療劑量范圍內(nèi)，有癥狀的肝病的報道非常罕見。肌毒性主要表現(xiàn)為不明原因的肌痛或肌無力，可能伴隨肌酸激酶(CK)升高至正常上限10倍以上，如繼續(xù)發(fā)展可能會導致橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿和急性腎功能衰竭。肌毒性的發(fā)生率也與劑量相關。
阿昔莫司(Acipimox)是一種人工合成的煙酸衍生物，該藥口服后吸收迅速，服后2小時內(nèi)血漿濃度即達高峰，半衰期為2小時。阿西莫司與血漿蛋白結合，幾乎不變地從尿中排出，主要作用于脂肪組織，抑制脂肪組織釋放非酯化脂肪酸，減少TG、VLDL及LDL的生成。并通過激活脂蛋白脂肪酶，加速VLDL的降解，通過抑制肝脂肪酶而增高血漿HDL水平。阿昔莫司是一種安全、有效及易耐受的血脂調(diào)節(jié)藥，尤其適用于血清TG水平明顯升高、HDL-C水平明顯低下，TC水平輕度上升或正常的糖尿病患者。
目前，該領域的研究趨勢是將兩種不同作用機制的血脂調(diào)節(jié)藥制成復方制劑，可以發(fā)揮協(xié)同作用，同時減少毒副作用。
歐洲專利申請EP0373507公開了HMG-CoA還原酶抑制劑普伐他汀、洛伐他汀、velostatin分別為5mg、10mg、20mg、40mg和煙酸500mg的組合物的制備，但沒有公開其有益效果及最佳配比的實驗數(shù)據(jù)，也沒有涉及阿昔莫司和洛伐他汀組合物及最佳配比。
《洛伐他汀和煙酸肌醇單用和合用治療高血脂癥的比較》，發(fā)表于《心血管病學進展》1996年第17卷第六期，公開洛伐他汀和煙酸肌醇合用治療高血脂癥；《普伐他汀和煙酸肌醇單用和合用治療高血脂癥的療效觀察》，發(fā)表于《中國動脈硬化雜志》1997年，第5卷第3期，公開普伐他汀和煙酸肌醇合用治療高血脂癥。二者均未涉及阿昔莫司和洛伐他汀組合物及最佳配比。
美國專利US5260305A公開了HMG-CoA還原酶抑制劑普伐他汀和煙酸及其衍生物的組合物，具體公開了規(guī)格為普伐他汀5mg、10mg、20mg、40mg和阿昔莫司750mg的組合物的制備，但沒有公開其有益效果及最佳配比的實驗數(shù)據(jù)，也沒有涉及阿昔莫司和洛伐他汀組合物及最佳配比。
中國專利申請CN1425374A公開了阿昔莫司和洛伐他汀組合物，公開的比例是阿昔莫司和洛伐他汀的重量比為25～50∶1，優(yōu)選的比例是25∶1或37.5∶1，但該專利申請的說明書中存在以下缺陷1)證明有益效果的實施例中試驗是在固定劑量下(即阿昔莫司25mg/kg與洛伐他汀1mg/kg)進行實驗的，只是對已設定劑量的復方進行了實驗，并沒有按照科學的方法在有效劑量范圍內(nèi)對復方的劑量及合理配比進行篩選，無法證明上述比例是如何得出的。
2)實施例中單方的有效劑量設置不合理。比如臨床上洛伐他汀的劑量為10～20mg/次，1次/日，每日量最大不超過80mg。按體表面積為單位的劑量等效原則推算，上述人常用劑量換算成大鼠劑量約為1.0-1.5mg/kg。但據(jù)文獻報道，在高脂飼料導致的大鼠高脂血癥模型上洛伐他汀使血清中低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平顯著降低的有效劑量為20mg/kg[5]，在Triton WR 1399導致的大鼠高脂血癥模型和正常兔子和豚鼠上，洛伐他汀10mg/kg能使血清中低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平顯著降低[6、7]。根據(jù)國內(nèi)大量文獻報道，洛伐他汀動物試驗的劑量不能直接按體表面積為單位的劑量等效原則推至人，即動物實驗的劑量大。故將洛伐他汀的劑量設為1mg/kg是不合理的。
3)實驗方案設計不合理。在藥效學和毒性實驗中都沒有將復方與相同劑量的兩個單方同時進行比較研究，沒有從實驗的角度來說明復方設定的依據(jù)，即無法說明組成復方后的藥效及毒性與單方相比的變化情況。此外，通常大鼠長期毒性試驗最長為6個月，而在該專利申請的實施例為1年時間，不符合實驗常規(guī)。
4)臨床使用不方便。由于洛伐他汀本身臨床使用就是一日1次，組成復方后反而成了每日使用1～4次(優(yōu)選2次)，缺乏科學依據(jù)。
2001年12月，由KOS公司研制開發(fā)的洛伐他汀和煙酸(緩釋部分)組成的復方制劑，獲美國FDA批準上市，每片含煙酸500mg，洛伐他汀20mg，臨床應用效果較好。但在臨床試驗中，緩釋煙酸洛伐他汀引起的主要不良反應是潮紅(如皮膚紅、癢、熱、刺痛，主要由煙酸引起)，其發(fā)生率為53％～83％，患者耐受性差，停藥率為19％，其中8％的停藥率是由于潮紅引起的。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是通過一系列科學的篩選實驗，提供一種新的治療高脂血癥的藥物組合物，其優(yōu)點是作用強、毒副作用低和使用方便。本藥物含有特定比例的阿昔莫司和洛伐他汀，由于兩藥作用機制不同，組成組合物后降脂作用將更加全面，并且兩藥合用有協(xié)同作用，其降脂作用明顯優(yōu)于相同劑量的單方；此外，通過降低組合物中洛伐他汀的用量，使組合物在有效降低血脂水平的同時又無明顯的毒副作用，同時本組合物一日只需用藥一次，用藥方便，這將大大提高患者的順應性。
技術方案本發(fā)明的組合物由阿昔莫司和洛伐他汀以及藥用輔料組成，其中阿昔莫司和洛伐他汀的重量比為(5～40)∶1，優(yōu)選的比例的是(10～30)∶1，進一步優(yōu)選的比例的是20∶1；其中阿昔莫司優(yōu)選做成緩釋部分。該組合物的藥物制劑的劑型，包括片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、滴丸等固體制劑，可以按照本領域公知的一般制劑方法制備，阿昔莫司含量相當于在將組合物給藥時約200～750mg的日劑量，洛伐他汀含量相當于10～80mg的日劑量，其中優(yōu)選洛伐他汀含量相當于10～30mg的日劑量。
本發(fā)明的組合物在制成固體制劑，如片劑或膠囊時，為達到持久的治療效果，優(yōu)選地將有效量的阿昔莫司制成緩釋部分，再與有效量的洛伐他汀共同制成緩釋制劑，如緩釋片、緩釋膠囊等。相應地，可藥用的輔料包括稀釋劑，如淀粉、乳糖、甘露醇、預膠化淀粉、糊精、微晶纖維素；崩解劑，如羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉；緩釋劑，如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素-4M、羥丙基甲基纖維素-15M；優(yōu)特奇RS-100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D，以及蘇麗絲(乙基纖維素的水分散體)粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，潤滑劑，如硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等。
同KOS公司研制開發(fā)的洛伐他汀和煙酸(緩釋部分)組成的復方制劑相比，本發(fā)明藥物組合物用阿昔莫司代替煙酸，阿昔莫司適用范圍與煙酸相似，但是與煙酸相比具有如下優(yōu)點①無初效反應，半衰期較長；②抗脂肪分解作用的持續(xù)時間較長，效能較強，無非酯化脂肪酸的反跳現(xiàn)象；③能明顯改善葡萄糖耐受性，能降低空腹血糖15％左右，不與口服降糖藥發(fā)生交互作用，故能用于糖尿病患者；④不引起尿酸代謝變化，可用于高尿酸血癥患者；⑤出現(xiàn)肝臟轉氨酶高者極少；⑥服藥后有面部潮紅及皮膚搔癢癥狀者僅6％左右，明顯少于服煙酸治療者，且多數(shù)在服藥幾天后逐漸自行減輕或消失，一般不影響患者繼續(xù)治療。
本發(fā)明的組合物通過藥理方面的研究工作，表明當用本發(fā)明的組合物時，尤其是采用優(yōu)選的配比時，與單獨應用有效量的阿昔莫司或洛伐他汀時相比，本發(fā)明的組合物給出令人吃驚的更好效果，同時毒性沒有增加，因而用藥量可選安全范圍大，療效持續(xù)時間長，綜合效果好，使用方便。本發(fā)明的組合物可以每日1～2次給藥，優(yōu)選為每日一次。
具體實施例方式現(xiàn)通過如下實例進一步說明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的應用范圍不僅限于下列實例。
實例1a、阿昔莫司200g乳糖30g羧甲基淀粉鈉30g微晶纖維素 18g6％PVP的無水乙醇溶液100g硬脂酸鎂2g
制備工藝阿昔莫司過100目篩，乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素過80目篩，稱取處方量的阿昔莫司和乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素混合均勻，加入6％PVP無水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
b、洛伐他汀10g羥丙基纖維素15g預膠化淀粉 10g6％PVP的無水乙醇溶液30g山榆酸甘油酯1g制備工藝洛伐他汀過100目篩，羥丙基纖維素、預膠化淀粉過80目篩，稱取處方量的洛伐他汀和羥丙基纖維素、預膠化淀粉混合均勻，加入6％PVP的無水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的山榆酸甘油酯。
c、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機沖壓片即得雙層片。
實例2a、阿昔莫司200g乳糖30g羧甲基淀粉鈉30g微晶纖維素 18g6％PVP的無水乙醇溶液100g硬脂酸鎂2g制備工藝阿昔莫司過100目篩，乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素過80目篩，稱取處方量的阿昔莫司和乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素混合均勻，加入6％PVP無水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
b、洛伐他汀20g羥丙基纖維素30g預膠化淀粉 20g
6％PVP的無水乙醇溶液50g山榆酸甘油酯2g制備工藝洛伐他汀過100目篩，羥丙基纖維素、預膠化淀粉過80目篩，稱取處方量的洛伐他汀和羥丙基纖維素、預膠化淀粉混合均勻，加入6％PVP的無水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的山榆酸甘油酯。
c、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機沖壓片即得雙層片。
實例3a、阿昔莫司300g羥丙基甲基纖維素-4M 40g微晶纖維素 30g8％PVP的無水乙醇溶液150g硬酯酸鎂2g制備工藝阿昔莫司過100目篩，羥丙基纖維素-4M、微晶纖維素過80目篩，稱取處方量的阿昔莫司和羥丙基纖維素-4M、微晶纖維素混合均勻，加入8％PVP無水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
b、洛伐他汀20g羧甲基纖維素鈉 30g乳糖20g6％PVP的95％乙醇溶液50g硬酯酸鎂2g制備工藝洛伐他汀過100目篩，羧甲基纖維素鈉、乳糖過80目篩，稱取處方量的洛伐他汀和羧甲基纖維素鈉、乳糖混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
c、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機沖壓即得雙層片。
實例4a、阿昔莫司600g
甘露醇 10g乳糖40g微晶纖維素 20g6％PVP的95％乙醇溶液120g硬酯酸鎂2g制備工藝阿昔莫司過100目篩，甘露醇、乳糖、微晶纖維素過80目篩，稱取處方量的阿昔莫司和甘露醇、乳糖、微晶纖維素混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
b、洛伐他汀15g預膠化淀粉 50g甘露醇 50g6％PVP的95％乙醇溶液100g微粉硅膠5g制備工藝洛伐他汀過100目篩，預膠化淀粉、甘露醇過80目篩，稱取處方量的洛伐他汀和預膠化淀粉、甘露醇混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
c、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機沖壓即得雙層片。
實例5a、阿昔莫司500g乳糖30g羥丙基甲基纖維素-15M20g8％PVP的95％乙醇溶液150g山榆酸甘油酯2g制備工藝阿昔莫司過100目篩，乳糖、羥丙基甲基纖維素-15M過80目篩，稱取處方量的阿昔莫司和乳糖、羥丙基甲基纖維素-15M混合均勻，加入8％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的山榆酸甘油酯。
b、洛伐他汀20g羥丙基纖維素15g糊精20g6％PVP的95％乙醇溶液50g滑石粉 2g制備工藝洛伐他汀過100目篩，羥丙基纖維素、糊精過80目篩，稱取處方量的洛伐他汀和羥丙基纖維素、糊精混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的滑石粉。
c、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機沖壓即得雙層片。
實例6a、阿昔莫司200g空白丸芯250g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 200g制備工藝將阿昔莫司過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(臺灣元成機械廠)，入風壓力0.5bar，入風溫度30℃，噴槍壓力(CYL)3bar，霧化壓力(CAP1)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，轉盤轉速145rpm，噴7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結束，50℃烘干，出料。
b、洛伐他汀30g空白丸芯90g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 50g制備工藝將洛伐他汀過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機，入風壓力0.5bar，入風溫度30℃，CYL3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵6％，轉盤轉速160rpm，噴7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結束，45℃烘干，出料。
c、將a和b制得的小丸采用硬膠囊藥物填充機按照每兩粒膠囊中含阿昔莫司與洛伐他汀的重量分別為200mg和30mg進行填充，即可。
實例7a、阿昔莫司300g空白丸芯250g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 200g制備工藝將阿昔莫司過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機，入風壓力0.5bar，入風溫度30℃，CYL3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，轉盤轉速145rpm，噴7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結束，50℃烘干，出料。
b、a中制得的含阿昔莫司小丸Surelease 90g滑石粉 1g純水50g制備工藝將a中制得的含阿昔莫司小丸倒入轉盤，開造粒包衣機，入風壓力1.0bar，入風溫度30℃，CYL3bar，CAP1 1.5bar，蠕泵5％，轉盤轉速180rpm，噴入Surelease的純水溶液。包衣結束，50℃烘干，出料。
c、按照實例5中b的要求制得洛伐他汀小丸，與本例b中制得的阿昔莫司小丸采用硬膠囊藥物填充機按照每兩粒膠囊中含阿昔莫司與洛伐他汀的重量分別為300mg，和30mg進行填充，即可。
實例8a、阿昔莫司200g空白丸芯200g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 200g制備工藝將阿昔莫司過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機，入風壓力0.5bar，入風溫度30℃，CYL3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，轉盤轉速165rpm，噴入7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結束，50℃烘干，出料。
b、洛伐他汀40g空白丸芯150g
7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 150g制備工藝將洛伐他汀過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機，入風壓力0.5bar，入風溫度30℃，CYL3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，下料速度4rpm，蠕泵12％，轉盤轉速120rpm，噴入7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結束，45℃烘干，出料。
c、將a與b制得的小丸采用硬膠囊藥物填充機按照每兩粒膠囊中含阿昔莫司與洛伐他汀的重量分別為200mg和40mg進行填充，即可。
實例9a、阿昔莫司300g空白丸芯300g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 200g制備工藝將阿昔莫司過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機，入風壓力0.5bar，入風溫度30℃，CYL3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，轉盤轉速145rpm，噴入7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結束，50℃烘干，出料。
b、a中制得的含阿昔莫司小丸乙基纖維素 40g硬脂酸 70g聚乙二醇-6000 6g滑石粉 12g95％乙醇1000g制備工藝將a中制得的含阿昔莫司小丸倒入下料斗中。開造粒包衣機，入風溫度30℃，入風壓力0.5bar，入風溫度30℃，CYL3bar，CAP1 1.0bar，蠕泵6％，轉盤轉速175rpm，噴入乙基纖維素、硬脂酸和聚乙二醇-6000的95％乙醇溶液。包衣結束，50℃烘干，出料。
c、洛伐他汀40g空白丸芯150g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 150g
制備工藝將洛伐他汀過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中，開造粒包衣機，入風壓力0.5bar，入風溫度30℃，CYL3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，轉盤轉速120rpm，噴入7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結束，45℃烘干，出料。
d、將b與c制得的小丸采用硬膠囊藥物填充機按照每兩粒膠囊中含阿昔莫司與洛伐他汀的重量分別為300mg和40mg進行填充，即可。
實例10阿昔莫司和洛伐他汀復方治療大鼠高血脂癥的配比篩選[摘要]本試驗目的在于通過篩選確定毒性低、作用強和使用方便的阿昔莫司和洛伐他汀復方制劑配伍組成。采用正常Wistar大鼠或高脂飼料致大鼠高脂血癥模型。受試品阿昔莫司為魯南制藥股份有限公司生產(chǎn)，洛伐他汀由浙江瑞邦大藥廠生產(chǎn)。結果發(fā)現(xiàn)，飼以高脂飼料14天后，大鼠血清中總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇均明顯升高，形成高脂血癥模型。給模型大鼠灌服阿昔莫司(100～500mg/kg)和(或)洛伐他汀(10～50mg/kg)14天后，血清中總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇均明顯下降，高密度脂蛋白膽固醇升高。單用其中一種藥或兩藥伍用，其效果隨劑量遞增加強。
結果表明，阿昔莫司和洛伐他汀伍用對高脂飼料所致的大鼠高脂血癥有明顯治療作用，效果與兩種藥物的劑量相關。從藥效和毒性兩方面分析，洛伐他汀10mg/kg和阿昔莫司200mg/kg伍用較好。
1試驗目的通過篩選確定阿昔莫司和洛伐他汀復方制劑組成，以達到復方制劑毒副作用低、作用全面和增強、使用方便(如每日1次用藥)之目的。在上述實驗基礎上按有關要求，進行復方制劑的量效關系和多組份相互影響的試驗，為申報開發(fā)復方制劑提供實驗依據(jù)。
2受試藥物2.1煙酸衍生物藥品名稱阿昔莫司(Acipimox)批號0207002
純度大于99.7％生產(chǎn)單位魯南制藥股份有限公司保存條件陰涼干燥處保存，有效期1年半。
配制方法臨用前用1％CMC混勻，配成試驗所需濃度。
2.2他汀類藥物藥品名稱洛伐他汀(Lovastatin)批號020205純度大于99.0％生產(chǎn)單位浙江瑞邦大藥廠保存條件陰涼干燥處保存，有效期2年。
配制方法臨用前用1％CMC混勻，配成試驗所需濃度。
3實驗動物3.1品系和來源Wistar大鼠，軍事醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物中心繁殖，實驗動物質(zhì)量許可證號為醫(yī)動字D01-3039。
3.2體重和性別年齡為9周～10周。體重180-220g。雄性。
3.3飼養(yǎng)條件動物實驗室空氣定時排風、光照良好，常溫。每籠飼養(yǎng)5只動物，飼以本院實驗動物中心專門為大鼠配制的膨化飼料，自由飲水。動物實驗條件合格證號為醫(yī)動字D01-2051。試驗開始前，觀察動物進食、活動及糞便等1周，選擇健康動物進入試驗。
4大鼠高脂血癥模型制備[1]大鼠高脂血癥模型采用高脂飼料致高脂血癥法。高脂飼料配方如下基礎飼料87.3％、膽固醇2％、豬油10％、甲基硫氧嘧啶0.2％、豬膽鹽0.5％，各成分保證混合均勻。連續(xù)2周。給藥期間隔天給予高脂飼料，其余時間給予正常飼料。
5阿昔莫司和洛伐他汀對正常大鼠血脂的影響[1]
5.1劑量選擇臨床上阿昔莫司劑量為250mg/次(按人體重60kg計算，上述劑量為4.2mg/kg)，2～3次/日，每日量最大不超過1200mg[2]。按體表面積為單位的劑量等效原則推算，上述人常用劑量換算成大鼠劑量約為50mg/kg/day。結合文獻報道[3]，加之本試驗采用1次/日給藥方法，故在本試驗中阿昔莫司劑量設為100、200、300、400、500mg/kg。
臨床上洛伐他汀的劑量為10～20mg/次(按人體重60kg計算，上述劑量為0.2-0.3mg/kg)，1次/日，每日量最大不超過80mg[4]。按體表面積為單位的劑量等效原則推算，上述人常用劑量換算成大鼠劑量約為1.0-1.5mg/kg。文獻報道，在高脂飼料導致的大鼠高脂血癥模型上洛伐他汀20mg/kg能使血清中低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平顯著降低，60mg/kg效果顯著[5]，在Triton WR 1399導致的大鼠高脂血癥模型和正常兔子和豚鼠上，洛伐他汀10mg/kg能使血清中低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平顯著降低[6，7]。故在本試驗中洛伐他汀劑量設為10、20、30、40、50mg/kg。
5.2組別設置依據(jù)上述劑量設置，按血清總膽固醇水平均衡原則，把正常動物按照隨機原則分為(1)正常對照組；(2)阿昔莫司100mg/kg組；(3)阿昔莫司200mg/kg組；(4)阿昔莫司300mg/kg組；(5)阿昔莫司400mg/kg組；(6)阿昔莫司500mg/kg組；(7)洛伐他汀10mg/kg組；(8)洛伐他汀20mg/kg組；(9)洛伐他汀30mg/kg組；(10)洛伐他汀40mg/kg組；(11)洛伐他汀50mg/kg組；(12)阿昔莫司200mg/kg和洛伐他汀10mg/kg組；(13)阿昔莫司200mg/kg和洛伐他汀20mg/kg組；(14)阿昔莫司200mg/kg和洛伐他汀30mg/kg組；(15)阿昔莫司200mg/kg和洛伐他汀40mg/kg組；(16)阿昔莫司300mg/kg和洛伐他汀20mg/kg組；(17)阿昔莫司300mg/kg和洛伐他汀30mg/kg組；(18)阿昔莫司300mg/kg和洛伐他汀40mg/kg組(19)阿昔莫司400mg/kg和洛伐他汀20mg/kg組。每組6只，雄性。
5.4給藥臨床給藥途徑為口服，故本試驗采用灌胃法給藥，連續(xù)灌胃4天。灌胃均在動物進食后進行。每天1次。給藥體積為0.3ml/100g體重。14:00～16:00給藥。
5.5檢測指標血清化學指標包括總膽固醇(TC)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、肌酸激酶(CK)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-L)。其中丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、肌酸激酶(CK)檢測試劑采用北京中生生物工程高技術公司產(chǎn)品，用SABA/18全自動生化分析儀測定；其余試劑采用日本羅氏試劑公司產(chǎn)品，用日立7020自動生化分析儀測定。測定方法參照試劑說明書取血樣前禁食16小時。
6阿昔莫司和洛伐他汀對模型大鼠血脂的影響6.1劑量依據(jù)同正常大鼠實驗。
6.2組別設置(1)正常對照組；(2)模型對照組；(3)阿昔莫司100mg/kg組；(4)阿昔莫司200mg/kg組；(5)阿昔莫司300mg/kg組；(6)阿昔莫司400mg/kg組；(7)阿昔莫司500mg/kg組；(8)洛伐他汀10mg/kg組；(9)洛伐他汀20mg/kg組；(10)洛伐他汀30mg/kg組；(11)洛伐他汀40mg/kg組；(12)洛伐他汀50mg/kg組；(13)阿昔莫司200mg/kg和洛伐他汀10mg/kg組；(14)阿昔莫司200mg/kg和洛伐他汀20mg/kg組；(15)阿昔莫司200mg/kg和洛伐他汀30mg/kg組；(16)阿昔莫司200mg/kg和洛伐他汀40mg/kg組；(17)阿昔莫司600mg/kg和洛伐他汀15mg/kg組；(18)阿昔莫司300mg/kg和洛伐他汀30mg/kg組；(19)阿昔莫司300mg/kg和洛伐他汀40mg/kg組；(20)阿昔莫司400mg/kg和洛伐他汀20mg/kg組。按血清總膽固醇水平均勻原則隨機分組。每組10只。
6.3給藥臨床給藥途徑為口服，故本試驗采用灌胃法給藥，連續(xù)灌胃14天。灌胃均在動物進食后進行。每天1次。給藥體積為0.3ml/100g體重。
6.4檢測指標同正常大鼠實驗。
7阿昔莫司和洛伐他汀復方的量效關系試驗7.1組別設置設定3個復方劑量組，同時設正常對照組、模型對照組，共5組，每組10只。
7.2給藥與觀測指標同前。
8阿昔莫司和洛伐他汀復方不同組分相互影響試驗8.1組別設置共設10組正常對照組、模型對照組、阿昔莫司200mg/kg、300mg/kg二劑量組、洛伐他汀10mg/kg、30mg/kg二劑量組、阿昔莫司200mg/kg和洛伐他汀10mg/kg組復方組、阿昔莫司300mg/kg和洛伐他汀30mg/kg組復方組。每組10只。
8.2給藥和指標的觀察同前。
9試驗結果9.1阿昔莫司和洛伐他汀對正常大鼠血脂的影響正常大鼠給藥4天后，阿昔莫司、洛伐他汀和聯(lián)合用藥組的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇均有所降低，高密度脂蛋白膽固醇升高(表1)。給藥后血清甘油三酯略有下降，但無統(tǒng)計學差異。聯(lián)合用藥組的效果優(yōu)于單藥。
表1阿昔莫司和洛伐他汀及配伍對正常大鼠血脂的影響


注*與正常對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.019.2阿昔莫司和洛伐他汀對模型大鼠血脂的影響大鼠飼以高脂飼料14天后分組給藥。阿昔莫司的劑量從100～500mg/kg，洛伐他汀的劑量從10～50mg/kg，組成聯(lián)合用藥組。給藥14天后，與模型對照組比較，阿昔莫司和洛伐他汀各劑量組血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇均下降(表2)。綜合分析，阿昔莫司200mg/kg和洛伐他汀10mg/kg及阿昔莫司300mg/kg和洛伐他汀30mg/kg聯(lián)合用藥效果顯著，對血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇均表現(xiàn)出協(xié)同作用。
部分阿昔莫司劑量組及與洛伐他汀聯(lián)合用藥組大鼠血清丙氨酸氨基轉移酶升高，高劑量組升高幅度大(表3)。各組大鼠血清中肌酸激酶活性變化趨勢與血清丙氨酸氨基轉移酶相似。因此在復方中應盡可能降低洛伐他汀的劑量，以阿昔莫司200mg/kg和洛伐他汀10mg/kg劑量配伍較好，對血清中肌酸激酶與血清丙氨酸氨基轉移酶活性的影響較小。
表2 阿昔莫司和洛伐他汀及復方對模型大鼠血脂的影響


注與正常對照組比較，###P＜0.001；與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001表3阿昔莫司和洛伐他汀及復方對模型大鼠血清丙氨酸氨基轉移酶和肌酸激酶的影響

注與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0019.3阿昔莫司和洛伐他汀復方的量效關系給藥14天后，用藥組的血清膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇明顯低于模型對照組，高密度脂蛋白膽固醇明顯高于模型對照組(表4)。效果與劑量呈正相關，隨劑量遞增，降血脂作用越明顯。
表4 阿昔莫司和洛伐他汀復方治療大鼠高脂血癥的量效關系


注與正常對照組比較，###P＜0.001；與模型對照組比較，***P＜0.001；9.4阿昔莫司和洛伐他汀復方中不同組分相互影響試驗連續(xù)灌服14天，結果發(fā)現(xiàn)阿昔莫司、洛伐他汀和兩者聯(lián)合用藥均能明顯降低模型大鼠血清的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、明顯升高高密度脂蛋白膽固醇(表5)。綜合分析，阿昔莫司200mg/kg和洛伐他汀10mg/kg及阿昔莫司300mg/kg和洛伐他汀30mg/kg聯(lián)合用藥組效果顯著，與同劑量的阿昔莫司或洛伐他汀單方組相比，有明顯的統(tǒng)計學差異。但為減少毒副作用，在有顯著療效的前提下選擇小劑量聯(lián)合使用，即優(yōu)選阿昔莫司200mg/kg和洛伐他汀10mg/kg組成的復方，其各項指標均呈協(xié)同作用。
表5 阿昔莫司和洛伐他汀復方中不同組分治療大鼠高脂血癥的效果

注與正常對照組比較，###P＜0.001，#P＜0.05；與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與阿昔莫司200mg/kg組比較，！?。＜0.001；與洛伐他汀10mg/kg組比較，$P＜0.05，$$$P＜0.001與阿昔莫司300mg/kg組比較，^^^P＜0.001；與洛伐他汀30mg/kg組比較，&&&P＜0.00110結論阿昔莫司和洛伐他汀伍用對高脂飼料所致的大鼠高脂血癥有明顯治療作用，降脂效果與兩種藥物的劑量相關，其中阿昔莫司200mg/kg和洛伐他汀10mg/kg劑量伍用效果顯著，同時又無明顯的毒性作用。此外，本試驗結果發(fā)現(xiàn)，高劑量的阿昔莫司每日給藥1次也有顯著的降血脂作用，且毒性小，這為阿昔莫司和洛伐他汀組成復方，實現(xiàn)每日給藥1次提供了實驗依據(jù)。
實例11小鼠灌胃阿昔莫司/洛伐他汀復方急性毒性試驗摘要 預備試驗中，小鼠灌胃阿昔莫司/洛伐他汀復方及其單藥80.0mg/只，不能引起動物死亡。故改LD50測定為最大耐受量(MTD)測定。
試驗動物按體重均衡的原則分成4組，每組20只動物，雌、雄各半。其后將上述4組隨機分成對照組，阿昔莫司/洛伐他汀復方組，阿昔莫司和洛伐他汀單藥組。
各給藥組動物藥后即刻均有1-2只動物活動減少，藥后1小時左右恢復正常。藥后1天，各給藥組動物均出現(xiàn)進食量下降及體重增加的明顯抑制，藥后5天恢復至對照組水平。
根據(jù)給藥量和動物體重計算，昆明種小鼠灌胃阿昔莫司/洛伐他汀復方及其單藥，雌性或雄性小鼠按千克體重計算MTD均大于3.96/kg；按體表面積計算MTD均大于13.05mg/m2。
1試驗目的觀察小鼠灌胃阿昔莫司/洛伐他汀復方及其單藥后所產(chǎn)生的急性毒性反應，為多次重復給藥毒性試驗的劑量、可能的靶器官和毒性反應等指標的設計提供參考。所獲得的結果為預測人體過量時可能出現(xiàn)的急性毒性反應，以及為該藥臨床研究提供參考信息。
2試驗材料2.1受試藥物2.1.1藥物名稱 阿昔莫司/洛伐他汀復方(The mixture of acipimox andlovastatin簡稱MAL)，阿昔莫司(Acipimox簡稱A)，洛伐他汀(Lovastatin簡稱L)。
2.1.2生產(chǎn)單位及產(chǎn)品批號 洛伐他汀是浙江瑞邦大廠生產(chǎn)，產(chǎn)品批號為020205；阿昔莫司是魯南制藥股份有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號為020702。
2.1.3藥物性狀 阿昔莫司和洛伐他汀均為白色粉劑，無味，不溶于水。
2.1.4受試藥純度 受試藥純度均大于99.0％。
2.1.5MAL中受試藥比例 阿昔莫與司洛伐他汀的比例為20∶1。
2.1.6保存條件 常溫保存。
2.1.7藥物配制 阿昔莫司、洛伐他汀均不溶于水，故用1％羧甲基纖維素鈉作混懸劑配制成試驗所需的濃度，用時現(xiàn)配。
2.2動物
2.2.1名稱、來源、品種及品種合格證 本院實驗動物中心生產(chǎn)的昆明種小鼠，動物品種合格證編號為醫(yī)動字D01-3023。
2.2.2性別、日齡、體重 小鼠為雌雄各半，日齡30天，雌性小鼠體重20.0±0.6g，雄性小鼠體重20.2±0.5g。
2.2.3飼養(yǎng)和試驗條件 我院醫(yī)學動物小鼠實驗室，室溫26～28℃，濕度50％RH左右，光照良好，動物實驗條件合格證編號D01-2050。動物飼以我院實驗動物中心為小鼠生產(chǎn)的塊料，自由進食和飲水。
3試驗方法3.1預備試驗 小鼠18只分成三組，每組6只(雌、雄各半)，分別一次灌胃MAL、A和L藥各80.0mg/0.8ml/只，藥后除個別動物懶動外未見其它顯急性毒性反應。故改LD50測定為最大耐受量(MTD)測定。
3.2試驗分組及每組動物數(shù) 試驗動物按體重均衡的原則分成4組，每組20只動物，雌、雄各半。其后將上述4組隨機分成對照組、MAL、A和L組。
3.3給藥劑量及容積 MAL、A和L組小鼠不論性別一律按80.0mg/0.8ml/只一次灌胃，對照組動物灌胃一次灌胃1％羧甲基纖維素鈉0.8ml/只。
3.4禁食時間 給藥前小鼠禁食12小時。
3.5觀測指標及觀測時間 藥后動物即刻反應(動物行為、活動、瞳孔、眼瞼、分泌、呼吸、腹形、排便等)連續(xù)觀察2小時。其后上述內(nèi)容每天觀察1-2次。藥后1、5、10和15天各稱進食量和體重一次。藥后15天稱體重后處理動物進行大體解剖觀察，若有肉眼可見變化，則進行組織病理學檢查。
3.6試驗時間 試驗于2003年1月6日開始，21日結束。
4試驗結果4.1動物給藥后急性毒性反應 給藥后每組1-2只動物活動減少，藥后1小時左右恢復正常。
4.2動物死亡情況 在15天的觀察期內(nèi)未見動物死亡。
4.3動物進食量的變化 給藥后1天，各給藥組動物進食量比對照組下降0.4-0.6g/只，但只有MAL和L組雌性動物有統(tǒng)計差別，藥后5天恢復至對照組水平(表6)。
表6小鼠灌胃MAL后進食量的變化

4.4動物體重的變化 各組動物體重均有明顯增長，但給藥后1天，各給藥組動物體重增加非常明顯地受到抑制(P＜0.001，表7)，抑制率約為5-7％，藥后5天恢復至對照組水平(表7)。
表7小鼠灌胃MAL后體重的變化

4.5動物大體解剖觀察 藥后15天稱體重后處理動物進行大體解剖，腦、心、肝、脾、肺、胃、腎等主要臟器肉眼未見明顯變化。
4.6MTD的計算 小鼠灌胃阿昔莫司/洛伐他汀復方及阿昔莫司、洛伐他汀單藥，均按80.0mg/只一次給藥計算，根據(jù)各組給藥時雌性和雄性動物體重，MTD結果見表8。
表8 阿昔莫司/洛伐他汀復方及單藥MTD值

5討論1.給藥后1天，小鼠無論是灌服阿昔莫司/洛伐他汀復方或其單藥，能引起進食量下降和體重增長的明顯抑制。但從二者變化的程度看，體重的抑比進食量的下降更為顯著，提示給藥組動物體重下降還不能完全用進食量減少來解釋。
2.小鼠灌服阿昔莫司/洛伐他汀復方或其單藥引起的動物進食量下降和體重增長明顯抑制三者之間比較一致。提示由阿昔莫司和洛伐他汀組成的復方?jīng)]有增加對小鼠的急性毒性。
6結論1.昆明種小鼠灌胃阿昔莫司/洛伐他汀復方及其單藥，除個別動物出現(xiàn)一時性活動減少，沒有觀察到其它明顯的急性毒性反應。
2.給藥后1天，小鼠無論是灌服阿昔莫司/洛伐他汀復方或其單藥，能引起進食量下降和體重增長的明顯抑制，藥后5天恢復至對照組水平。
3.昆明種小鼠灌胃阿昔莫司/洛伐他汀復方及其單藥，雌性或雄性確小鼠按千克體重計算MTD均大于3.96/kg；按體表面積計算MTD均大于13.05mg/m2。
3.由阿昔莫司和洛伐他汀組成的復方?jīng)]有增加對小鼠的急性毒性。
實例12大鼠灌胃阿昔莫司/洛伐他汀復方重復給藥毒性試驗試驗目的 觀察動物重復給予阿昔莫司/洛伐他汀復方后，對機體產(chǎn)生的毒性反應及其嚴重程度、主要的毒性靶器官及其損害的可逆程度，提供無毒性反應劑量。為臨床設計人用劑量和主要觀察指標提供參考。
試驗方法 本院實驗動物中心生產(chǎn)的Wistar大鼠，動物品種合格證編號為醫(yī)動字D01-3039。年齡6周，雌性大鼠體重163.8±4.8g，雄性大鼠體重168.0±6.3g。
受試藥為阿昔莫司與洛伐他汀以20∶1的比例組成復方。試驗設對照組及阿昔莫司/洛伐他汀復方210、630及1890mg/kg/d三個給藥劑量組。為了觀察多組分毒性的相互影響，另設阿昔莫司和洛伐他汀單劑量組，劑量分別為600mg/kg和30mg/kg，分別相當于復方中劑量的單藥劑量。給藥途徑為灌胃，每周6次連續(xù)26周。
試驗觀測動物一般藥物反應、尿液生化、外周血有形成分、凝血時間、血清生化、臟器重量及組織病理學等指標。
試驗結果1.在試驗期內(nèi)，各組動物均存活到預定活殺期內(nèi)。對照組、阿昔莫司/洛伐他汀復方小和中劑量組、單藥阿昔莫司和洛伐他汀組動物，活潑好動，毛順而亮，大便成粒，小便白色或微黃，而阿昔莫司和洛伐他汀復方大劑量組動物，于給藥14周后，形體消瘦，毛色黃而亂，但二便未見異常變化。
2.在給藥期內(nèi)，對照組和阿昔莫司/洛伐他汀復方小劑量組，無論是雌性動物還是雄性動物進食量均無明顯差別。阿昔莫司/洛伐他汀復方中劑量雌性動物給藥6和10周、雄性動物給藥6和8周進食量與對照組比較有統(tǒng)計學差別(P＜0.05)。而阿昔莫司/洛伐他汀復方大劑量組動物進食量下降更為明顯，雌性動物給藥4-18周、雄性動物給藥4-12周，與對照組比較有明顯或非常明顯的統(tǒng)計學差別(P＜0.05或P＜0.01)。阿昔莫司和洛伐他汀組動物進食量的變化介于阿昔莫司/洛伐他汀復方中劑量與大劑量，兩藥比較，洛伐他汀組動物進食量下降比阿昔莫司組動物輕。
3.給藥組動物尿液生化、外周血有形成分、凝血時間與對照組比較沒有與給藥有關的變化。
4.給藥13周，阿昔莫司/洛伐他汀復方大劑量雄性動物；給藥26周，阿昔莫司/洛伐他汀復方大劑量雌性和雄性動物丙氨酸氨基轉移酶與對照組比較明顯或非常明顯的升高(P＜0.05或P＜0.01)。給藥26周，阿昔莫司/洛伐他汀復方大劑量雌性和雄性動物天門冬氨酸氨基轉移酶，與對照組比較明顯升高(P＜0.05)。給藥13周阿昔莫司/洛伐他汀復方大劑量雄性動物，給藥26周阿昔莫司/洛伐他汀復方大劑量雌性和雄性動物肌酸磷酸激酶，與對照組比較明顯升高(P＜0.05)。
3.給藥13周處理大鼠，各給藥組動物臟器重量及臟器系數(shù)與對照組比較均沒有明顯差別。給藥26周處理大鼠，阿昔莫司/洛伐他汀復方大劑量組雌性和雄性動物肝臟及雄性動物胸腺和睪丸臟器重量明顯或非常明顯地低于對照組(P＜0.05或P＜0.001)。但臟器系數(shù)中，只有阿昔莫司/洛伐他汀復方大劑量組雄性動物肝臟系數(shù)非常明顯地低于對照組(P＜0.001)。停藥4周處理大鼠，各給藥組動物臟器重量及臟器系數(shù)與對照組比較均沒有明顯差別。
4.停藥4周，上述有變化的觀測指標基本恢復至或接近對照組水平。
5.組織病理學觀察表明，阿昔莫司/洛伐他汀復方大劑量組和中劑量組動物肝臟出現(xiàn)肝細胞核深染、固縮性病變，直至停也未完全恢復。
結論1.大鼠灌胃阿昔莫司/洛伐他汀復方210.0MKD連續(xù)26周，各項觀測指標未見明顯變化，故可認為該劑量為大鼠的安全劑量。
2.大鼠灌胃阿昔莫司/洛伐他汀復方630.0MKD連續(xù)26周，動物食欲下降，體重增長有劑量依賴性抑制等變化。故可認為該劑量為大鼠中毒的起始劑量。
3.大鼠灌胃阿昔莫司/洛伐他汀復方1890.0MKD連續(xù)26周，能引起動物進食量持續(xù)下降，體重增加明顯抑制，丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶及肌酸磷酸激酶顯著升高，肝臟、胸腺及睪丸重量明顯減輕及組織病理學改變。故可以認為該劑量為大鼠明顯中毒劑量。
4.停藥4周，上述有變化的觀測指標基本恢復至或接近對照組水平。
5.根據(jù)動物臨床癥狀、生化指標及組織病理學的變化，可以認為大鼠灌胃阿昔莫司/洛伐他汀復方中毒靶器官為肝臟。
6.由阿昔莫司和洛伐他汀按20∶1組成的復方與阿昔莫司或洛伐他汀單藥比較，未見在大鼠中的毒性有明顯的增減。
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1.一種治療高血脂癥的組合物，其特征在于該組合物含有(1)第一個活性成分，它是阿昔莫司(Acipimox)；(2)第二個活性成分，它是洛伐他汀(Lovastatin)或其溶劑化物；(3)一種或多種其它可藥用的活性成分或者非活性成分。
2.按照權利要求1所述的組合物，其特征是阿昔莫司和洛伐他汀的重量比是(5～40)∶1。
3.按照權利要求1所述的組合物，其特征是優(yōu)選為阿昔莫司和洛伐他汀的重量比是(10～30)∶1。
4.按照權利要求1所述的組合物，其特征是進一步優(yōu)選為阿昔莫司和洛伐他汀的重量比是20∶1。
5.按照權利要求1～4所述的組合物制成的醫(yī)療用制劑。
6.權利要求5所述的醫(yī)療用制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、滴丸。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新的治療高脂血癥的藥物組合物，其特征是含有有效量的阿昔莫司(Acipimox)和洛伐他汀(Lovastatin)，重量比是(5～40)∶1，優(yōu)選重量比(10～30)∶1，進一步優(yōu)選重量比20∶1。其降脂作用明顯優(yōu)于相同劑量的單方，表明兩藥合用有協(xié)同作用，同時又無明顯的毒性作用。
文檔編號A61K9/48GK1672683SQ20041004786
公開日2005年9月28日 申請日期2004年6月16日 優(yōu)先權日2004年3月23日
發(fā)明者趙志全 申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司