專利名稱：大環(huán)內(nèi)酯類或n－苯基吡唑類驅(qū)蟲藥物的粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種獸用抗寄生蟲制劑，具體說是一種含大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥物的粉針注射劑。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯類抗寄生蟲藥物和N-苯基吡唑類藥物(主要是氟蟲腈fiproil)，對寄生于動物體內(nèi)的線蟲和外寄生蟲有很好的驅(qū)殺活性，已廣泛用于動物驅(qū)蟲。市售的含大環(huán)內(nèi)酯類藥物的制劑有液體注射劑、澆潑劑、口服粉劑、片劑，口服液和瘤胃植入劑，近幾年對于含大環(huán)內(nèi)酯類的長效注射劑研究的很多，并已有商品問世，如3.15％的伊維菌素長效注射液，藥效持續(xù)時間為57天以上。
本發(fā)明是將大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物和N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥物制備成粉針注射劑。本劑突出優(yōu)點(diǎn)是緩釋效果好，持效期可達(dá)100天或更長，并可通過調(diào)整給藥劑量來調(diào)整藥物的持效期。本制劑的另一特點(diǎn)是克服了液體混懸注射劑久放分層及不能制備出高濃度制劑等直接影響到其商品價值方面的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是一種含大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥物的粉針注射劑，該制劑呈固體狀態(tài)，使用時，加入液體分散介質(zhì)制備成溶液或乳液或混懸液，用于動物寄生蟲防治，注射或口服給藥，使用劑量為大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥0.2-3mg/kg b.w；N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥0.5-20mg/kg b.w；大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥還可與N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥或其它抗寄升蟲藥物組成復(fù)方粉針劑。
組成粉針劑的大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥物在制劑中的含量為10～100％(W/W)，其余為載體材料或緩釋載體材料；粉針劑中還可加入局部止痛劑、抗氧化劑；粉針劑中還可加入其它抗寄生蟲藥物。
組成粉針劑的大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥物可以微粉(細(xì)度小于200μm)狀態(tài)存在于制劑中，也可以固體分散體微粉或微球或微囊狀態(tài)存在于制劑中，固體分散體微粉或微球或微囊是由10～70％(W/W)的活性成份和30～90％(W/W)的載體材料或緩釋載體材料組成。
所述的大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物包括阿維菌素abamectin、伊維菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、愛普瑞菌素eprinomectin、愛瑪菌素emamectin。
所述的N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥物選擇氟蟲腈Fipronil；所述的其它抗寄生蟲藥物包括鹽酸氧阿苯噠唑、鹽酸左旋咪唑、氯氫碘柳胺鈉。
所述的液體分散介質(zhì)包括水、1，2-丙二醇、分子量小于600的聚乙二醇、甲醛縮甘油、甘油三乙酸酯、苯甲酸芐酯、二甲基硅油、植物油、液體石蠟油、油酸乙酯、由1，2-丙二醇或丙三醇與中等鏈長的脂肪酸合成的酯類；以上液體分散介質(zhì)可與非離子表面活性劑一起使用；以上所述的液體分散介質(zhì)中可以互溶或混溶的介質(zhì)，可一種以上一起使用，在以上液體分散介質(zhì)中還可加入2～35％(V/V)的二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；在以上所述的液體分散介質(zhì)中還可加入0.5～3％(W/V)的局部止痛劑。
所述的局部止痛劑包括苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸丁卡因。
所述的載體材料或緩釋載體材料包括氫化植物油(如氫化蓖麻油)、動物蠟、植物蠟、45℃以下為固體狀態(tài)的脂肪酸酯類、高級脂肪酸或脂肪醇或甾醇類、45℃以下為固體狀態(tài)的由一元醇或多元醇合成的酯類化合物、松香及其衍生物、聚乙烯、聚乙烯醇、聚乙二醇1000-20000、聚乙烯縮丁醛、丙烯酸樹酯類、聚酰胺類、聚酯類、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、環(huán)糊精及其它改性淀粉、乙基纖維素及其它改性纖維素類衍生物、尿素、糖類；所述的抗氧化劑包括含硫元素的抗氧化劑、親水性抗氧化劑、疏水性抗氧化劑。
所述的含大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥物的固體分散體微?；蛭⑶蚧蛭⒛沂怯蓛刹糠纸M成a、活性成份20～50％(W/W)；b、載體材料50～80％(W/W)。
選擇的載體材料包括氫化蓖麻油(HCO)、巴西蠟、乙基纖維素、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)。
選擇的固體分散體組成為大環(huán)內(nèi)酯類或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥物25～50％(W/W)，HCO或PVP或PEG或聯(lián)合使用50～75％(W/W)。
進(jìn)一步選擇的固體分散體組成及應(yīng)用如下制劑(1)a.組成伊維菌素25～50％(W/W)、HCO 50～75％(W/W)；b.應(yīng)用將該固體分散體制備成細(xì)度小于100μm的粉針劑，使用時加入二甲基硅油，制備成含伊維菌素1～10％(W/V)的混懸液，皮下注射，每公斤體重注射伊維菌素0.4～3mg，藥效持續(xù)時間為35～150天。
制劑(2)a.組成伊維菌素25～50％(W/W)、PEG或PVP 50～75％(W/W)；b.應(yīng)用將該固體分散體制備成細(xì)度小于200μm的粉針劑，使用時加入注射用水，制備成含伊維菌素1～6％(W/V)的混懸液，皮下注射，每公斤體重注射伊維菌素0.4～2mg，藥效持續(xù)時間為35～100天。
在以上所述的粉針劑中還可加入鹽酸丙硫咪唑亞砜或鹽酸丙硫咪唑和鹽酸左旋咪唑，制備成復(fù)方粉針注射劑，在復(fù)方粉針劑中伊維菌素與鹽酸丙硫咪唑亞砜或鹽酸左旋咪唑的重量比為0.2～2∶2.5～20；該復(fù)方粉針劑用于豬、牛、羊等動物的寄生蠕蟲病和外寄生蟲病防治，使用時加入注射用水，制備成含伊維菌素0.4～4％(W/N)的混懸液，皮下注射，每公斤體重注射伊維菌素0.4～2mg，鹽酸丙硫咪唑亞砜2.5～20mg，伊維菌素的藥效持續(xù)時間為35～100天。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)例說明本發(fā)明，但實(shí)例不限制本發(fā)明權(quán)利要求范圍。
實(shí)例1、含40％IVM/60％HCO的粉針劑取40gIVM，用2倍的二甲基乙酰胺溶解，之后與60g已融化的HCO混合，在與200ml水混合，過濾，將固體物干燥，粉碎，過100目篩，得含40％IVM的固體分散體微粉。
將含40％IVM固體分散體微粉按每瓶20g分裝，即得含40％IVM的粉針劑。
使用時將75ml三乙酸甘油酯注入裝有20g含40％IVM微粉的瓶中，浸潤，搖勻，用于牛寄生蟲防治80～100公斤體重，皮下注射該液體1ml，藥效持續(xù)時間可達(dá)100天以上。
實(shí)例2、含40％IVM/60％PEG10000的粉針劑取IVM40g，用2～3倍的乙醇溶解，在與60g已融化的PEG10000混勻，迅速降溫、冷卻、使之固化，干燥、除去乙醇，粉碎、過40目篩，得含40％IVM/60％PEG10000的固體分散體微粉。
將含40％IVM/60％PEG10000的固體分散體微粉，按每袋40g分裝，得含40％IVM的粉針劑。
使用時，將360ml無菌水注入袋中，搖動，待液體呈均勻的乳懸狀時，即可使用，50公斤體重注射本劑1ml，藥效持續(xù)期達(dá)60天以上。
實(shí)例3、含40％IVM/60％PVP的粉針劑取40gIVM，用2～3倍的乙醇溶解，在加入60g PVP K-10，溶解，混勻，迅速降溫、冷卻、使之固化，干燥、除去乙醇，粉碎、過40目篩，得含40％IVM/60％PVP的固體分散體微粉。
將含40％IVM/60％PVP的固體分散體微粉，按每袋40g分裝，即得含40％IVM的粉針劑。
使用時，將360ml無菌水注入袋中，搖動，待液體呈均勻的乳懸狀時，即可使用，50公斤體重注射本劑1ml，藥效持續(xù)期達(dá)60天以上。
實(shí)例4、含20％IVM/60％HCO的粉針劑取20gIVM，用2倍的二甲基乙酰胺溶解，之后與60g已融化的HCO混合，在與200ml水混合，過濾，將固體物干燥，粉碎，過100目篩，得含25％IVM的固體分散體微粉。
將含25％IVM固體分散體微粉按每瓶20g分裝，即得含25％IVM的粉針劑。
使用時將80ml二甲基硅油注入裝有20g含25％IVM微粉的瓶中，浸潤，搖勻，用于豬、牛、羊寄生蟲病防治，每公斤體重，皮下注射IVM2mg，藥效持續(xù)時間可達(dá)130天以上。
實(shí)例5、含16.4％IVM/82％PVP的粉針劑取純度為90％的IVM1.1g、PVP5g混勻，粉碎，過40目篩，按每瓶6.1g分裝，即得含16.4％IVM的粉針劑；使用時將含有1％苯甲醇的1，2-丙二醇/甲醛縮甘油(2∶1)溶液95ml，注入裝有6.1g含16.4％IVM微粉的瓶中，浸潤，完全溶解后，搖勻，用于豬、牛、羊寄生蟲病防治，每公斤體重，皮下注射0.2～0.4mg IVM，藥效持續(xù)時間可達(dá)15～20天。
權(quán)利要求
1.一種含大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥物的粉針注射劑，其特征在于制劑呈固體狀態(tài)，使用時，加入液體分散介質(zhì)制備成溶液或乳液或混懸液，用于動物寄生蟲防治，注射或口服給藥，使用劑量為大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥0.2-3mg/kg b.w；N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥0.5-20mg/kg b.w；大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥還可以和N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥組合成復(fù)方粉針劑。
2.按權(quán)利要求1所述的粉針注射劑，其特征在于組成粉針劑的大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物或/和N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥物在制劑中的含量為10～100％(W/W)，其余為載體材料或緩釋載體材料；粉針劑中還可加入局部止痛劑、抗氧化劑；粉針劑中還可加入其它抗寄生蟲藥物。
3.按權(quán)利要求1和2所述的粉針注射劑，其特征在于組成粉針劑的大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥物可以微粉(細(xì)度小于200μm)狀態(tài)存在于制劑中，也可以固體分散體微粉或微球或微囊狀態(tài)存在于制劑中，固體分散體微粉或微球或微囊是由10～70％(W/W)的活性成份和30～90％(W/W)的載體材料或緩釋載體材料組成。
4.按權(quán)利要求1和2所述的粉針注射劑，其特征在于(1)所述的大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物包括阿維菌素abamectin、伊維菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、愛普瑞菌素eprinomectin、愛瑪菌素emamectin；所述的N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥物選擇氟蟲腈Fipronil；所述的其它抗寄生蟲藥物包括鹽酸氧阿苯噠唑、鹽酸左旋咪唑、氯氫碘柳胺鈉；(2)所述的液體分散介質(zhì)包括水、1，2-丙二醇、分子量小于600的聚乙二醇、甲醛縮甘油、甘油三乙酸酯、苯甲酸芐酯、二甲基硅油、植物油、液體石蠟油、油酸乙酯、由1，2-丙二醇或丙三醇與中等鏈長的脂肪酸合成的酯類；以上液體分散介質(zhì)可與非離子表面活性劑一起使用；以上所述的液體分散介質(zhì)中可以互溶或混溶的介質(zhì)，可一種以上一起使用；在以上液體分散介質(zhì)中，還可加入2～35％(V/V)的二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；在以上所述的液體分散介質(zhì)中還可加入0.5～3％(W/V)的局部止痛劑；(3)所述的局部止痛劑包括苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸丁卡因；(4)所述的載體材料或緩釋載體材料包括氫化植物油(氫化蓖麻油)、動物蠟、植物蠟、45℃以下為固體狀態(tài)的脂肪酸酯類、高級脂肪酸或脂肪醇或甾醇類、45℃以下為固體狀態(tài)的由一元醇或多元醇合成的酯類化合物、松香及其衍生物、聚乙烯、聚乙烯醇、聚乙二醇1000-20000、聚乙烯縮丁醛、丙烯酸樹酯類、聚酰胺類、聚酯類、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、環(huán)糊精及其它改性淀粉、乙基纖維素及其它改性纖維素類衍生物、尿素、糖類；(5)所述的抗氧化劑包括含硫元素的抗氧化劑、親水性抗氧化劑、疏水性抗氧化劑。
5.按權(quán)利要求3所述的制劑，其特征在于所述的含大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥物的固體分散體微粒或微球或微囊是由兩部分組成a、活性成份20～50％(W/W)；b、載體材料50～80％(W/W)。
6.按權(quán)利要求5所述的載體材料包括氫化蓖麻油(HCO)、巴西蠟、乙基纖維素、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)。
7.按權(quán)利要求5和6所述的含大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥物的固體分散體，其特征在于固體分散體組成為a.大環(huán)內(nèi)酯類或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥物25～50％(W/W)，b.HCO或PVP或PEG或聯(lián)合使用50～75％(W/W)。
8.按權(quán)利要求4和7所述，其特征在于所述的固體分散體組成及應(yīng)用為a.組成伊維菌素25～50％(W/W)、HCO 50～75％(W/W)；b.應(yīng)用將該固體分散體制備成細(xì)度小于100μm的粉針劑，使用時加入二甲基硅油，制備成含伊維菌素1～10％(W/V)的混懸液，皮下注射，每公斤體重注射伊維菌素0.4～3mg，藥效持續(xù)時間為35～150天。
9.按權(quán)利要求4和7所述，其特征在于所述的固體分散體組成及應(yīng)用為a.組成伊維菌素25～50％(W/W)、PEG或PVP 50～75％(W/W)；b.應(yīng)用將該固體分散體制備成細(xì)度小于200μm的粉針劑，使用時加入注射用水，制備成含伊維菌素1～6％(W/V)的混懸液，皮下注射，每公斤體重注射伊維菌素0.4～2mg，藥效持續(xù)時間為35～100天。
10.按權(quán)利要求9所述的制劑，其特征在于在所述的粉針劑中還可加入鹽酸丙硫咪唑亞砜或鹽酸丙硫咪唑和鹽酸左旋咪唑，制備成復(fù)方粉針注射劑，在復(fù)方粉針劑中伊維菌素與鹽酸丙硫咪唑亞砜或鹽酸左旋咪唑的重量比為0.2～2∶2.5～20；該復(fù)方粉針劑用于豬、牛、羊等動物的寄生蠕蟲病和外寄生蟲病防治，使用時加入注射用水，制備成含伊維菌素0.4～4％(W/V)的混懸液，皮下注射，每公斤體重注射伊維菌素0.4～2mg，鹽酸丙硫咪唑亞砜2.5～20mg，伊維菌素的藥效持續(xù)時間為35～100天。
全文摘要
本發(fā)明是含大環(huán)內(nèi)酯類或N－苯基吡唑類驅(qū)蟲藥物的粉針劑，該粉針劑在使用時與液體分散介質(zhì)混勻，用于動物寄生蟲病防治，皮下或肌肉注射；選擇伊維菌素與氫化蓖麻油或與聚乙烯吡咯烷酮或與聚乙二醇組合的固體分散體來制備粉針劑；選擇三乙酸甘油酯、二甲基硅油或水為液體分散介質(zhì)；使用時，將粉針劑與液體分散混合，制備成混懸液，經(jīng)皮下注射，給藥劑量為0.4～3mg/kg b.w.，用于動物線蟲病和外寄生蟲病防治，藥效持續(xù)時間可達(dá)40～150天；該粉針劑中或液體分散介質(zhì)中還可加入其它抗寄生蟲藥(鹽酸氧阿苯噠唑或鹽酸左旋咪唑)、局部止痛劑、抗氧化劑等助劑。
文檔編號A61K31/7042GK1698637SQ20041003795
公開日2005年11月23日 申請日期2004年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月17日
發(fā)明者王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦 申請人:王玉萬