專利名稱：水溶性超分子膠囊及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于超分子聚合物化學(xué)領(lǐng)域，也屬于超分子聚合物材料科學(xué)領(lǐng)域，特別涉及環(huán)糊精與嵌段共聚物自組裝形成具有生物相容性的水溶性超分子膠囊及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
嵌段共聚物憑借親疏水性的差異、剛棒-線團鏈構(gòu)象的不同以及結(jié)晶性鏈段引發(fā)的聚集，在特定的溶劑體系中自組裝形成特定的形貌，這些形貌中尤以中空結(jié)構(gòu)的囊泡、膠囊以及管子最有應(yīng)用價值，在包容、載體、控制釋放相關(guān)的材料領(lǐng)域得到應(yīng)用(Amphiphilic Block CopolymersSelf-assemblyand Application，Elsevier，2000)。但是，大多數(shù)中空結(jié)構(gòu)的粒子由于含有非生物相容組分且水溶性不好，因而限制了其在生物、醫(yī)藥、化妝品、食品等領(lǐng)域的應(yīng)用。此外，有些粒子還需要通過共價鍵對形貌進行固定，因此缺少了超分子體系動態(tài)可逆的特性。環(huán)糊精作為主體分子，能夠與多種客體分子發(fā)生包合作用，有利于提高客體分子對外界的穩(wěn)定性并具有控制釋放的功能，因此被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、精細化工等領(lǐng)域(環(huán)糊精化學(xué)-基礎(chǔ)與應(yīng)用，科學(xué)出版社，2001；Chemical Review，1998，Vol.98，Issue 5)。聚合物與環(huán)糊精通過包合作用形成多輪烷的超分子結(jié)構(gòu)自上世紀90年代以來被廣泛地研究(Russian Chemical Reviews，2001，70，23-44；Advancein Polymer Science，1997，133，141-191)。因此，利用嵌段共聚物與環(huán)糊精可以組裝形成的線團-剛棒結(jié)構(gòu)且具有結(jié)晶剛棒鏈段的新型嵌段聚合物，其在結(jié)晶性環(huán)糊精剛棒的作用下得到了超分子結(jié)構(gòu)的可生物降解醫(yī)用高分子聚集體(國際專利WO9609073、中國專利CN95190936.3)、注射用藥物傳遞水凝膠(美國專利US2002019369、國際專利WO02094324)以及生物降解性水凝膠生物材料(美國專利US2004072799、國際專利WO2004009664)，實現(xiàn)生物、醫(yī)藥、食品等方面的應(yīng)用。同時，該多輪烷具有超分子動態(tài)可逆性質(zhì)，能夠在一定條件下控制釋放和固定環(huán)糊精和嵌段共聚物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種能夠在水溶液中穩(wěn)定存在且具有刺激—響應(yīng)特性的水溶性超分子膠囊，該水溶性超分子膠囊無毒副作用且具有良好的生物相容性。
本發(fā)明的再一目的是提供水溶性超分子膠囊的制備方法，該方法主要借助分子識別和自組裝的原則，所得產(chǎn)品具有動態(tài)可逆性質(zhì)。
本發(fā)明的還一目的是提供水溶性超分子膠囊的用途。
本發(fā)明的水溶性超分子膠囊是將環(huán)糊精(CD)與雙嵌段或三嵌段共聚物在水相中按一定的濃度以及摩爾比混合，自組裝得到中空結(jié)構(gòu)的球形和/或管狀超分子膠囊。嵌段共聚物的一段能夠與環(huán)糊精發(fā)生包合作用。
本發(fā)明的水溶性超分子膠囊由環(huán)糊精與雙嵌段或三嵌段共聚物自組裝得到中空結(jié)構(gòu)的球形和/或管狀超分子膠囊，嵌段共聚物的其中一段是能夠與環(huán)糊精發(fā)生包合作用的聚合物鏈段，另一段或兩段是不和環(huán)糊精作用的親水性鏈段，對于三嵌段共聚物則兩段親水性鏈段位于兩端；該超分子膠囊的壁由環(huán)糊精包合聚合物鏈段后形成的棒狀復(fù)合物組裝體構(gòu)成。
本發(fā)明的水溶性超分子膠囊中雙嵌段或三嵌段共聚物中能被環(huán)糊精包合的鏈段單體單元(氧化丙烯(PO)、氧化乙烯(EO)、甲基乙烯基醚、乳酸、己內(nèi)酯、硅氧烷)與環(huán)糊精分子的摩爾比是1∶1～10∶1，與環(huán)糊精發(fā)生包合作用的聚合物鏈段的分子量介于400～4000之間，優(yōu)選800～3000，同時單股親水性鏈段單元與能夠與環(huán)糊精包合的聚合物鏈段單元的摩爾比為2.5～5.0。
超分子膠囊尺寸通過動態(tài)光散射測定，其流體力學(xué)半徑為40nm～5μm之間。透射電鏡觀測其形貌呈現(xiàn)球形中空囊泡或中空管狀結(jié)構(gòu)，球形囊泡的直徑范圍60～250nm，而中空管狀結(jié)構(gòu)的膠囊直徑和長度范圍分別為60～250nm和250nm～5μm。該超分子膠囊的壁由聚合物鏈段包合環(huán)糊精形成的棒狀復(fù)合物構(gòu)成，在水中借助未包合鏈段的親水作用穩(wěn)定。
采用的嵌段共聚物由可與環(huán)糊精結(jié)合的鏈段和親水性鏈段組成，單股親水性鏈段單元與能夠被環(huán)糊精包合的聚合物鏈段單元的摩爾比為2.5～5.0。與環(huán)糊精發(fā)生包合作用的聚合物鏈段可以是聚氧化丙烯(PPO)、聚氧化乙烯(PEO)、聚異丁烯、聚甲基乙烯基醚、聚乳酸、聚己內(nèi)酯或聚硅氧烷；而親水性鏈段可以是聚氧化乙烯(PEO)或聚丙烯酸。而當聚氧化乙烯(PEO)作為與α-環(huán)糊精發(fā)生包合的鏈段時，不能同時作為親水性鏈段。
采用嵌段共聚物中未包合的親水性鏈段的單元遠多于能夠與環(huán)糊精結(jié)合的聚合物鏈段的單元，通常單股親水性鏈段單元與被環(huán)糊精包合聚合物鏈段單元的摩爾比為2.5～5.0，同時與環(huán)糊精結(jié)合的聚合物鏈段分子量介于400～4000之間，優(yōu)選600～2000。
采用環(huán)糊精可以根據(jù)被包合聚合物鏈段的橫截面積選擇適合內(nèi)徑的環(huán)糊精，可以為α-、β-或γ-環(huán)糊精。
本發(fā)明的水溶性超分子膠囊的制備方法在容器中將環(huán)糊精(CD)的水溶液與市售或自制的嵌段共聚物的水溶液混合，一定時間后得到水溶性超分子膠囊?；旌先芤褐星抖喂簿畚锏臐舛确秶鸀?.01～0.50mM，然后根據(jù)與環(huán)糊精包合的聚合物鏈段單元與環(huán)糊精的摩爾比(范圍為10∶1～1∶1)設(shè)定所需加入環(huán)糊精的質(zhì)量，混合溶液中環(huán)糊精溶液的濃度范圍為0.03～24mM。
在上述方法中，可以通過改變嵌段共聚物的組成、能與環(huán)糊精包合的聚合物鏈段單元與環(huán)糊精的摩爾比、混和時間以及體系濃度，在一定程度上控制形成超分子膠囊的粒徑，可滿足更為廣泛的實際需要。
所述的水溶性超分子膠囊，具有刺激—響應(yīng)性質(zhì)，可以通過改變外界條件控制超分子膠囊的形成和解開，可控地發(fā)揮環(huán)糊精分子對其它物質(zhì)的主客體作用和嵌段共聚物在乳化、醫(yī)藥方面的作用。
本發(fā)明的水溶性超分子膠囊，可以通過對鏈段的選擇和搭配而廣泛地用于生物、醫(yī)學(xué)、藥物、衛(wèi)生、化妝品、食品、日用及精細化工等眾多材料領(lǐng)域。特別是采用可生物相容的嵌段共聚物后，可以用作生物醫(yī)藥用客體分子(如蛋白質(zhì)、多肽、多糖、DNA等)的包容、負載、控制釋放材料等。
本發(fā)明借助分子識別和自組裝的原則，得到具有生物相容性和動態(tài)可逆特性的水溶性超分子膠囊。本發(fā)明的超分子膠囊相對于其它中空粒子，其顆粒尺度分布較寬且在一定程度上可控，同時聚集形成的結(jié)晶壁具有較高的穩(wěn)定性。此外，該超分子膠囊還可能夠通過改變外界條件對環(huán)糊精和嵌段共聚物進行可逆地固定和釋放，可控地發(fā)揮環(huán)糊精或嵌段共聚物的功能作用。
本發(fā)明的水溶性超分子膠囊無毒副作用且具有良好的生物相容性，能夠用于生物、醫(yī)學(xué)、藥物、衛(wèi)生、化妝品、食品、日用及精細化工等材料領(lǐng)域，性能突出、具有實用性。本發(fā)明的水溶性超分子膠囊相對于其它類似結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，其顆粒尺度分布較寬，具有較高的穩(wěn)定性，受外界條件的影響能夠可逆地組裝和解開，因此具有顯著的技術(shù)進步。


圖1.本發(fā)明實施例1～6中三嵌段共聚物與環(huán)糊精形成超分子膠囊的示意圖，其中A代表親水性聚氧化乙烯鏈段，B代表能夠與β-環(huán)糊精結(jié)合的聚氧化丙烯鏈段。
圖2.本發(fā)明實施例7中兩嵌段共聚物與環(huán)糊精形成超分子膠囊的示意圖，其中A代表親水性聚丙烯酸鏈段，B代表能夠與α-環(huán)糊精結(jié)合的聚氧化乙烯鏈段。
圖3.EO137PO44EO137三嵌段共聚物與β-環(huán)糊精(混和后EO137PO44EO137濃度為0.2mM，PO∶β-CD摩爾比為2∶1)在混合一定時間后自組裝形成超分子膠囊形貌的透射電鏡照片。
具體實施例方式
以下結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步的說明實施例1采用EOmPOnEOm三嵌段共聚物(商品名為Pluronic)與β-環(huán)糊精(β-CD)，其中β-CD與PO單元選擇性結(jié)合且理論摩爾比為1∶2，此處兩EO鏈段作為兩親水性鏈段且位于能與β-CD發(fā)生包合作用的PO鏈段的兩端。將0.1460g EO137PO44EO137(數(shù)均分子量為14600，其中EO單元質(zhì)量分數(shù)為82.5wt％，能與β-CD發(fā)生包合作用的PO鏈段的分子量為2555)，用水溶解并定容至25mL，濃度為0.4mM；將0.2489gβ-環(huán)糊精(分子量1135.01)用水溶解并定容至25mL，濃度為8.8mM。將上述兩種溶液等體積混合，所得混合溶液中EO137PO11EO137的濃度為0.2mM且PO∶β-CD摩爾比為2∶1。用透射電鏡觀測到其中空結(jié)構(gòu)的囊泡(尺寸范圍見附表1)并用電子衍射證明了壁為多晶結(jié)構(gòu)(見附圖3A)?；旌?小時后動態(tài)光散射觀測到超分子膠囊的流體力學(xué)半徑見附表2。
實施例2
整個制備過程、原料及其配比同實施例1，僅僅改變混合的時間。用透射電鏡觀測到超分子膠囊的形貌為中空結(jié)構(gòu)的短管(混合4天，結(jié)構(gòu)見附圖3B，尺寸范圍見附表1)和中空結(jié)構(gòu)的長管(混合28天，結(jié)構(gòu)見附圖3C，尺寸范圍見附表1)。在混合后第4和28天用動態(tài)光散射觀測到超分子膠囊的流體力學(xué)半徑見附表2。
實施例3整個制備過程和原料同實施例1，固定三嵌段共聚物的溶液濃度及等體積混合后的溶液濃度不變，僅僅通過控制β-CD溶液的加入濃度改變PO∶β-CD摩爾比。將0.1249gβ-環(huán)糊精用水溶解并定容至25mL，濃度為4.4mM，與EO137PO44EO137溶液等體積混合后得到混合溶液的PO∶β-CD摩爾比為4∶1且EO137PO44EO137的濃度為0.2mM。用動態(tài)光散射觀測不同時間間隔后的流體力學(xué)半徑見附表2，不同混合時間后用透射電鏡觀測的形貌與附圖3A(混合2小時)和3B(混合4天～28天)一致。將0.0625gβ-環(huán)糊精用水溶解并定容至25mL，濃度為2.2mM，與EO137PO44EO137溶液等體積混合后得到混合溶液的PO∶β-CD摩爾比為8∶1且EO137PO44EO137的濃度為0.2mM。用動態(tài)光散射觀測不同時間間隔后的流體力學(xué)半徑見附表2，不同混合時間后用透射電鏡觀測的形貌與附圖3A(混合2小時)、3B(混合4天)和3C(混合28天)一致。
實施例4整個制備過程同實施例1，保持PO∶β-CD摩爾比為2∶1恒定，同時降低三嵌段共聚物和β-CD的濃度。將0.0730g EO137PO44EO137用水溶解并定容至25mL，濃度為0.2mM；將0.1249gβ-環(huán)糊精用水溶解并定容至25mL，濃度為4.4mM；等體積混合后EO137PO44EO137的濃度為0.1mM。用動態(tài)光散射觀測不同時間間隔后的流體力學(xué)半徑見附表2，不同混合時間后用透射電鏡觀測的形貌與附圖3A(混合2小時～4天)和3B(混合28天)一致。將0.0365gEO137PO44EO137用水溶解并定容至25mL，濃度為0.1mM；將0.0625gβ-環(huán)糊精用水溶解并定容至25mL，濃度為2.2mM；等體積混合后EO137PO44EO137的濃度為0.05mM。用動態(tài)光散射觀測不同時間間隔后的流體力學(xué)半徑見附表2，不同混合時間后用透射電鏡觀測的形貌與附圖3A(混合2小時～4天)和3B(混合28天)一致。
實施例5整個制備過程同實施例1，采用嵌段比不同的Pluronic產(chǎn)品。將0.0875gEO76PO30EO76(數(shù)均分子量為8750，其中EO單元質(zhì)量分數(shù)為80wt％，能與β-CD發(fā)生包合作用的PO鏈段的分子量為1750)用水溶解并定容至25mL，濃度為0.4mM。將0.1697gβ-CD用水溶解并定容至25mL，濃度為6.0mM。將上述兩種溶液等體積混合，所得混合溶液中EO76PO30EO76的濃度為0.2mM且PO∶β-CD摩爾比為2∶1。透射電鏡觀測的形貌與附圖3一致。
實施例6EO137PO44EO137和β-CD的投料質(zhì)量同實施例1，制備方法稍有改動。即將EO137PO44EO137和β-CD的固體粉末混和后加水溶解并定容至50mL，得到EO137PO44EO137的濃度為0.2mM且PO∶β-CD摩爾比為2∶1的溶液，不同混合時間后用透射電鏡觀測的形貌與附圖3A(混合2小時)、3B(混合4天)和3C(混合28天)一致。
實施例7制備方法同實施例1，采用丙烯酸(AA)與EO的兩嵌段共聚物和α-環(huán)糊精(α-CD)，此處AA鏈段作為親水性鏈段而EO鏈段作為與α-CD包合的鏈段，且α-CD與EO單元選擇性結(jié)合且理論摩爾比為1∶2。將0.1280g AA150EO45(數(shù)均分子量為12800，其中能與α-CD發(fā)生包合作用的EO鏈段的分子量為2000)，用水溶解并定容至25mL，濃度為0.4mM；將0.2140gα-環(huán)糊精(分子量972.86)用水溶解并定容至25mL，濃度為8.8mM。將上述兩種溶液等體積混合，所得混合溶液中AA150EO45的濃度為0.2mM且E0∶α-CD摩爾比為2∶1。透射電鏡觀測的形貌與附圖3一致。
附表1.透射電鏡觀測實施例1中EO137PO44EO137與β-CD在水溶液中自組裝形成的超分子膠囊的形貌特征及尺寸范圍

附表2.動態(tài)光散射測定的EO137PO44EO137與β-CD在不同條件下自組裝形成的超分子膠囊的流體力學(xué)半徑。此處流體力學(xué)半徑雖然不能精確給出對應(yīng)超分子膠囊的尺寸，但是能夠反映出透射電鏡觀測到具有相同形貌的超分子膠囊的尺度范圍。

權(quán)利要求
1.一種水溶性超分子膠囊，其特征是由環(huán)糊精與雙嵌段或三嵌段共聚物自組裝得到中空結(jié)構(gòu)的球形和/或管狀超分子膠囊，嵌段共聚物的其中一段是能夠與環(huán)糊精發(fā)生包合作用的聚合物鏈段，另一段或兩段是親水性鏈段，對于三嵌段共聚物則兩段親水性鏈段位于兩端；該超分子膠囊的壁由環(huán)糊精包合聚合物鏈段形成的棒狀復(fù)合物構(gòu)成；所述能夠與環(huán)糊精發(fā)生包合作用的聚合物鏈段是聚氧化丙烯、聚氧化乙烯、聚甲基乙烯基醚、聚乳酸、聚己內(nèi)酯或聚硅氧烷；所述的親水性鏈段是聚氧化乙烯或聚丙烯酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性超分子膠囊，其特征是所述的嵌段共聚物鏈段中的氧化丙烯、氧化乙烯、甲基乙烯基醚、乳酸、己內(nèi)酯或硅氧烷單體單元與環(huán)糊精分子的摩爾比是1∶1～10∶1，單股親水性鏈段的氧化乙烯或丙烯酸單元與能夠與環(huán)糊精發(fā)生包合作用的聚合物鏈段單元的摩爾比為2.5～5.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性超分子膠囊，其特征是所述的球形囊泡的直徑范圍60～250nm；中空管狀結(jié)構(gòu)的直徑和長度范圍分別為60～250nm和250nm～5μm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的水溶性超分子膠囊，其特征是所述的與環(huán)糊精發(fā)生包合作用的聚合物鏈段的分子量介于400～4000之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的水溶性超分子膠囊，其特征是所述的與環(huán)糊精發(fā)生包合作用的聚合物鏈段的分子量介于800～3000。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的水溶性超分子膠囊，其特征是所述的環(huán)糊精是α-、β-或γ-環(huán)糊精。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項所述的水溶性超分子膠囊的制備方法，其特征是在容器中將環(huán)糊精的水溶液與嵌段共聚物的水溶液混合，得到水溶性超分子膠囊；其中混合液中嵌段共聚物的濃度為0.01～0.50mM，環(huán)糊精溶液的濃度為0.03～24mM；所述的嵌段共聚物的其中一段是能夠與環(huán)糊精發(fā)生包合作用的聚合物鏈段，另一段或兩段是親水性鏈段，對于三嵌段共聚物則親水性鏈段位于兩端；所述能夠與環(huán)糊精發(fā)生包合作用的聚合物鏈段是聚氧化丙烯、聚氧化乙烯、聚甲基乙烯基醚、聚乳酸、聚己內(nèi)酯或聚硅氧烷；所述的親水性鏈段是聚氧化乙烯或聚丙烯酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征是所述的嵌段共聚物鏈段中的氧化丙烯、氧化乙烯、甲基乙烯基醚、乳酸、己內(nèi)酯或硅氧烷單體單元與環(huán)糊精分子的摩爾比是1∶1～10∶1，單股親水性鏈段中氧化乙烯或丙烯酸單元與聚合物鏈段單元的摩爾比為2.5～5.0。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的水溶性超分子膠囊，其特征是所述的與環(huán)糊精發(fā)生包合作用的聚合物鏈段的分子量介于400～4000之間。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項所述的水溶性超分子膠囊的用途，其特征是所述的水溶性超分子膠囊用于生物、醫(yī)學(xué)、藥物、衛(wèi)生、化妝品、食品、日用或精細化工領(lǐng)域的包容、負載、控制釋放材料。
全文摘要
本發(fā)明屬于超分子聚合物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及環(huán)糊精與嵌段共聚物自組裝形成具有生物相容性的水溶性超分子膠囊及其制備方法和用途。由環(huán)糊精與雙嵌段或三嵌段共聚物自組裝得到中空結(jié)構(gòu)的球形和/或管狀超分子膠囊，嵌段共聚物的其中一段是能夠與環(huán)糊精發(fā)生包合作用的聚合物鏈段，另一段或兩段是不與環(huán)糊精作用的親水性鏈段，對于三嵌段共聚物則親水性鏈段位于兩端；該超分子膠囊的壁由環(huán)糊精包合嵌段共聚物中部分鏈段形成的棒狀復(fù)合物構(gòu)成，在水中借助未包合鏈段的親水作用穩(wěn)定。該材料不僅生產(chǎn)工藝簡單、成本低廉，而且成分無毒、生物相容性好，可用作生物、醫(yī)學(xué)、藥物、衛(wèi)生、化妝品、食品、日用或精細化工領(lǐng)域的包容、負載、控制釋放材料。
文檔編號A61K9/48GK1736367SQ20041000947
公開日2006年2月22日 申請日期2004年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月20日
發(fā)明者陳永明, 黃進 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所