專利名稱：含有山楂葉提取物的可延長釋放的給藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到可以緩慢、連續(xù)、控制的釋放含有山楂葉提取物的口服給藥系統(tǒng)，并且該系統(tǒng)采用口服途徑給藥后可達到降低血脂，降血壓的作用。
背景技術(shù)：
迄今含有山楂葉提取物的口服片劑已有上市，常規(guī)的服用方法為每日給藥3次，每次2個劑量單位，臨床用作治療心血管系統(tǒng)疾病。本發(fā)明的一項目的是獲得一種可每天1～2次給藥的口服劑型。一方面，這對于病人使用方便，另一方面，它能更好地達到治療效果；本發(fā)明的另一項目的是得到一種口服的緩釋劑型，其中含有山楂葉的藥理活性提取物，該提取物中的代表化合物的釋放都是可控制的和可重現(xiàn)的。普通劑型能在病人血液中產(chǎn)生活性成份的短期高濃度，緩釋劑型可避免血液中這樣的峰值，并在人體血液中得到穩(wěn)定的濃度。這樣可以減少由血藥濃度波動引起的不量反應(yīng)和副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明研制了一種含有山楂葉提取物的緩釋/控釋給藥系統(tǒng)，它可以通過口服途徑給藥，并且延長和控制釋放活性成分在體內(nèi)的釋放，而且這種給藥系統(tǒng)對活性成份的釋放不受人體消化道內(nèi)pH變化的影響。
用于高血壓、高血脂癥治療的的含有山楂葉提取物的緩釋給藥系統(tǒng)，可提供更穩(wěn)定的血藥濃度和較小的體內(nèi)血漿藥物濃度的波動變化。釋放速率是可再現(xiàn)的，并且可與給藥后所測定到的血藥濃度相關(guān)。
在控制山楂葉提取物中活性成分釋放的機理之中，本發(fā)明所選擇使用的機理如下
1.在親水性聚合物與釋放介質(zhì)(體外)或胃—腸液(體內(nèi))接觸并溶脹之后形成凝膠水化層，活性成分通過水化層中的孔道的擴散釋放。
2.將山楂葉提取物制備成顆粒、片劑或者膠囊，在顆粒、片劑、膠囊或者微丸的外部用適宜的包衣材料進行包衣，控制活性成分的釋放。
3.將溶蝕性材料與山楂葉提取物混合后制備顆粒、膠囊、片劑或者微丸，通過逐漸溶蝕的作用控制藥物的釋放。
有許多適合制備這種緩釋給藥系統(tǒng)的聚合物。主要有羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、醋酸纖維素、聚丙烯酸樹脂、卡波姆、海藻酸鈉、海藻酸鈣、聚山榆酸甘油酯等聚合物。
本發(fā)明描述的口服給藥后能延長釋放的治療高血壓、高血脂癥的含有山楂葉提取物的緩釋給藥系統(tǒng)以上述三種方法中的任意方法組合了至少一種纖維素化合物和可溶性物質(zhì)，使得延長和控制活性成分的釋放成為可能。
這種緩釋釋放使得活性成份在十二小時的期間內(nèi)藥物釋放量都是可以控制的，以其中的活性物質(zhì)代表總黃酮為例，在1至4小時之間釋放藥物總量的10～50％，4至6小時的時間內(nèi)釋放藥物總量的30～70％，6至8小時的時間釋放總量的60％以上。
申請人通過使用至少一種纖維素化合物和可溶性物質(zhì)的特殊組合，創(chuàng)造了一種含有山楂葉提取物的口服緩釋給藥系統(tǒng)，它在組成和制備方法方面都是創(chuàng)新的。具體而言，它能以延長和控制的方式釋放所含的活性成分，并且與釋放介質(zhì)的pH無關(guān)。
以下實例僅為本發(fā)明中的典型代表，但不是以任何方式限制本發(fā)明。
具體實施例方式
1本發(fā)明第一步混合乙基纖維素、部分山楂葉提取物、乳糖，接著潤濕混合物，進行濕法制粒。第一步的目的在于使用水不溶性物質(zhì)包裹活性成分中活性物質(zhì)，減緩它的釋放；第二步，將以上得到的顆粒及剩余的山楂葉提取物、羥丙基甲基纖維素混合，潤濕制粒。這樣做既可以獲得活性物質(zhì)的合理釋放，也可以盡可能提供穩(wěn)定的單位劑量。接著用硬脂酸鎂潤滑顆粒，然后將顆粒壓制成片?？诜o藥后能延長釋放的治療高血壓、高血脂癥的含有山楂葉提取物的緩釋給藥系統(tǒng)制備按照以下生產(chǎn)工藝進行步驟A乙基纖維素、部分山楂葉提取物、乳糖混合物加適量乙醇制軟材，所得到的軟材接著制粒、干燥，得到具有良好物理特征的顆粒；步驟B步驟A得到的顆粒與剩余的山楂葉提取物、羥丙基甲基纖維素混合，用適量的乙醇和水的混合溶液潤濕制軟材，將所得軟材制粒、干燥，得到具有良好流動性、可良好填充的顆粒；步驟C以硬脂酸鎂潤滑步驟B得到的顆粒；步驟D使用旋轉(zhuǎn)壓片機對步驟C得到的潤滑顆粒壓片，以獲得通過片劑硬度測量儀測量的具有大約6至10kg硬度的片子。
示例1
示例1顯示可溶性物質(zhì)對活性成分中代表物質(zhì)蘆丁體外釋放動力學(xué)的影響。可溶性物質(zhì)分別選擇了有機糖類的乳糖和無機鹽類的氯化鈉。羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素的量保持穩(wěn)定。乳糖和氯化鈉的用量保持一致，以獲得具有穩(wěn)定片重的骨架片。具體片劑的處方見表1，按照步驟A至D描述程序進行制備。
表1片劑的單位配制(mg/每片)和特征

示例2示例2顯示4000cp粘度的羥丙基甲基纖維素不同用量對活性成分中代表物質(zhì)蘆丁體外釋放動力學(xué)的影響。可溶性物質(zhì)選擇為乳糖并且用量不變，乙基纖維素和50cp羥丙基甲基纖維素的用量也保持不變，4000cp羥丙基甲基纖維素的用量為10至35mg。具體片劑的處方見表2，按照步驟A至D描述的程序進行制備。
表2片劑的單位配制(mg/每片)

示例3示例3顯示乙基纖維素的不同用量對活性成分中代表物質(zhì)蘆丁體外釋放動力學(xué)的影響?？扇苄晕镔|(zhì)選擇為乳糖并且用量不變，羥丙基甲級纖維素的用量也不變，乙基纖維素的用量從10至50mg。具體片劑的處方見表3，按照步驟A至D描述的程序進行制備。
表3片劑的單位配制(mg/每片)

具體實施方式
2將山楂葉提取物與適宜的親水溶性輔料混合，制成顆粒、微丸、片劑或者膠囊，采用水不溶解性的包衣材料對顆粒、微丸、片劑或者膠囊外進行包衣，在包衣材料中可以添加適當?shù)乃芙庑缘奈镔|(zhì)，增加包衣膜對水份的通透能力。在包衣膜上也可以有一個或者多個直徑在0.1mm～1.5mm的小孔，增加藥物的釋放作用。制備工藝按照以下進行，本工藝是本發(fā)明的代表，不對本發(fā)明做任何形式、任何方面的限制步驟A山楂葉提取物、乳糖、氯化鈉混合物加適量乙醇制軟材，所得到的軟材接著制粒、干燥，得到具有良好物理特征的顆粒；步驟B
步驟A得到的顆粒與硬脂酸鎂潤滑，混合均勻。
步驟C采用乙醇為潤濕劑，將聚氧乙烯制備成適當?shù)念w粒，使用旋轉(zhuǎn)壓片機對步驟B、C得到的潤滑顆粒壓雙層片，以獲得通過片劑硬度測量儀測量的具有大約6至10kg硬度的片子。
步驟D將醋酸纖維素、PEG1500溶解在90％丙酮溶液中，制備成適宜濃度的包衣液，對步驟C所得到的片劑進行包衣。
步驟E在包衣片劑中含有山楂葉提取物一側(cè)制備直徑0.8mm的小孔，作為藥物釋放孔徑。
示例4表4片劑的單位配制(mg/每片)

采用上述方法制備的緩釋制劑的主要有效物質(zhì)蘆丁體外釋放度曲線見附圖4。


附圖1采用Px1和Px2所制片劑中活性成分代表物質(zhì)蘆丁釋放曲線。
附圖2采用Px3、Px4、Px5所制片劑中活性成分代表物質(zhì)蘆丁釋放曲線。
附圖3采用Px6、Px7、Px8所制備片劑中活性成分代表物質(zhì)蘆丁釋放曲線。
附圖4采用Px9所制備片劑中活性成分代表物質(zhì)蘆丁釋放曲線。
權(quán)利要求
1.一種含有山楂葉提取物的口服給藥后能控制提取物中總黃酮釋放速度的制劑，其特征在于它包括至少一種纖維素化合物和水溶性物質(zhì)的組合，這種組合能夠控制以蘆丁為代表的山楂葉提取物中的活性物質(zhì)的釋放速度。
2.按照權(quán)利要求1的口服緩釋給藥制劑，其特征在于山楂葉提取物占制劑重量的百分數(shù)為2％～98％，最優(yōu)為20％～50％。
3.按照權(quán)利要求1的口服緩釋給藥制劑，其特征在于纖維素化合物包括至少一種羥丙基甲基纖維素。
4.按照權(quán)利要求1的口服緩釋給藥制劑，其特征在于可使用纖維素化合物進行包衣。
5.按照權(quán)利要求1的口服緩釋給藥制劑，其特征在于水溶性物質(zhì)是有機糖類或無機鹽類。
6.按照權(quán)力要求4的口服緩釋給藥制劑，其特征在于纖維素包衣材料是醋酸纖維素。
7.按照權(quán)利要求1、2、3、4的任何一項的口服緩釋給藥制劑，其特征在于纖維素物化合物占片重的百分數(shù)是2％至90％，最優(yōu)為5％至50％。
8.按照權(quán)利要求1、4、6的口服緩釋給藥制劑，其特征在包衣片劑外可以有一個或者一個以上的釋藥孔。
9.按照權(quán)利要求1至8制備的口服緩釋給藥制劑，使得活性成份在十二小時的期間內(nèi)藥物釋放量都是可以控制的，其中的活性物質(zhì)代表總黃酮，在1至4小時之間釋放總量的10～50％，4至6小時的時間內(nèi)釋放總量的30～70％，6至8小時的時間釋放總量的60％以上。
10.該緩釋制劑可用于治療高血壓、高血脂為代表的心血管系統(tǒng)疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及到能延長釋放的含有山楂葉提取物的活性成分的的口服給藥系統(tǒng)，它通過纖維素化合物和可溶性物質(zhì)的組合，創(chuàng)造了一種能確保延長和控制的方式釋放所含的活性成分，使得所含有的山楂葉提取物代表產(chǎn)物蘆丁得到良好的預(yù)期的體外釋放。
文檔編號A61K9/22GK1539415SQ20031010229
公開日2004年10月27日 申請日期2003年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月31日
發(fā)明者吳濤, 盧駿, 胡建平, 吳 濤 申請人:吳濤, 盧駿, 胡建平, 吳 濤