專利名稱：1－苯基－2－二甲基氨甲基環(huán)己烷化合物用于治療抑郁癥狀、疼痛、和失禁的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為游離堿和/或以生理上可接受的鹽的形式存在的[2-(3-甲氧苯基)-環(huán)己胺]-二甲基胺代謝物，對應(yīng)的藥物和[2-(3-甲氧苯基)-環(huán)己胺]-二甲基胺的用途及其用于制備治療抑郁癥藥物的代謝物和治療抑郁癥的方法。
抑郁癥是一種以抑郁綜合癥占據(jù)最顯著地位的情感障礙，抑郁是指憂郁的或悲傷的。由于持續(xù)疼痛可導(dǎo)致病人心情抑郁，治療用的抗抑郁藥同樣是重要的治療疼痛的輔藥(R.van Schayck et al.1998，MMP，10，304-313；Jung et al.1997，J.Gen.Intern.Med.12，384-389；Onghena and Van Houdenhove 1992，Pain，49，205-219；Feuerstein 1997，Diagnostik und Therapie，3，213-225；Rowbotham 1997，The Pain Medicine Journal Club Journal，3，119-122)，尤其在慢性疼痛的情況下。這在癌癥疼痛患者中尤為常見(Berard 1996，Int.Med.J.，3，257-259)。由于至今還沒有具有臨床相應(yīng)的抗抑郁作用成分的止疼藥，抗抑郁藥必須作為額外藥物增添入止痛劑的給藥中。因為慢性疼痛病人常常需要大量不同的藥物，額外的抗抑郁藥的使用導(dǎo)致組織進一步的應(yīng)激反應(yīng)。由于此原因并為了改善順應(yīng)性，止痛物質(zhì)本身就含有一種抗抑郁作用的成分將是非常有利的。
抗抑郁作用的機制是抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的重吸收。如曲馬朵等鴉片具有中度的抑制吸收作用被長期認知并在臨床上作為具有低成癮性和依賴性的有效的止痛劑采用(Raffa et al.1992，Journal of Pharmacology and experimental Therapeutics，260，278-285；Raffa and Frierichs 1996，Pain Review，3，249-271)。然而，抑制重吸收的成分并能足夠有效地產(chǎn)生臨床相應(yīng)的抗抑郁效果。
除了有效的抗抑郁作用，抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的重吸收還可導(dǎo)致一種獨立的止痛作用，在此作用中，下行疼痛抑制回路在脊髓水平上被激活。與同樣在脊髓水平抑制疼痛傳遞的鴉片制劑結(jié)合，將導(dǎo)致疼痛抑制機制的相互作用并由此得到一種非常有效的止痛法。
一種顯示出抗抑郁活性(例如，以一個適當?shù)膭游镄袨閷W(xué)模型演示)的含有相對有效的抑制NA和/或5HT吸收的成分的鴉片物質(zhì)在此適應(yīng)癥尤其是抑郁癥治療，還有疼痛治療的聯(lián)合使用中將由此備受青睞。
因此本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)適合于治療抑郁癥的尤其是那些結(jié)合有此活性和止痛活性的物質(zhì)，尤其是鴉片類物質(zhì)。
目前已驚人地發(fā)現(xiàn)，2-(3-甲氧苯基)-環(huán)己基甲基)-二甲基胺以及代謝物，和尤其是本文中的3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，具有臨床相應(yīng)的抗抑郁作用成分。
本發(fā)明提供了下列物質(zhì)作為制備治療抑郁癥藥物的用途■3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■[2-(3-甲氧苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基胺，■(1R，2R)-[2-(3-甲氧苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基胺，■[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯基]硫酸單酯，■(1R，2R)-[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯基]硫酸單酯，■3-(2-甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(2-甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚N-氧化物，■(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚N-氧化物，■6-[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯氧基]-3，4，5-三羥基-四氫吡喃-2-羧酸，■6-[(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯氧基]-3，4，5-三羥基-四氫吡喃-2-羧酸，■4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-兒茶酚，■(1R，2R)-4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-兒茶酚，■3-(2-氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(2-氨甲基-環(huán)己基)-苯酚■4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯-1，2-二醇，■(1R，2R)-4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯-1，2-二醇，■C-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲胺，
■(1R，2R)-C-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲胺，■[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-甲基-胺，■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-甲基-胺■[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物或■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物；任選它們的外消旋形式，它們的單純立體異構(gòu)體，尤其是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或以任意所需比例混合的立體異構(gòu)體混合物的形式，尤其是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；所示形式或以它們的酸或堿的形式或以它們的鹽的形式，或以它們的溶合物形式，尤其是水合物。
如果該化合物以R，R形式使用，優(yōu)選1R，2R立體異構(gòu)體，在此它是特別優(yōu)選的。
術(shù)語“鹽”可理解為表示任何形式的根據(jù)本發(fā)明中予期的一種離子形式或帶電的并與一種相反離子(陽離子或陰離子)結(jié)合或存在于溶液中的活性化合物。這也可以理解為活性化和物與其它分子和離子的復(fù)合物，尤其是通過離子交換形成的復(fù)合物。這尤其被理解為(并且這也是本發(fā)明的優(yōu)選實施例)生理學(xué)上可接受的鹽，尤其是生理學(xué)上可接受的陽離子鹽或堿和生理學(xué)上可接受的陰離子鹽亦或是由生理學(xué)上可接受的酸或生理學(xué)上可接受的陽離子形成的鹽。
優(yōu)選使用的化合物的鹽是氫氯化物。
“生理學(xué)上可接受的”可理解成用于人類或哺乳動物時可接受的物質(zhì)尤其是此類物質(zhì)的鹽，也就是說，如，沒有非生理作用(例如，毒性)。
在本發(fā)明中，術(shù)語“具有陰離子或酸的生理學(xué)上可接受的鹽”可理解成按本發(fā)明化合物中至少有一種-通常是質(zhì)子化的，例如在氮上-作為結(jié)合至少一個陰離子的生理學(xué)上-尤其在用于人類和/或哺乳動物時可接受的陽離子。尤其，在本發(fā)明內(nèi)容中，這時可理解成由生理學(xué)上可接受的酸形成的鹽，也就是具有生理學(xué)上-尤其在用于人類和/或哺乳動物時可接受的無機或有機酸的特殊的活性化和物的鹽。生理學(xué)上可接受的特殊的酸式鹽的實例有下述物質(zhì)的鹽氫氯酸，氫溴酸，硫磺酸，甲磺酸，蟻酸，乙酸，草酸，琥珀酸，蘋果酸，酒石酸，苦杏仁酸，反丁烯二酸，乳酸，檸檬酸，谷氨酸，1，1-二氧代-1，2-二聚水b6-苯并[d]異噻唑-3-one(糖二酸)，單甲基癸二酸，5-氧代-脯氨酸，己烷基-1-磺酸，煙酸，2-，3-或4-氨基安息香酸，2，4，6-三甲基-安息香酸，a-脂酮酸，乙酰甘氨酸，乙酰水楊酸，苯甲酰氨基乙酸和/或天冬氨酸。尤其優(yōu)選的是氫氯酸鹽。
本

發(fā)明內(nèi)容
中，術(shù)語“由生理學(xué)上可接受的酸形成的鹽”可被理解成由具有生理學(xué)上-尤其在用于人類和/或哺乳動物時可接受的無機或有機酸的特殊活性化和物形成的鹽。生理學(xué)上可接受的酸的實例有氫氯酸，氫溴酸，硫磺酸，甲磺酸，蟻酸，乙酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苦杏仁酸，反丁烯二酸，乳酸，檸檬酸，谷氨酸，1，1-二氧代-1，2-二聚水λ6-苯并[d]異噻唑-3-one(糖二酸)，單甲基癸二酸，5-氧代-脯氨酸，己烷基-1-磺酸，煙酸，2-，3-或4-氨基安息香酸，2，4，6-三甲基-安息香酸，a-脂酮酸，乙酰甘氨酸，乙酰水楊酸，苯甲酰氨基乙酸和/或天冬氨酸。
本

發(fā)明內(nèi)容
中，術(shù)語“具有陽離子或堿的生理學(xué)上可接受的鹽”可被理解成按本發(fā)明化合物中至少有一種-通常是一種(去質(zhì)子化的)酸-作為結(jié)合至少一個生理學(xué)上-尤其在用于人類和/或哺乳動物時可接受的優(yōu)選的無機離子的陰離子。尤其優(yōu)選的是堿金屬鹽和堿土金屬鹽以及具有NH4+的鹽，但主要是(單-)或(二-)鈉鹽，(單-)或(二-)鉀鹽，鎂或鈣鹽。
本

發(fā)明內(nèi)容
中，術(shù)語“由生理學(xué)上可接受的陽離子形成的鹽”可理解成至少有一種特殊化合物作為陰離子與至少一個生理學(xué)上-尤其在用于人類和/或哺乳動物時可接受的無機陽離子結(jié)合而形成的鹽。尤其優(yōu)選的是堿金屬鹽和堿土金屬鹽還有NH4+鹽，但主要是(單-)或(二-)鈉鹽，(單-)或(二-)鉀鹽，鎂或鈣鹽。
根據(jù)本研究，采用的物質(zhì)，尤其是(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，是有效的止痛劑和抗抑郁藥，也就是說具有額外的以及臨床相應(yīng)的抗抑郁作用成分。尤其，(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚可用于中度至重度的急性和慢性疼痛的情況并為慢性疼痛期可能的抑郁伴隨癥狀的治療做出貢獻。由于至今抗抑郁藥必須作為額外藥物加入那些疼痛治療中，由此它將引起慢性疼痛治療中的重大改進。根據(jù)本發(fā)明使用的(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚和其它物質(zhì)還可因此作為真正獨立的具有止痛作用的抗抑郁藥使用。
本發(fā)明還提供了選自下列物質(zhì)的代謝物，尤其是[2-(3-甲氧苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺和3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚的代謝物■[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯基]-硫酸單酯，■(1R，2R)-[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯基]-硫酸單酯，■3-(2-甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(2-甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚N-取代物，■(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚N-取代物，■6-[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-3，4，5-三羥基-四氫吡喃-2-羧酸，■6-[(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯氧基]-3，4，5-三羥基-四氫吡喃-2-羧酸，■4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-兒茶酚，■(1R，2R)-4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-兒茶酚，■3-(2-氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(2-氨甲基-環(huán)己基)-苯酚■4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯-1，2-二醇，■(1R，2R)-4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯-1，2-二醇，■C-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲胺，■(1R，2R)-C-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲胺，■[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-甲基-胺，■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-甲基-胺■[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物或■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物；任選它們的外消旋形式，它們的單純立體異構(gòu)體，尤其是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或以任意所需比例混合的立體異構(gòu)體混合物的形式，尤其是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；所示形式或以它們的酸或堿的形式或以它們的鹽的形式，或以它們的溶合物形式，尤其是水合物。
按本發(fā)明的R，R形式的代謝物，尤其優(yōu)選1R，2R立體異構(gòu)物。
按本發(fā)明的代謝物是生理學(xué)上可接受的。本發(fā)明由此也提供了一種包含按本發(fā)明作為活性化和物的至少一種的代謝物和隨意地添加劑和輔料的藥物。特別地，本發(fā)明從而提供一種含有選自下列物質(zhì)的至少一種化合物作為活性化和物以及任意添加劑和/或輔料的藥物■[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯基]-硫酸單酯，■(1R，2R)-[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯基]-硫酸單酯，■3-(2-甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(2-甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚N-取代物，■(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚N-取代物，■6-[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-3，4，5-三羥基-四氫吡喃-2-羧酸，■6-[(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯氧基]-3，4，5-三羥基-四氫吡喃-2-羧酸，■4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-兒茶酚，■(1R，2R)-4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-兒茶酚，■3-(2-氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(2-氨甲基-環(huán)己基)-苯酚■4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯-1，2-二醇，■(1R，2R)-4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯-1，2-二醇，■C-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲胺，■(1R，2R)-C-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲胺，■[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-甲基-胺，■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-甲基-胺■[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物或■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物；任選它們的外消旋形式，它們的單純立體異構(gòu)體，尤其是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或以任意所需比例混合的立體異構(gòu)體混合物的形式，尤其是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；所示形式或以它們的酸或堿的形式或以它們的鹽的形式，或以它們的溶合物形式，尤其是水合物。
如果其中含有的化合物是R，R的形式，尤其優(yōu)選的是1R，2R立體異構(gòu)體，它是特別優(yōu)選的。
本

發(fā)明內(nèi)容
中合適的添加劑和/或輔料是技術(shù)人員從以往技術(shù)中已知的所有用來獲得草本制劑的物質(zhì)。這些輔料的選擇和它們的用量依賴于藥物是否口服地，靜脈地，腹腔地，皮內(nèi)地，肌肉地，鼻內(nèi)地，口腔地或局部地給藥。以藥片，咀嚼片，包衣片，膠囊，顆粒，滴劑，果汁或糖漿形式的制劑適合于口服給藥，而溶液，懸浮液，易復(fù)水的干燥制劑和噴劑適合于腸胃外，局部和吸入式給藥。還可能是供直腸使用的栓劑。載體膜片或貼片，任意與其它促進皮膚滲透的試劑一起以溶解的形式貯存使用，是適合于透皮給藥的劑型的范例。
口服給藥劑型中的輔料和添加劑的實例是崩解劑，潤滑劑，粘合劑，填充劑，mould release agents，可選擇性使用的溶劑，香料，甜味劑，尤其是載體物質(zhì)，稀釋液，染料，抗氧化劑等等。其中，對于栓劑而言，可使用蠟和脂肪酸酯，對于非腸道給藥的組分可使用載體物質(zhì)，防腐劑，助懸劑等等。給病人使用的活性物質(zhì)的量隨著由病人體重，給藥方式和病重程度組成的函數(shù)關(guān)系而變化。按本發(fā)明的化合物能以一種遲緩的方式從制劑劑型中釋放，供口服，直腸或透皮給藥。相應(yīng)的持續(xù)釋放式制劑，尤其是每天只需服用一次的“一日一次”式劑型尤其適合于按本發(fā)明的適應(yīng)癥。
為了避免副作用或過敏反應(yīng)，優(yōu)選含有最少0.05至90.0％活性化和物的藥物，尤其是低活性劑量。按體重計，至少有一種按本發(fā)明使用的化合物依常規(guī)采取0.1至5,000mg/kg，尤其是1至500mg/kg的用量，優(yōu)選2至250mg/kg。然而，使用0.01-5mg/kg，優(yōu)選0.03-2mg/kg尤其是0.05-1mg/kg也是優(yōu)選的和符合常規(guī)的。
輔料可以是，如水，乙醇，二甲基甲醇，丙三醇，乙二醇，丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，葡萄糖，果糖，乳糖，蔗糖，右旋糖，糖漿，淀粉，改性淀粉，明膠，山梨醇，肌醇，甘露醇，微晶纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素，醋酸纖維素，蟲膠，鯨蠟醇，聚乙烯吡咯烷酮，石蠟，蠟，天然橡膠與合成橡膠，阿拉伯樹膠，藻酸鹽，右旋糖苷，飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸，硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂酸鋅，甘油硬脂酸酯，月桂醇硫酸鈉，食用油，芝麻油，椰子油，花生油，大豆油，卵磷脂，乳酸鈉，聚氧乙烯和-丙烯脂肪酸酯，山梨糖醇酐脂肪酸酯，山梨酸，苯甲酸，檸檬酸，抗壞血酸，丹寧酸，氯化鈉，氯化鉀，氯化鎂，氯化鈣，氧化鎂，氧化鋅，二氧化硅，氧化鈦，二氧化鈦，硫酸鎂，硫酸鋅，硫酸鈣，碳酸鉀，磷酸鈣，磷酸二鈣，溴化鉀，碘化鉀，滑石粉，高嶺土，膠質(zhì)，交聚維酮，瓊脂和皂土。
按本發(fā)明的藥物和藥物組分是已知的領(lǐng)先的手段，設(shè)備，方法和工序等所述的藥物制劑技術(shù)的幫助下制備的，例如，“Remington’sPharmaceutical Sciences”一書，A.R.Gennaro等，第17版，Mack出版公司，Esaton，Pa.(1985)，尤其是第8部分的76至93章。
這樣，舉例來說，對固體制劑如片劑而言，藥物的活性化和物，也就是具有通式I的化合物或它的某一藥物學(xué)上可以接受的鹽，可與藥物載體一起顆?；?，舉例來說，常規(guī)的藥片成分，例如玉米面粉，乳糖，蔗糖，山梨醇，滑石粉，硬脂酸鎂，磷酸二鈣或藥物學(xué)上可接受的膠質(zhì)，以形成一種含有均勻分布的按本發(fā)明的化合物或它在藥物學(xué)上可接受的鹽的固體組分。
均勻分布在這里可理解成活性化和物在整個組分中均一分布以致于可以很容易地被分成具有同樣活性的單位劑型，如藥片，藥丸或膠囊。然后固體組分被分成單位劑型。按本發(fā)明的藥物或藥物組分的片劑或丸劑也可被包衣或混合在另一方法中以提供一種緩釋劑型。其中，合適的包衣組分是，聚合酸以及聚合酸與例如蟲膠，鯨蠟醇和/或醋酸纖維素等材料的混合物。
盡管按本發(fā)明的藥物只顯示很少的副作用，在使用本化合物之余還使用嗎啡拮抗劑尤其是納絡(luò)酮，環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮和/或烯丙左嗎喃是很有利的-這應(yīng)該是非常的必需的-例如為避免某一形式的依賴性。
由于按本發(fā)明的化合物-如上述-具有止痛作用，本發(fā)明還提供了按本發(fā)明的化合物或按本發(fā)明的代謝物在制備治療疼痛藥物上的用途，尤其是急性，內(nèi)臟的，慢性的或神經(jīng)性疼痛或癌癌癥痛。
由于按本發(fā)明的化合物還顯示出對尿失禁病癥的活性，本發(fā)明也提供了按本發(fā)明的化合物或按本發(fā)明的代謝物在制備治療尿急或尿失禁藥物上的用途。
本發(fā)明還進一步涉及一種治療抑郁癥的方法，其中使用了按本發(fā)明使用的化合物。
本發(fā)明同樣涉及到一種治療疼痛的方法，尤其是急性的，內(nèi)臟的，慢性的或神經(jīng)性疼痛或癌癥痛，其中使用了按本發(fā)明的化合物或代謝物。
本發(fā)明還涉及到一種治療尿急或尿失禁的方法，其中使用了按本發(fā)明的化合物或代謝物。
2-(3-甲氧苯基)-環(huán)己基甲基)-二甲胺和(1R，2R)-2-(3-甲氧苯基)-環(huán)己基甲基)-二甲胺以及它們的制備可從DE 195 25 137A1例8和US 5,733,936例8中得知，其中按例8制備的化合物(-6)的絕對立體化學(xué)絕對正確地是(1R，2R)而不是(1R，2S)。3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚和(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚以及它們的制備也可從DE 195 25 137 A1例10和US5,733,936例10中得知，其中按例10制備的化合物(-7)的絕對立體化學(xué)絕對正確地是(1R，2R)而不是(1R，2S)。
DE 195 25 137 A1和US 5,733,936中未知的化合物及其制備，依照實施例進行。
下列實施例旨在解釋本發(fā)明，而不是使本發(fā)明的主題受到限制。
實施例通常，實施例所述的所有工序中對映結(jié)構(gòu)體的純化和分離在不同階段里采用柱色譜法進行，并且主要是HPLC。
實施例1(1R，2R)-[2-(3-甲氧苯基)-環(huán)己基甲基]-甲胺，氫氯化物的制備[2-(3-甲氧苯基)-環(huán)己基甲基]-甲胺和(1R，2R)-[2-(3-甲氧苯基)-環(huán)己基甲基]-甲胺，尤其是它們的氫氯化物鹽，按如下制備5.67g(22.9mmol)作為游離堿(1R，2R)-[2-(3-甲氧苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺與3.16ml(25.2mmol)氯甲酸苯酯-起在389.64ml甲苯中加熱3小時。冷卻洗滌后，有機殘余物用192.53ml乙二酸乙二醇和總量為45.84ml的5N NaOH在110℃下攪拌濃縮8.5小時，間歇地攪拌。生成(1R，2R)-[2-(3-甲氧苯基)-環(huán)己基甲基]-甲胺。這逐漸聚積并沉淀為含有TMCS的氫氯化物。
實施例2(1R，2R)-3-(2-甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，氫氯化物的制備3.55g(15.2mmol)按實施例1的(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-甲基-胺的氫氯化物鹽在4.59ml(47-48％)HBr水溶液中攪拌回流7.5小時并且冷卻此混合物一整夜。生成(1R，2R)-3-(2-甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚。這逐漸聚積并沉淀為含有TMCS的氫氯化物。
實施例3(1R，2R)-[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯基]-硫酸單酯的制備[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯基]-硫酸單酯或(1R，2R)-[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯基]-硫酸單酯按如下制備(1R，2R)-3-(2-甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚；氫氯化物在硫酸中用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)處理。1R，2R)-[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯基]-硫酸單酯生成。
實施例46-[(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯氧基]-3，4，5-三羥基-四氫吡喃-2-羧酸的制備6-[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯氧基]-3，4，5-三羥基-四氫吡喃-2-羧酸或6-[(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯氧基]-3，4，5-三羥基-四氫吡喃-2-羧酸按如下制備(1R，2R)-3-(2-甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚；氫氯化物用3，4，5-三-0-乙酰基-1-a-bromo-D-葡萄糖酸甲酯與1.LiOH和2. HOAc處理。生成6-[(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯氧基]-3，4，5-三羥基-四氫吡喃-2-羧酸。純化通過LobarLichoprep RP128柱MeOHH2O系統(tǒng)進行并隨后用HPLC分離。
實施例5[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物的制備[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物或(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物按如下制備溶解(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基-胺；氫氯化物，并在室溫下用H2O2處理。生成(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物。
實施例6(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚N-氧化物的制備3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚N-氧化物或(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚N-氧化物按如下制備溶解(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚；氫氯化物，并在室溫下用H2O2處理。生成(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚N-氧化物。
實施例74-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-兒茶酚或4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯-1，2-二醇的制備4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-兒茶酚或4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯-1，2-二醇按照下列反應(yīng)式制備
另外，其中方法1BuLi指定用技術(shù)工人熟知的BuLi試劑來合成，而方法2Grignard指定用技術(shù)工人熟知的Mg試劑來合成。
實施例8C-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲胺的制備C-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲胺按照下列反應(yīng)式制備
實施例9(1R，2R)-3-(2-氨甲基-環(huán)己基)-苯酚的制備(1R，2R)-3-(2-氨甲基-環(huán)己基)-苯酚的制備按照下列反應(yīng)式制備
實施例10代謝物的體外分離將[2-(3-甲氧苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺；氫氯化物和另一實施例中的(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚；氫氯化物溶解在pH7.4的TRIS/HCl緩沖液中。隨后加入MgCl和適當?shù)钠渌墨I中已知的細胞色素P450(CytP450)必需的輔助因子，在37℃下與CytP450 3A4(N-去甲基化)和/或CytP450 2D6(O-去甲基化)一起溫孵。然后用HPLC分離產(chǎn)物并用NMR鑒定組分中的代謝物并隨后將其從組分中分離。
實施例11代謝物的體內(nèi)分離在哺乳動物體內(nèi)注射[2-(3-甲氧苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺；氫氯化物和另一實施例中(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)苯酚；氫氯化物。從哺乳動物體內(nèi)取血，并且在細胞組分被洗脫之后，用HPLC分離并且用NMR鑒定組分中的代謝物并隨后將其從組分中分離。
實施例12μ-鴉片受體的親和力和NA與5HT吸收抑制成分除了與μ-鴉片受體的結(jié)合，這對鴉片底物而言是決定性的，NA和5HT吸收抑制成分還被研究用來作為兩種臨床用的抗抑郁藥，氟西汀和地昔帕明。表格1歸納了這些在文獻中已充分認知的標準測試的結(jié)果表格1吸收抑制與鴉片受體的結(jié)合

(1R，2R)-3-(2-二甲基-氨甲基-環(huán)己基)-苯酚對5HT重吸收的抑制正好與μ-鴉片受體與物質(zhì)的結(jié)合有相同的數(shù)量級。這樣底物具有一個確切的μ-鴉片組分和吸收抑制的平衡常數(shù)并且因此也尤其對抑制疼痛有效。底物具有相對有效的抑制去甲腎上腺素和尤其是5HT的重吸收作用，吸收抑制的數(shù)量級是臨床上使用的抗抑郁藥的數(shù)量級，這樣產(chǎn)生了一種獨立的抗抑郁作用的組分。
實施例13尾部懸吊試驗尾部懸吊試驗測試抗抑郁藥和抗焦慮藥的活性并且按照Porsolt等人(Porsolt R.D.，Bertin A.，Jalfre M.，Behaviourial despairin micea primary screening test for antidepressants.Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，229，327-336，1977)和Steru等人(Steru L.，Chermat R.，Thierry B，Simon P.The Tail SuspensionTesta new method fro screening antidepressants in mice.Psychopharmacology，85，367-370，1985)的方法。尾部懸吊的嚙齒動物迅速變得靜止不動?？挂钟羲幨轨o止期縮短，而鎮(zhèn)定劑延長靜止期。觀察6分鐘內(nèi)動物的行為，優(yōu)選使用由Steru等人(1985)(見上)開發(fā)的計算機化設(shè)備(Itemac-TST)。若干小鼠被做平行試驗并測定靜止期。這一參數(shù)與行為絕望試驗中的相似(Steru M.，Simon P.Porsolt R.D.，The automated Tail Suspension Testacomputerized device which differentiates psychotropic drugs.Prog.Neurosychopharmacol.Exp.Psychiatry，11，659-671，1987)。每一組測試10-20只小鼠。嗎啡，(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚；氫氯化物和地昔帕明在試驗和納洛酮i.v.之前30分鐘i.p.給藥。
此行為學(xué)模型能夠闡明在鴉片作用的持續(xù)存在下，吸收抑制組分的抗抑郁作用。在此行為學(xué)模型中，同樣在其它行為學(xué)模型中，抗抑郁藥可導(dǎo)致靜止期的縮短，而鴉片如嗎啡可延長靜止期。如果兩種作用組分都存在，兩種效果相疊加，導(dǎo)致運動結(jié)果中只有輕微的變化。用納洛酮預(yù)處理之后鴉片組分被阻斷，此現(xiàn)象消失。用納洛酮預(yù)處理之后，(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚的刺激作用被清楚地顯露出來，而這一作用在沒有預(yù)處理時很微小。因此這一物質(zhì)是非常合適的，尤其在疼痛治療中聯(lián)合使用時。表格2歸納了這些試驗的結(jié)果和相關(guān)物質(zhì)。
表格2在小鼠尾部懸吊試驗中(10-20個動物/組)(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，米帕明和嗎啡的作用

如表格2所示，(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚；氫氯化物使得穩(wěn)定期顯著增長，這一現(xiàn)象也同樣出現(xiàn)在米帕明上，僅僅在用鈉洛酮預(yù)處理之后.如嗎啡所顯示的，鴉片導(dǎo)致了穩(wěn)定期的延長。這解釋了為什么較空白溶劑對照而言沒有經(jīng)過鈉洛酮預(yù)處理的(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，作為具有抑制吸收的總體效果和鴉片作用，只導(dǎo)致輕微的穩(wěn)定期的變化。
按照本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)，令人驚訝地，(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚是第一個具有相關(guān)和明顯的并且是臨床有效的抗抑郁作用組分的鴉片止痛劑。
實施例14非腸道給藥劑型將1g(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚；氫氯化物溶解在1升水以備室溫下注射用并通過加入NaCl將溶液調(diào)節(jié)至等滲。
權(quán)利要求
1.下列物質(zhì)在制備治療抑郁癥藥物中的用途?！?-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■[2-(3-甲氧苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基胺，■(1R，2R)-[2-(3-甲氧苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基胺，■[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯基]硫酸單酯，■(1R，2R)-[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯基]硫酸單酯，■3-(2-甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(2-甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚N-氧化物，■(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚N-氧化物，■6-[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯氧基]-3，4，5-三羥基-四氫吡喃-2-羧酸，■6-[(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯氧基]-3，4，5-三羥基-四氫吡喃-2-羧酸，■4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-兒茶酚，■(1R，2R)-4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-兒茶酚，■3-(2-氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(2-氨甲基-環(huán)己基)-苯酚■4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯-1，2-二醇，■(1R，2R)-4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯-1，2-二醇，■C-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲胺，■(1R，2R)-C-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲胺，■[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-甲基-胺，■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-甲基-胺■[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物或■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物；任選它們的外消旋形式，它們的單純立體異構(gòu)體，尤其是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或以任意所需比例混合的立體異構(gòu)體混合物的形式，尤其是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；所示形式或以它們的酸或堿的形式或以它們的鹽的形式，或以它們的溶合物形式，尤其是水合物。
2.按權(quán)利要求3的用途，特點在于使用的化合物是以R，R形式，優(yōu)選1R，2R立體異構(gòu)體。
3.選自下述3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚的代謝物■[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯基]-硫酸單酯，■(1R，2R)-[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯基]-硫酸單酯，■3-(2-甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(2-甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚N-取代物，■(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯酚N-取代物，■6-[3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-3，4，5-三羥基-四氫吡喃-2-羧酸，■6-[(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯氧基]-3，4，5-三羥基-四氫吡喃-2-羧酸，■4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-兒茶酚，■(1R，2R)-4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-兒茶酚，■3-(2-氨甲基-環(huán)己基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(2-氨甲基-環(huán)己基)-苯酚■4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯-1，2-二醇，■(1R，2R)-4-(2-二甲基氨甲基-環(huán)己基)-苯-1，2-二醇，■C-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲胺，■(1R，2R)-C-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-甲胺，■[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-甲基-胺，■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-甲基-胺■[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物或■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物；任選它們的外消旋形式，它們的單純立體異構(gòu)體，尤其是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或以任意所需比例混合的立體異構(gòu)體混合物的形式，尤其是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；所示形式或以它們的酸或堿的形式或以它們的鹽的形式，或以它們的溶合物形式，尤其是氫氧化物。
4.按照權(quán)利要求3的代謝物，特點在于使用的化合物是以R，R形式，優(yōu)選1R，2R立體異構(gòu)體。
5.含有至少一種按照權(quán)利要求3或4之一的化合物作為活性化合物以及任意添加劑和/或輔料的藥物。
6.使用按照權(quán)利要求3或4之一的化合物制備治療疼痛的藥物，尤其是急性的，內(nèi)臟的，慢性的或神經(jīng)性疼痛或癌癥痛。
7.使用按照權(quán)利要求3或4之一的化合物制備治療尿急或尿失禁的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為游離堿和/或以生理上可接受的鹽的形式存在的[2－(3－甲氧苯基)－環(huán)己胺]－二甲基胺代謝物，相對應(yīng)的藥物，[2－(3－甲氧苯基)－環(huán)己胺]－二甲基胺的用途和其中可用于制備治療抑郁癥藥物的代謝物，及其治療抑郁癥的方法。
文檔編號A61P25/04GK1697651SQ03821863
公開日2005年11月16日 申請日期2003年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月19日
發(fā)明者E·弗里德里希斯, W·施特拉斯伯格, U·亞內(nèi)爾 申請人:格呂倫塔爾有限公司