專利名稱：作為npy拮抗劑的喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作神經(jīng)肽Y(NPY)受體配體、特別是神經(jīng)肽Y(NPY)拮抗劑的新喹啉衍生物。
本發(fā)明尤其涉及通式I的化合物及其藥物上可接受的鹽和酯類 其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烷基烷基羰基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基、羥基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基烷基羰基、碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、氨基、烷基-SO2-、芳基-SO2-、雜環(huán)基-SO2-或氨基-SO2-或R1和R2與它們所連接的N原子一起形成任選含有第二個(gè)選自氮或氧的雜原子的5-元-10-元雜環(huán)，且其中該雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基和烷氧基的取代基取代；R3為氫、烷基、氨基或鹵素；R4為氫、鹵素、雜環(huán)基、氨基或烷基；A為含有與喹啉環(huán)連接的氮原子和任選第二個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的5-7-元飽和雜環(huán)，且其中環(huán)A任選被1-3個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、羥基、氨基、乙酰氨基、氰基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基烷氧基和環(huán)烷基烷氧基烷基。
通式I的化合物及其藥物上可接受的鹽和酯類是新的且具有有價(jià)值的藥理特性。它們?yōu)樯窠?jīng)肽配體，例如神經(jīng)肽受體拮抗劑；且尤其是，它們是選擇性神經(jīng)肽類YY5受體拮抗劑。
神經(jīng)肽Y為廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的36個(gè)氨基酸的肽。該肽通過其不同受體亞型介導(dǎo)大量生理作用。動(dòng)物研究表明神經(jīng)肽Y是攝食的強(qiáng)有力刺激物且已經(jīng)證實(shí)神經(jīng)肽YY5受體活化導(dǎo)致飲食過量和產(chǎn)熱減少。因此，拮抗Y5受體亞型上的神經(jīng)肽Y的化合物代表了治療進(jìn)食障礙(eating disorders)，諸如肥胖和飲食過量的一種途徑。
目前方法的目的在于藥物干預(yù)以誘發(fā)減體重或預(yù)防體重增加。通過干擾由證實(shí)可控制攝食的重要大腦區(qū)域下丘腦介導(dǎo)的食欲控制來達(dá)到上述目的。在此，已經(jīng)證實(shí)神經(jīng)肽Y(NPY)是幾種動(dòng)物種類中最強(qiáng)有力的攝食中樞介體之一。NPY水平上升使攝食顯著增加。已經(jīng)描述各種神經(jīng)肽Y(NPY)受體在食欲控制和體重增加方面起作用。干擾這些受體能夠減少食欲和由此產(chǎn)生的體重增加。減少和長期維持體重還可以對(duì)共-相關(guān)的(conassociated)危險(xiǎn)因素、諸如關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病和腎衰竭產(chǎn)生有益的后果。
因此，通式I的化合物、其鹽和酯類可以用于預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進(jìn)食障礙和肥胖。
本發(fā)明的目的是通式I的化合物及其上述鹽和酯類本身及其作為治療活性物質(zhì)的應(yīng)用、所述化合物、中間體的制備方法、包括所述化合物、其藥物上可接受的鹽和酯類的藥物組合物、藥物、所述化合物、鹽和酯類在預(yù)防和/或治療疾病、尤其是治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進(jìn)食障礙、諸如飲食過量且特別是肥胖中的應(yīng)用和所述化合物、鹽和酯類在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進(jìn)食障礙(eating disorders)和肥胖的藥物中的應(yīng)用。
在本說明書中，術(shù)語″烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、優(yōu)選含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基且特別優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C8烷基的實(shí)例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構(gòu)的戊基、異構(gòu)的己基、異構(gòu)的庚基和異構(gòu)的辛基，優(yōu)選甲基和乙基且最優(yōu)選甲基。
術(shù)語″環(huán)烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基且優(yōu)選含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。C3-C8環(huán)烷基的實(shí)例為環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基-環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基-環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、二甲基-環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基且特別是環(huán)戊基。
術(shù)語″烷氧基″，單獨(dú)或以組合方式，表示通式烷基-O-的基團(tuán)，其中術(shù)語″烷基″具有上述給出的含義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基且最優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語″芳基″，單獨(dú)或以組合方式，表示苯基或萘基，優(yōu)選任選攜帶一個(gè)或多個(gè)、特別是1-3個(gè)取代基的苯基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、氰基、氨基甲?；⑼檠趸被柞；?、亞甲二氧基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、羥基、硝基(nitrol)等。芳基、優(yōu)選苯基的優(yōu)選取代基獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、烷基、烷氧基、氰基和硝基。芳基的實(shí)例為苯基、氰基苯基、甲氧基苯基、氟苯基和甲基苯基。
術(shù)語″芳烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示如上所述被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)、特別優(yōu)選一個(gè)芳基取代的烷基或環(huán)烷基且術(shù)語芳基如上所述。實(shí)例為芐基、被羥基、烷氧基或鹵素、優(yōu)選氟取代的芐基。
術(shù)語″雜環(huán)基″，單獨(dú)或以組合方式，表示含有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫、其中優(yōu)選氧且特別優(yōu)選氮的雜原子的飽和、部分不飽和或芳香4--10-元雜環(huán)。如果需要，它可以在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被鹵素、烷基、烷氧基、氧代、烷氧基烷基、羥基烷基等取代和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、環(huán)烷基、芳烷氧羰基、烷酰基、苯基或苯基烷基取代或在叔氮原子(即＝N-)上被氧(oxido)取代、優(yōu)選鹵素、烷基、環(huán)烷基和烷氧基。這類雜環(huán)基的實(shí)例為吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、3，4-二氫-1H-異喹啉基、噻吩基和氮雜環(huán)庚烷基，其中這些環(huán)中的每一個(gè)均可以任選被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)獨(dú)立地選自烷基和鹵素的取代基取代。特別優(yōu)選吡咯烷基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和氯-吡啶基。
術(shù)語″碳環(huán)基″，單獨(dú)或以組合方式，表示部分不飽和的4--10-元碳環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子任選被鹵素、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、氧代、芳基、優(yōu)選烷基取代。碳環(huán)基的實(shí)例為2，3-二氫化茚基。
術(shù)語″氨基″，單獨(dú)或以組合方式，表示通過氮原子連接的伯氨基、仲氨基或叔氨基，其中仲氨基上攜帶烷基或環(huán)烷基取代基且叔氨基上攜帶兩個(gè)相似或不同的烷基或環(huán)烷基取代基或兩個(gè)氮取代基彼此形成環(huán)，諸如例如-NH2、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基-乙氨基、吡咯烷基或哌啶子基等。特別優(yōu)選伯氨基。
術(shù)語″環(huán)烷基烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)環(huán)烷基取代的烷基且其中術(shù)語烷基和環(huán)烷基具有上述給出的含義。
術(shù)語″環(huán)烷基烷基羰基″，單獨(dú)或以組合方式，表示環(huán)烷基烷基-C(O)-，其中環(huán)烷基烷基如上述所定義。
術(shù)語″環(huán)烷基烷氧基″，單獨(dú)或以組合方式，表示被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)環(huán)烷基取代的烷氧基且其中術(shù)語烷氧基和環(huán)烷基具有上述給出的含義。
術(shù)語″環(huán)烷基烷氧基烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)環(huán)烷基烷氧基取代的烷基且其中術(shù)語烷基和環(huán)烷基烷氧基具有上述給出的含義。
術(shù)語″雜環(huán)基烷基羰基″，單獨(dú)或以組合方式，表示雜環(huán)基烷基-C(O)，其中雜環(huán)基烷基如上述所定義。
術(shù)語″芳烷基羰基″，單獨(dú)或以組合方式，表示芳烷基-C(O)-，其中芳烷基如上述所定義。
術(shù)語″烷基羰基″，單獨(dú)或以組合方式，表示烷基-(CO)-，其中術(shù)語烷基具有上述給出的含義。
術(shù)語″環(huán)烷基羰基″，單獨(dú)或以組合方式，表示環(huán)烷基-(CO)-，其中術(shù)語環(huán)烷基具有上述給出的含義。
術(shù)語″芳基羰基″，單獨(dú)或以組合方式，表示芳基-(CO)-，其中術(shù)語芳基具有上述給出的含義。
術(shù)語″烷氧基烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)烷氧基取代的烷基且其中術(shù)語烷基和烷氧基具有上述給出的含義。
術(shù)語″羥基烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)羥基取代的烷基且其中術(shù)語烷基和羥基具有上述給出的含義。
術(shù)語″雜環(huán)基烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)雜環(huán)基取代的烷基且其中術(shù)語烷基和雜環(huán)基具有上述給出的含義。
術(shù)語″雜環(huán)基羰基″，單獨(dú)或以組合方式，表示雜環(huán)基-(CO)-，其中術(shù)語雜環(huán)基具有上述給出的含義。
術(shù)語″碳環(huán)基烷基”，單獨(dú)或以組合方式，表示被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)碳環(huán)基取代的烷基且其中術(shù)語烷基和碳環(huán)基具有上述給出的含義。
術(shù)語″鹵素″表示氟、氯、溴或碘且優(yōu)選氟、氯或溴且特別是氯。
術(shù)語″氰基″，單獨(dú)或以組合方式，表示-CN。
術(shù)語″硝基″，單獨(dú)或以組合方式，表示-NO2。
術(shù)語″羥基″，單獨(dú)或以組合方式，表示-OH。
術(shù)語″羰基″指的是通式-C(O)-的基團(tuán)。
通式I化合物的藥物上可接受的鹽的實(shí)例為與生理上相容的無機(jī)酸諸如鹽酸、硫酸或磷酸或與有機(jī)酸諸如甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸、水楊酸和草酸形成的鹽。優(yōu)選鹽酸鹽。含有游離羧基的通式I的化合物還可以與生理上相容的堿成鹽。這類鹽的實(shí)例為堿金屬、堿土金屬、銨和烷基銨鹽，諸如Na、K、Ca鹽或四甲基銨鹽。通式I的化合物還可以以兩性離子的形式存在。
通式I的化合物還可以溶劑化、例如水化。可以在制備過程中進(jìn)行這種溶劑化或這種溶劑化例如可以作為通式I起始的無水化合物的吸濕特性(水化)的結(jié)果發(fā)生。術(shù)語藥物上可接受的鹽也包括藥物上可用的溶劑合物。
術(shù)語通式I化合物的藥物上可接受的酯類指的是可以衍生通式(I)化合物上的官能基而產(chǎn)生能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。這類化合物的實(shí)例包括生理上可接受的和代謝上不穩(wěn)定的酯衍生物，諸如甲氧基甲酯類、甲硫基甲酯類和新戊酰氧基甲酯類。另外，與代謝上不穩(wěn)定的酯類相似的能夠在體內(nèi)產(chǎn)生一般通式(I)的母體化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等價(jià)物均屬于本發(fā)明的范圍。
更具體地說，例如，可以酯化通式I化合物上的COOH基。烷基和芳烷基酯類為合適的酯類的實(shí)例。甲酯類、乙酯類、丙酯類、丁酯類和芐酯類是優(yōu)選的酯類。尤其優(yōu)選甲酯類和乙酯類。藥物上可用的酯類的其它實(shí)例為其中的羥基可以被酯化的通式I的化合物。這類酯的實(shí)例為甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、異丁酸酯、戊酸酯、2-甲基丁酸酯、異戊酸酯和N，N-二甲氨基乙酸酯。優(yōu)選的酯類為乙酸酯和N，N-二甲氨基乙酸酯。
術(shù)語″脂酶抑制劑″指的是能夠抑制脂酶、例如胃脂酶和胰腺脂酶作用的化合物。例如，描述在美國專利US4,598,089中的奧利司他(orlistat)和一制胰脂菌素(lipstatin)是脂酶的有效抑制劑。一制胰脂菌素是來源于微生物的天然產(chǎn)物，而奧利司他是一制胰脂菌素的氫化產(chǎn)物。其它脂酶抑制劑包括通常稱作panclicins的一類化合物。Panclicins是奧利司他的類似物(Mutoh等，1994)。術(shù)語″脂酶抑制劑″還指的是例如描述在國際專利申請(qǐng)WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中的聚合物結(jié)合的脂酶抑制劑。這些聚合物的特征在于它們被抑制脂酶的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。術(shù)語“脂酶抑制劑”還包括這些化合物的藥物上可接受的鹽。術(shù)語″脂酶抑制劑″優(yōu)選指的是奧利司他。
奧利司他是用于控制或預(yù)防肥胖和高脂血癥的已知化合物。參見1986年7月1日授權(quán)的美國專利US4,598,089，該文獻(xiàn)中還公開了奧利司他的制備方法，而美國專利US6,004,996中公開了適宜的藥物組合物。其它合適的藥物組合物例如描述在國際專利申請(qǐng)WO00/09122和WO00/09123中。奧利司他的其它制備方法公開在歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)185,359、189,577、443,449和524,495中。
優(yōu)選口服給予60-720mg/天奧利司他，每天分2-3次劑量給藥。優(yōu)選對(duì)受試者給予180-360mg/天、最優(yōu)選360mg/天的脂酶抑制劑，優(yōu)選每天分2次劑量或特別是分3次劑量給藥。受試者優(yōu)選是肥胖或超重的人，即體重指數(shù)為25或25以上的人。一般來說，優(yōu)選在攝取含有脂肪的膳食的約1或2小時(shí)內(nèi)給予脂酶抑制劑。一般來說，就給予如上所述的脂酶抑制劑而言，優(yōu)選的是對(duì)有肥胖的強(qiáng)家族史且體重指數(shù)為25或25以上的人給予治療。
可以對(duì)人給予常用的口服組合物形式的奧利司他，諸如片劑、包衣片、硬膠囊和軟膠囊、乳劑或混懸劑?？梢杂糜谄瑒缕㈠V劑和硬膠囊的載體實(shí)例為乳糖、其它糖類和糖醇類，如山梨醇、甘露糖醇、麥芽糖糊精或其它填充劑；表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉、Brij96或Tween80；崩解劑，如羥基乙酸淀粉鈉、玉米淀粉或其衍生物；聚合物，如聚維酮、交聯(lián)聚維酮；滑石；硬脂酸或其鹽等。用于軟膠囊的適宜載體例如有植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇類等。此外，所述的藥物制劑可以含有防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑和抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。這些制劑可以有利地以單位劑型的形式存在且可以通過制藥領(lǐng)域中公知的任意方法制備。優(yōu)選分別按照實(shí)施例和美國專利No.6,004,996中所示的制劑形式給予奧利司他。
通式I的化合物可以含有幾個(gè)不對(duì)稱中心且可以以旋光純對(duì)映體、對(duì)映體混合物的形式存在，諸如例如外消旋物、旋光純非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)外消旋物的混合物。
在用于本申請(qǐng)中的命名法，將喹啉環(huán)上的環(huán)原子編號(hào)如下 其中R3與2-位連接且R4與6-位連接。
優(yōu)選通式I的化合物及其藥物上可接受的鹽。特別優(yōu)選通式I的化合物。
進(jìn)一步優(yōu)選通式I的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基羰基、環(huán)烷基羰基、芳基、芳烷基、芳基羰基、烷氧基烷基、羥基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基羰基、碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、氨基、烷基-SO2-、芳基-SO2-、雜環(huán)基-SO2-或氨基-SO2-或R1和R2與它們所連接的N原子一起形成任選含有第二個(gè)選自氮或氧的雜原子的5--10-元雜環(huán)，且其中該雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基和烷氧基的取代基取代；且A為含有與喹啉環(huán)連接的氮原子和任選第二個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的5-7-元飽和雜環(huán)，且其中環(huán)A任選被1-3個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、羥基、氨基、乙酰氨基、氰基、羥基烷基和烷氧基烷基。
優(yōu)選通式I的化合物，其中R3為氫或烷基。優(yōu)選通式I的化合物，其中R3為氫。進(jìn)一步優(yōu)選這樣一些化合物，其中R3為烷基。特別優(yōu)選通式I的化合物，其中R3為甲基。
另外優(yōu)選通式I的化合物，其中R4為氫或烷基。進(jìn)一步優(yōu)選這樣一些通式I的化合物，其中R4為氫或甲基。特別優(yōu)選通式I的化合物，其中R4為氫。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的方面為通式I的化合物，其中R4為氨基，特別是吡咯烷基。
另外優(yōu)選通式I的化合物，其中A為任選被烷基、烷氧基烷基或羥基烷基取代的吡咯烷或氮雜環(huán)庚烷。特別優(yōu)選通式I的化合物，其中A為任選被羥甲基或甲氧基甲基取代的吡咯烷。
優(yōu)選通式I的化合物，其中A為任選被烷基、烷氧基烷基、羥基烷基或烷氧基取代的吡咯烷或氮雜環(huán)庚烷。
另外優(yōu)選通式I的化合物，其中A為任選被烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羥基烷基取代的吡咯烷或氮雜環(huán)庚烷。特別優(yōu)選通式I的化合物，其中A為任選被羥甲基、甲氧基甲基、甲氧基或乙氧基取代的吡咯烷。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的方面為通式I的化合物，其中R1和R2之一為氫或烷基，而另一個(gè)獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基羰基、環(huán)烷基羰基、苯基、萘基、苯基烷基、萘基烷基、苯基羰基、烷氧基烷基、羥基烷基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻吩基烷基、吡啶基烷基、呋喃基烷基、噻吩基羰基、吡啶基羰基、呋喃基烷基、2，3-二氫化茚基、碳環(huán)基烷基、氨基、烷基-SO2-、芳基-SO2-、噻吩基-SO2-、吡啶基-SO2-、呋喃基-SO2-或氨基-SO2-，且其中苯基和萘基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自烷基、氰基、鹵素、烷氧基和三氟甲基的取代基取代；或R1和R2與它們所連接的N原子一起形成任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自烷基和烷氧基的取代基取代的氮雜環(huán)庚烷-、3，4-二氫-1H-異喹啉-、哌啶-、吡咯烷-或嗎啉環(huán)。
優(yōu)選通式I的化合物，其中R1和R2之一為氫或甲基，而另一個(gè)獨(dú)立地選自烷基羰基、環(huán)烷基羰基、氰基苯基、烷氧基芐基(benyl)、氰基苯基羰基、氟苯基羰基、噻吩基烷基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、烷基-SO2-、吡啶基-SO2-、吡啶基和環(huán)烷基羰基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的方面為通式I的化合物，其中R1和R2之一為氫或甲基，而另一個(gè)獨(dú)立地選自烷基羰基、環(huán)烷基羰基、氰基苯基、烷氧基芐基(benyl)、氰基苯基羰基、氟苯基羰基、噻吩基烷基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、烷基-SO2-和吡啶基-SO2-。
優(yōu)選通式I的化合物，其中R1和R2之一為氫。特別優(yōu)選這樣一些化合物，其中R1和R2之一為氫，而另一個(gè)不為氫。
通式I的優(yōu)選化合物的實(shí)例為1.(R)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺；2.(2-甲氧基-乙基)-甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；3.(R)-環(huán)丙基甲基-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-胺；4.(R，S)-環(huán)丙基甲基-[2-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基]-胺；5.(S)-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2，2-二甲基-丙酰胺；6.環(huán)丙烷甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；7.環(huán)丙基甲基-(4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；8.2，2-二甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺；9.環(huán)丁烷甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；10.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基-胺；11.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯基-胺；12.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氨基)-芐腈；13.N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺；14.3-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丁酰胺；15.(2-甲氧基-乙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；16.異丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
17.呋喃-2-甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；18.N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-煙酰胺；19.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-(2-三氟甲基-芐基)-胺；20.(2，3-二甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；21.[2-(2-氯-苯基)-乙基]-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；22.環(huán)丙基甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；23.(2，2-二甲基-丙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；24.茚滿-1-基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；25.甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯基-胺；26.4-[(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氨基)-甲基]-芐腈；27.(4-氟-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；28.4-氰基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；29.(2-甲氧基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；30.(2，6-二氟-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；31.二苯甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；32.乙基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-4-基甲基-胺；33.呋喃-2-基甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；34.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-噻吩-2-基甲基-胺；35.7-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；36.2-氟-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；37.4-甲氧基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；38.4-氟-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；39.N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-異煙酰胺；40.(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-(4-三氟甲基-芐基)-胺；41.(2-甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；42.(3，5-二甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；43.(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基甲基-胺；44.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-萘-1-基甲基-胺；45.[1-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；46.N-(2-甲基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-乙酰胺鹽酸鹽；
47.2-甲基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基胺鹽酸鹽；48.(4-甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；49.甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基甲基-胺；50.(3-甲氧基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；51.(2，4-二氟-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；52.(4-甲氧基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；53.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-4-基甲基-胺；54.7-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；55.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-(4-三氟甲基-芐基)-胺；56.(2-氯-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；57.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基甲基-胺；58.(4-氯-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；59.2-甲基-7-哌啶-1-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；60.2-甲基-4，7-二-吡咯烷-1-基-喹啉；61.2-甲基-7-嗎啉-4-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；62.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-胺；63.(S)-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺；64.N-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-煙酰胺；65.(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；66.N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲磺酰胺；67.4-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯磺酰胺；68.吡啶-3-磺酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；69.5-氯-噻吩-2-磺酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；和70.N-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯磺酰胺。
71.(2-氯-吡啶-3-基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；72.(R)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；73.(R)-4-氰基-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；74.(R)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-乙酰胺；75.(R)-4-氟-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；76.(S)-4-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；77.(S)-{1-[2-甲基-7-(吡啶-3-基氨基)-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；78.(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；79.(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；80.(S)-環(huán)丙烷甲酸[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；81.(S)-4-氰基-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；82.(S)-4-氟-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；83.(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；84.(S)-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺；85.(S)-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺；86.(S)-4-氰基-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；87.(S)-環(huán)丙烷甲酸[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；88.(S)-呋喃-2-甲酸[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；89.(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；90.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺；91.(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基胺；92.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺；93.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-4-氟-苯甲酰胺；94.(S)-4-氰基-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；95.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2，2-二甲基-丙酰胺；96.(S)-2-(4-氯-苯基)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-乙酰胺；97.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2-吡啶-2-基-乙酰胺；98.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；99.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
100.(S)-4-[4-(2-甲氧基-甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；101.(S)-(4-氟-苯基)-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-胺；102.(S)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；103.(S)-環(huán)丙烷甲酸[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；104.(S)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2，2-二甲基-丙酰胺；105.(S)-環(huán)丙基甲基-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-胺；106.(S)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺；107.(S)-4-氰基-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；108.(S)-[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-(4-氟-苯基)-胺；109.(S)-[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；110.(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；111.(R/S)-4-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氨基]-芐腈；112.(S)-4-[4-(2-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；113.(S)-[4-(2-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；114.(R)-4-氰基-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；115.(S)-N-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺；116.呋喃-2-甲酸(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；和117.N-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺。
特別優(yōu)選的通式I化合物的實(shí)例為環(huán)丙烷甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；
2，2-二甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺；4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氨基)-芐腈；3-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丁酰胺；異丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-煙酰胺；(2，2-二甲基-丙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；4-氰基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；(2-甲氧基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-噻吩-2-基甲基-胺；4-氟-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-異煙酰胺；(S)-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺；N-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-煙酰胺；(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲磺酰胺；吡啶-3-磺酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；(R)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；(S)-4-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；(S)-環(huán)丙烷甲酸[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺；(S)-環(huán)丙烷甲酸[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；呋喃-2-甲酸(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；和N-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺。
制備通式I化合物的方法是本發(fā)明的目的之一。
除非另有說明，下面對(duì)方法的描述中所用的取代基和符號(hào)具有上述給出的含義。
可以按照合成方案1由含有上述定義的R3和R4取代基和A的通式Ia的化合物(Hal指的是Cl、Br或I)獲得一般通式I的化合物，該方案通過下列步驟來進(jìn)行在Buchwald條件下Pd催化的由相應(yīng)的胺類或酰胺類磺酰胺類與例如作為催化劑的Pd(OAc)2、作為膦配體的BINAP(2，2-雙(二苯基膦基)-1，1-聯(lián)萘)或Xanthphos或與其它鈀催化劑、諸如SK-CC01-A(來自Solvias的商品)和與NaOtBu或作為堿的碳酸銫在諸如甲苯或二噁烷這樣的溶劑中和升溫條件下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)(S.L.Buchwald在下列文獻(xiàn)中所述《美國化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J Am.Chem.Soc.)1996，p.10333；Acc.ChemRes.1998，p805；《有機(jī)通訊》(Org Lett.)，2000，2，1104)。
另一方面，可以按照與J.A.Ragan(《合成》(Synthesis)1998，p1599)且更新的通過S.L.Buchwald(《美國化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J Am.Chem.Soc.)，2001，7727)所述的類似的方式通過與例如氯化銅(I)或碘化銅(I)在諸如二噁烷或DMF這樣溶劑中的Ullman-型反應(yīng)來進(jìn)行該偶聯(lián)。
合成方案1 另一方面，可以按照合成方案2、通過在有諸如氫化鈉這樣堿存在的THF或DMSO中與相應(yīng)烷基鹵化物的適當(dāng)順序的烷基化反應(yīng)或通過使用Buchwald-型Pd催化的C/N鍵形成反應(yīng)或與如上所述的芳基和雜芳基胺類的Ullaman-型偶聯(lián)而由Ib獲得通式I的化合物—在這些情況中R1、R2等于芳基和雜芳基)?？梢酝ㄟ^由相應(yīng)的酰鹵類或磺酰氯類在有諸如DMAP三乙胺這樣堿存在的情況下和諸如THF或DMF或二氯甲烷這樣的溶劑中的?；?或磺化)反應(yīng)而由Ib制備含有R1、R2等于烷基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基羰基芳基-、雜芳基-或烷基磺?；幕衔?。合成方案2中的Hal指的是氯、溴或碘。
合成方案2 另一種可選擇的方案是由在按照下述合成方案使通式I化合物的制備的主鏈(scaffold)上已經(jīng)引入相應(yīng)的取代基組成。
可以在Pd催化的Buchwald偶聯(lián)(由相應(yīng)的胺類或N-雜環(huán))中由Ic(合成方胺案3)或按照基本上如文獻(xiàn)中已知的Stille-、Suzuki-或Negishi-型交叉偶聯(lián)或由R4-M(M指的是Sn(Bu)3或B(OH)2或Li和Mg鹽)制備含有具有如上所述定義的R4的化合物或按照下述反應(yīng)順序?qū)4引入主鏈。
合成方案3 另一方面，可以按照合成方案4使通式1d的化合物與相應(yīng)的胺或N-雜環(huán)在諸如THF或DMSO這樣適宜的溶劑(Hal指的是F、Cl、Br或I)中反應(yīng)或通過如上所述Pd催化的鍵形成反應(yīng)引入作為R4(雜環(huán)基、氨基)的取代基而得到Ie(Hal指的是Cl、Br或I)。通過使用基本上如文獻(xiàn)中已知的例如SnCl2作為還原劑進(jìn)行還原將1e轉(zhuǎn)化成1b。可選的順序由例如通過SnCl2還原、隨后是如上所述的鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)組成。
合成方案4 可以如下制備一般通式Ia-f的化合物按照合成方案5、以文獻(xiàn)中已知或可以通過本領(lǐng)域中公知步驟步驟制備的適宜苯胺類IIIa作為原料來制備通式Ia1的化合物，其中R3為氫或烷基。因此，在有對(duì)甲苯磺酸存在的回流環(huán)己烷且在俘獲水的條件下的該反應(yīng)中產(chǎn)生與相應(yīng)烷氧羰基酮類或醛類的縮合，得到一般通式IV的烯胺衍生物。隨后在250℃下的高沸點(diǎn)溶劑、諸如Dowtherm A中加熱進(jìn)行環(huán)合而得到一般通式V的化合物。在回流狀態(tài)下用POCl3處理、即一種文獻(xiàn)中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來對(duì)通式VI的氯喹啉衍生物進(jìn)行轉(zhuǎn)化。隨后使用大量過量的不含溶劑的胺與如上所述的相應(yīng)胺類反應(yīng)或在有催化量的NaI存在的諸如N-甲基吡咯烷酮、木糖醇、乙醇或THF這樣的適宜溶劑中與2-倍過量的相應(yīng)胺類并與作為堿的吡啶反應(yīng)，從而得到通式Ia1的化合物。
合成方案5
R3為氫或烷基；R′為甲基或乙基。
還可以按照合成方案6、以通式IIIb-f的適當(dāng)取代物苯胺類作為原料經(jīng)如合成方案5概括使用的相應(yīng)轉(zhuǎn)化來制備化合物Ib1-If1。
合成方案6 IIIbR′指的是NH2；R4如上所述；IIIcR′指的是NR1R2、R4指的是Hal；IIIdR′指的是NO2，R4指的是Hal；
IIIeR′指的是NO2，R4如上所述；IIIFR′指的是NH2，R4指的是Hal；可以按照合成方案7、通過與氰基乙酸烷基酯的縮合、環(huán)合和隨后如上所述的官能基轉(zhuǎn)化由通式IIIa的苯胺類制備通式Ia2的化合物，其中R3等于NH2、烷氨基、二烷氨基或氯。例如，可以通過選擇性N-烷基化由中間體VIII或Ia2(R3指的是NH2)得到含有烷氨基或二烷氨基作為R3的相應(yīng)化合物?？梢酝ㄟ^重氮化(diazoniation和與CuCl2的Sandmeyer反應(yīng)由Ia2(R3指的是NH2)得到R3指的是Cl的化合物。
合成方案7 R3指的是NH2、烷氨基或二烷氨基；R′是甲基或乙基；可以按照與合成方案7類似的順序以通式IIIb-f的適宜苯胺類作為原料得到通式Ib2-If2的化合物(R3指的是NH2-或烷氨基或二烷氨基或氯)。
一般通式Ia2化合物的另一種制備方法包括使通式IIIa的苯胺類與丙二酸酯類縮合而得到通式IX的化合物。隨后的環(huán)合得到一般通式X的2，4-二羥基喹啉類。隨后用POCl3氯化而得到通式XI的2，4-二氯-喹啉類，可以按照與文獻(xiàn)中已知反應(yīng)類似的方式通過與相應(yīng)胺類的依次取代反應(yīng)而將通式XI的2，4-二氯-喹啉類選擇性轉(zhuǎn)化成Ia2類化合物。由此可以如上述概括的由IIIb-f制備化合物Ib2-If2。
合成方案8 R3為NH2、烷氨基、二烷氨基或氯R′、R″為甲基或乙基優(yōu)選的方法為合成方案1、2、3和5。
可以通過用無機(jī)酸、例如諸如鹽酸或氫溴酸這樣的氫鹵酸、硫酸、硝酸或磷酸等或用有機(jī)酸、諸如乙酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸或?qū)妆交撬崽幚韺⑼ㄊ絀的化合物轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的鹽。
例如，通過用縮合試劑、諸如苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)或N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)處理含有羧酸、諸如乙酸的分子上存在的適宜氨基或羥基而得到羧酸酯或羧酸酰胺將通式I的化合物轉(zhuǎn)化成可用的酯類或酰胺類。
優(yōu)選的中間體為a)7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉b)(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉c)7-碘-4-吡咯烷-1-基-喹啉d)4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-7-碘-2-甲基-喹啉e)(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇f)(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽g)(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉
h)(S)-4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽i)(S)-4-(2-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽j)(R)-1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇k)(R)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽l)(S)-1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇m)(S)-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉n)7-碘-2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉用作為治療活性物質(zhì)的如上所述的通式I化合物是本發(fā)明的另一個(gè)目的。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是用于生產(chǎn)預(yù)防和治療由與NPY受體相關(guān)的紊亂導(dǎo)致的疾病的藥物、特別是用于生產(chǎn)預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進(jìn)食障礙和肥胖的藥物的如上所述的化合物。
同樣，本發(fā)明的一個(gè)目的是包括上述通式I化合物和治療惰性載體的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是如上所述的化合物在生產(chǎn)藥物，尤其是用于預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進(jìn)食障礙和肥胖的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的包括按照上述方法之一制備的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的為治療和預(yù)防關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進(jìn)食障礙和肥胖的方法，其中給予有效量的上述化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了治療需要該治療人的肥胖的方法，該方法包括對(duì)人給予治療有效量的通式I的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑的步驟，特別優(yōu)選其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。本發(fā)明的另一個(gè)目的為上述方法，其中所述的給藥同時(shí)、分別或依次進(jìn)行。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為通式I的化合物在制備用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的肥胖的藥物中的應(yīng)用，特別優(yōu)選其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
通式I化合物的優(yōu)選制備方法包括下列反應(yīng)之一a)使通式Ia的化合物在有通式XII化合物存在的情況下反應(yīng)而得到通式I的化合物
其中R1-R4和A如上述中所定義且Hal指的是氯、溴或碘。在優(yōu)選的方面中，在Buchwald條件下通過Pd催化的偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行該反應(yīng)。另一方面，優(yōu)選在有Cu(I)鹽、優(yōu)選氯化Cu(I)或碘化Cu(I)存在的條件下進(jìn)行上述反應(yīng)。
b)使通式Ib的化合物在通式R1-Hal和R2-Hal化合物之一或兩者都存在的情況下反應(yīng)而得到通式I的化合物 其中R1-R4和A如上述所定義且Hal指的是氯、溴或碘。
c)使通式Ic的化合物在有至少一種選自R4-Hal、R4Sn(Bu)3、R4B(OH)2、LiR4和HalMgR4，優(yōu)選R4-Hal、R4Sn(Bu)3、R4B(OH)2的化合物的存在的情況下反應(yīng)而得到通式I的化合物
其中R1-R4和A如上述所定義且Hal指的是氯、溴或碘。
用作為治療活性物質(zhì)的上述通式I化合物是本發(fā)明的另一個(gè)目的。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是用于生產(chǎn)預(yù)防和治療由與NPY受體相關(guān)的紊亂導(dǎo)致的疾病、特別是用于生產(chǎn)預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進(jìn)食障礙和肥胖的藥物的上述的化合物。
同樣，本發(fā)明的目的是包括上述通式I化合物和治療惰性載體的藥物組合物。優(yōu)選該組合物進(jìn)一步包括治療有效量的脂酶抑制劑。特別優(yōu)選上述組合物，其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
本發(fā)明的目的還有上述化合物在生產(chǎn)藥物、特別是用于治療和預(yù)防關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進(jìn)食障礙和肥胖的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的包括按照上述方法之一制備的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是通過給予治療有效量的通式I的化合物而治療和預(yù)防關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進(jìn)食障礙和肥胖的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供治療需要該治療人肥胖的方法，該方法包括對(duì)人給予治療有效量的通式I的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑的步驟，特別優(yōu)選其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。本發(fā)明的另一個(gè)目的為上述方法，其中所述的給藥同時(shí)、分別或依次進(jìn)行。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為通式I的化合物在制備用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的肥胖的藥物中的應(yīng)用，特別優(yōu)選其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
試驗(yàn)步驟小鼠NPY5受體cDNAs的克隆使用基于公開的序列設(shè)計(jì)的特異性引物和Pfu DNA-聚合酶(Stratagene)由小鼠大腦cDNA擴(kuò)增編碼小鼠NPY5(mNPY5)受體的全長cDNA。使用EcoRI和XhoI限制位點(diǎn)將擴(kuò)增產(chǎn)物亞克隆入哺乳動(dòng)物表達(dá)載體pcDNA3。對(duì)陽性克隆測序并選擇編碼公開序列的一個(gè)克隆用于產(chǎn)生穩(wěn)定的細(xì)胞克隆。
穩(wěn)定轉(zhuǎn)染使用lipofectamine試劑(Gibco BRL)、按照制造商的說明書用10ugmNPY5 DNA轉(zhuǎn)染人胚腎293(HEK293)(ATCC No.CRL-1573)細(xì)胞。轉(zhuǎn)染后2天，啟動(dòng)遺傳霉素選擇(1mg/ml)并分離幾種穩(wěn)定的克隆。將一種克隆進(jìn)一步用于藥理學(xué)表征。
放射性配體競爭結(jié)合通過在低滲Tris緩沖液(5mM，pH7.4，1mM MgCl2)中的三次冷凍/融化循環(huán)破碎表達(dá)重組小鼠NPY5-受體(mNPY5)的人胚腎293細(xì)胞(HEK293)、勻化并以72,000xg離心15分鐘。用含有25mM MgCl2和250mM蔗糖、0.1mM苯甲基磺酰氟和0.1mM 1，10-菲咯啉(pheneanthrolin)的pH7.4的75mM Tris緩沖液將沉淀洗滌兩次、重新懸浮于相同緩沖液中并以等分部分儲(chǔ)存在-80℃下。按照Lowry的方法、使用血清清蛋白(BSA)作為標(biāo)準(zhǔn)品測定蛋白質(zhì)。
在250ul 25mM Hepes緩沖液(pH7.4，2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、1％牛血清清蛋白和含有5ug蛋白質(zhì)、100uM[125I]標(biāo)記的肽YY(PYY)的0.01％NaN3以及含有逐步增加量的未標(biāo)記的測試化合物的10uL DMSO]中進(jìn)行放射性配體競爭結(jié)合試驗(yàn)。在22℃下保溫1小時(shí)后，通過用玻璃纖維濾膜過濾分離結(jié)合與游離的配體。在有1μM未標(biāo)記的PYY存在的情況下評(píng)價(jià)非特異性結(jié)合。將特異性結(jié)合定義為總結(jié)合與非特異性結(jié)合之差。將IC50值定義為置換50％的[125I]標(biāo)記的神經(jīng)肽Y結(jié)合的拮抗劑濃度。通過對(duì)結(jié)合數(shù)據(jù)進(jìn)行l(wèi)ogit/log轉(zhuǎn)化后的線性回歸分析測定該值。
使用本發(fā)明有代表性的化合物作為測試化合物進(jìn)行的上述試驗(yàn)獲得的結(jié)果如下表中所示
如上所述的優(yōu)選化合物具有低于1000nM的IC50值；更優(yōu)選的化合物具有低于100nM的IC50值、特別是低于10nM的IC50值。最優(yōu)選的化合物具有低于1nM的IC50值。通過使用上述試驗(yàn)獲得了這些結(jié)果。
通式I的化合物及其藥物上可用的鹽、溶劑合物和酯類可以用作藥物(例如藥物制劑形式)?？梢越?jīng)體內(nèi)給予藥物制劑，諸如通過口服(例如以片劑、包衣片、錠劑、硬膠囊和軟膠囊、溶液、乳劑或混懸劑形式)、鼻部(例如以鼻部噴霧劑形式)或直腸(例如以栓劑形式)。然而，還可以通過非腸道給藥，諸如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)(例如以注射液形式)。
可以用藥物惰性的無機(jī)或有機(jī)佐劑加工通式I的化合物及其藥物上可用的鹽、溶劑合物和酯類以便生產(chǎn)片劑、包衣片、錠劑和硬膠囊。例如，可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、硬脂酸及其鹽用作這類片劑、錠劑和硬膠囊的佐劑。
用于軟膠囊的適宜佐劑例如為植物油、蠟、脂肪、半固體物質(zhì)和液體多元醇類等。
用于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的適宜佐劑例如為水、多元醇類、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
用于注射液的適宜佐劑例如為水、醇類、多元醇類、甘油、植物油等。
用于栓劑的適宜佐劑例如為天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇類等。
此外，所述的藥物制劑可以含有防腐劑、加溶劑、增加粘度的物質(zhì)、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
本發(fā)明通式I的化合物及其藥物上可用的鹽、溶劑合物和酯類可以用于預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進(jìn)食障礙和肥胖。劑量可以在寬限內(nèi)改變且當(dāng)然應(yīng)適合于每種特定情況中的個(gè)體需求。一般來說，就口服給藥而言，約0.1mg-20mg/kg體重、優(yōu)選約0.5mg-4mg/kg體重(例如約300mg/人)的每日劑量應(yīng)是適合的，優(yōu)選將其分成1-3個(gè)例如可以由相同用量組成的單個(gè)劑量。不過，顯然在當(dāng)證實(shí)需要時(shí)可以超過上述給出的上限。
下文通過實(shí)施例來舉例說明本發(fā)明，但這些實(shí)施例不具有限定特性。
實(shí)施例實(shí)施例1a)在RT下用0.427g(6mmol)氨甲基環(huán)丙烷處理1.01g(3mmol)7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉、0.186g(0.3mmol)外消旋BINAP、33.7mg(0.15mmol)乙酸鈀(II)和0.87g(9mmol)叔丁酸鈉在甲苯(25ml)的混懸液且然后在氬氣環(huán)境中加熱至回流狀態(tài)下20小時(shí)。隨后通過用玻璃纖維濾紙抽吸過濾該反應(yīng)混合物并使濾液分配在EtOAc和水之間。分離各層、用硫酸鈉干燥有機(jī)層且在真空中濃縮。使殘余物上硅膠柱，將CH2Cl2/MeOH/NH4OH(15∶1∶0.2)用作洗脫劑。合并純化的級(jí)分并在真空中濃縮而得到253mg(30％)所需的環(huán)丙基甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為淡黃色泡沫。ISP質(zhì)譜，m/e282.2(M+1 C18H23N3O計(jì)算值282)。
原料的制備b)用1.28g(18.0mmol)吡咯烷、吡啶(0.2ml)和50mg(0.3mmol)碘化鉀依次處理2g(6.59mmol)4-氯-7-碘-2-甲基喹啉(EP497371)在乙醇(20ml)的混懸液并將所得混合物回流24小時(shí)。在真空中濃縮后，將殘余物溶于水(50ml)并通過添加2M氫氧化鈉水溶液堿化至pH12。通過過濾收集沉淀、用水(20ml)和乙醚(20ml)洗滌并在高度真空中干燥至得到1.95g(87％)7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉，為灰白色固體，m.p.99-102℃。
實(shí)施例2按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與異丁胺反應(yīng)而得到異丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為灰白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e284.2(M+1 C18H25N3計(jì)算值284)。
實(shí)施例3按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2，2-二甲基丙胺反應(yīng)而得到(2，2-二甲基-丙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為棕色泡沫。ISP質(zhì)譜，m/e298.4(M+1 C19H27N3計(jì)算值298)。
實(shí)施例4按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-甲氧基乙胺反應(yīng)而得到(2-甲氧基-乙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為棕色泡沫。ISP質(zhì)譜，m/e286.2(M+1 C17H23N3O計(jì)算值286)。
實(shí)施例5按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與N-(2-甲氧基乙基)甲胺反應(yīng)而得到(2-甲氧基-乙基)-甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為非晶形棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e300.4(M+1C18H25N3O計(jì)算值300)。
實(shí)施例6按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與哌啶反應(yīng)而得到2-甲基-7-哌啶-1-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉，為棕色粘性油狀物。ISP質(zhì)譜，m/e296.4(M+1 C19H25N3計(jì)算值296)。
實(shí)施例7按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與吡咯烷反應(yīng)而得到2-甲基-4，7-二-吡咯烷-1-基-喹啉，為棕色粘性油狀物。ISP質(zhì)譜，m/e282.2(M+1 C18H23N3計(jì)算值282)。
實(shí)施例8按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與嗎啉反應(yīng)而得到2-甲基-7-嗎啉-4-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉，為棕色粘性油狀物。ISP質(zhì)譜，m/e298.4(M+1 C18H23N3O計(jì)算值298)。
實(shí)施例9按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與六亞甲基亞胺反應(yīng)而得到7-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉，為棕色粘性油狀物。ISP質(zhì)譜，m/e310.3(M+1 C20H27N3計(jì)算值310)。
實(shí)施例10a)按照與實(shí)施例1a)類似的方式使(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與環(huán)丙基甲胺反應(yīng)而得到(R)-環(huán)丙基甲基-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-胺，為非晶形棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e326.4(M+1 C20H27N3O計(jì)算值326)。
原料的制備b)按照與實(shí)施例1b)類似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉與(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(商購)反應(yīng)得到(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉，為灰白色固體，m.p.61-64℃。
實(shí)施例11a)按照與實(shí)施例1a)類似的方式使(R，S)-7-碘-2-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉與環(huán)丙基甲胺反應(yīng)而得到(R，S)-環(huán)丙基甲基-[2-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基]-胺，為非晶形棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e396.4(M+1 C19H25N3計(jì)算值296)。
原料的制備b)按照與實(shí)施例1b)類似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉與(R，S)-(2-甲基)吡咯烷(商購)反應(yīng)而得到(R，S)-7-碘-2-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉，為淡棕色固體，m.p.36-40℃。
實(shí)施例12a)按照與實(shí)施例1a)類似的方式使7-碘-4-吡咯烷-1-基-喹啉與環(huán)丙基甲胺反應(yīng)而得到環(huán)丙基甲基-(4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為粘性油狀物。ISP質(zhì)譜，m/e268.4(M+1 C17H21N3計(jì)算值268)。
原料的制備b)按照與實(shí)施例1b)類似的方式使4-氯-7-碘-喹啉(制備Surrey等，JACS，68，p113，1946)與吡咯烷反應(yīng)而得到7-碘-4-吡咯烷-1-基-喹啉，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e325.2(M+1 C13H13N2計(jì)算值325)。
實(shí)施例13按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與3-氨基吡啶反應(yīng)而得到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基-胺，為棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e305.3(M+1 C19H20N4計(jì)算值305)。
實(shí)施例14按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與苯胺反應(yīng)而得到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯基-3-基-胺，為棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e304.3(M+1 C20H21N3計(jì)算值304)。
實(shí)施例15按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-氨基芐腈反應(yīng)而得到4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氨基)-芐腈，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e329.4(M+1 C21H20N4計(jì)算值329)。
實(shí)施例16按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-三氟甲基-芐胺反應(yīng)而得到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-(2-三氟甲基-芐基)-胺，為淡棕色泡沫。ISP質(zhì)譜，m/e386.3(M+1 C22H22F3N3計(jì)算值386)。
實(shí)施例17按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2，3-二甲基芐胺反應(yīng)而得到(2，3-二甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為淡棕色泡沫。ISP質(zhì)譜，m/e346.4(M+1 C23H27F3N3計(jì)算值346)。
實(shí)施例18按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-氰基-芐胺反應(yīng)而得到4-[(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氨基)-甲基]-芐腈，為淡棕色非晶形固體。ISP質(zhì)譜，m/e343.3(M+1 C22H22N4計(jì)算值343)。
實(shí)施例19按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-氟-芐胺反應(yīng)而得到(4-氟-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e336.2(M+1 C21H22F4N3計(jì)算值335)。
實(shí)施例20按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-甲氧基-芐胺反應(yīng)而得到(2-甲氧基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e348.5(M+1 C22H25N3O計(jì)算值348)。
實(shí)施例21按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2，2-二氟芐胺反應(yīng)而得到(2，6-二氟-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e 354.3(M+1 C21H21F2N3計(jì)算值354)。
實(shí)施例22按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與二苯甲胺反應(yīng)而得到二苯甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為黃色油狀物。ISP質(zhì)譜，m/e394.4(M+1 C27H27N3計(jì)算值394)。
實(shí)施例23按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與糠胺反應(yīng)而得到呋喃-2-基甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為棕色油狀物。ISP質(zhì)譜，m/e308.3(M+1 C19H21N3O計(jì)算值308)。
實(shí)施例24按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-噻吩甲胺反應(yīng)而得到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-噻吩-2-基甲基-胺，為棕色油狀物。ISP質(zhì)譜，m/e324.3(M+1 C19H21N3S計(jì)算值324)。
實(shí)施例25a)按照與實(shí)施例1a)類似的方式使4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-7-碘-2-甲基-喹啉與4-三氟甲基芐胺反應(yīng)而得到(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-(4-三氟甲基-芐基)-胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e414.3(M+1C24H26F3N3計(jì)算值414)。
原料的制備b)按照與實(shí)施例1b)類似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉與六亞甲基亞胺反應(yīng)而得到4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-7-碘-2-甲基-喹啉，為灰白色固體，m.p.90-93℃。
實(shí)施例26按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-甲基芐胺反應(yīng)而得到(2-甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e332.3(M+1 C22H25N3計(jì)算值332)。
實(shí)施例27按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與3，5-二甲基芐胺反應(yīng)而得到(3，5-二甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e346.4(M+1 C23H27N3計(jì)算值346)。
實(shí)施例28
按照與實(shí)施例1類似的方式使實(shí)施例25b)的產(chǎn)物4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-7-碘-2-甲基-喹啉與3-(氨甲基)吡啶反應(yīng)而得到(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基甲基-胺，為棕色粘性油狀物。ISP質(zhì)譜，m/e347.5(M+1 C22H26N4計(jì)算值347)。
實(shí)施例29按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與1-萘甲胺反應(yīng)而得到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-萘-1-基甲基-胺，為黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e368.3(M+1 C25H25N3計(jì)算值368)。
實(shí)施例30按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與(R，S)-1-(4-氯苯基)-乙胺反應(yīng)而得到(R，S)-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e366.2(M+1C22H24ClN3計(jì)算值366)。
實(shí)施例31按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-甲基芐胺反應(yīng)而得到(4-甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e332.3(M+1 C22H25N3計(jì)算值332)。
實(shí)施例32按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與3-甲氧基芐胺反應(yīng)而得到(3-甲氧基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e348.4(M+1 C22H25N3O計(jì)算值348)。
實(shí)施例33按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2，4-二氟-芐胺反應(yīng)而得到(2，4-二氟-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e354.3(M+1 C21H21F2N3計(jì)算值354)。
實(shí)施例34按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-甲氧基-芐胺反應(yīng)而得到(4-甲氧基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e348.4(M+1 C22H25N3O計(jì)算值348)。
實(shí)施例35按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-(氨甲基)-吡啶反應(yīng)而得到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-4-基甲基-胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e319.4(M+1 C20H22N4計(jì)算值319)。
實(shí)施例36按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-(三氟甲基)-芐胺反應(yīng)而得到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-(4-三氟甲基-芐基)-胺，為黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e386.3(M+1 C22H22F3N3計(jì)算值386)。
實(shí)施例37按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-氯-芐胺反應(yīng)而得到(2-氯-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e352.3(M+1 C21H22ClN3計(jì)算值352)。
實(shí)施例38按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與3-(氨甲基)-吡啶反應(yīng)而得到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基甲基-胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e319.4(M+1 C20H22N4計(jì)算值319)。
實(shí)施例39按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-氯-芐胺反應(yīng)而得到(4-氯-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e352,3(M+1 C21H22ClN3計(jì)算值352)。
實(shí)施例40按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與1-氨基茚滿反應(yīng)而得到茚滿-1-基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為棕色泡沫。ISP質(zhì)譜，m/e344.4(M+1 C23H25N3計(jì)算值344)。
實(shí)施例41按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與N-甲胺反應(yīng)而得到甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯基-胺，為淡棕色泡沫。ISP質(zhì)譜，m/e318.3(M+1 C21H23N3計(jì)算值318)。
實(shí)施例42按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-(乙氨基甲基)-吡啶反應(yīng)而得到乙基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-4-基甲基-胺，為棕色粘性油狀物。ISP質(zhì)譜，m/e347.4(M+1C22H26N4計(jì)算值347)。
實(shí)施例43按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與3-(甲氨基甲基)-吡啶反應(yīng)而得到甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基甲基-胺，為棕色粘性油狀物。ISP質(zhì)譜，m/e333.3(M+1C21H24N4計(jì)算值333)。
實(shí)施例44按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與1，2，3，4-四氫異喹啉反應(yīng)而得到7-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉，為棕色粘性油狀物。ISP質(zhì)譜，m/e344.4(M+1 C23H25N3計(jì)算值344)。
實(shí)施例45按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-(2-氯苯基)-乙胺反應(yīng)而得到[2-(2-氯-苯基)-乙基]-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為棕色泡沫。ISP質(zhì)譜，m/e366.2(M+1 C22H24ClN3計(jì)算值366)。
實(shí)施例46按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與3-甲基噻吩-2-甲胺反應(yīng)而得到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-胺，為黃色泡沫。ISP質(zhì)譜，m/e338.3(M+1 C20H23N3S計(jì)算值338)。
實(shí)施例47在150℃下(油浴溫度)和氬氣環(huán)境中將0.338mg(1mmol)7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉，0.81g(8mmol)三甲基乙酰胺、0.414g(3mmol)碳酸鉀(無水)和20mg(0.1mmol)碘化銅(I)在DMF(10ml)的混懸液加熱20小時(shí)。使該反應(yīng)混合物分配在EtOAc和水之間，分離各層，用水將有機(jī)層洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。使殘余物上硅膠柱，將CH2Cl2/MeOH/NH4OH(20∶1∶0.2)用作洗脫劑。合并純化的級(jí)分并在真空中濃縮而得到175mg(50.4％)所需的2，2-二甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e312.3(M+1 C19H25N3O計(jì)算值312)。
實(shí)施例48按照與實(shí)施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與環(huán)丁烷甲酰胺反應(yīng)而得到環(huán)丁烷甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺，為淡黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e310.3(M+1 C19H23N3O計(jì)算值310)。
實(shí)施例49按照與實(shí)施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與環(huán)丙烷甲酰胺反應(yīng)而得到環(huán)丙烷甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺，為淡黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e296.4(M+1 C18H21N3O計(jì)算值296)。
實(shí)施例50按照與實(shí)施例47類似的方式使實(shí)施例10b)的產(chǎn)物(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與丙酰胺反應(yīng)而得到(R)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺，為棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e328.4(M+1 C19H25N3O2計(jì)算值328)。
實(shí)施例51按照與實(shí)施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與丙酰胺反應(yīng)而得到N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺，為棕色粘性油狀物。ISP質(zhì)譜，m/e284.2(M+1 C17H21N3O計(jì)算值284)。
實(shí)施例52按照與實(shí)施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與異戊酰胺反應(yīng)而得到3-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丁酰胺，為黃白色結(jié)晶固體。ISP質(zhì)譜，m/e312.3(M+1 C19H25N3O計(jì)算值312)。
實(shí)施例53a)按照與實(shí)施例47類似的方式使(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與三甲基乙酰胺反應(yīng)而得到(S)-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，為非晶形黃白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e342.3(M+1 C20H27N3O2計(jì)算值342)。
原料的制備b)在100℃下(油浴溫度)和氬氣環(huán)境中將3.5g(11.5mmol)4-氯-7-碘-2-甲基喹啉和2.92g(28.8mmol)(S)-2-(羥甲基)吡咯烷溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)所得到的溶液加熱24小時(shí)。為使反應(yīng)完全，加入2.2ml的(S)-2-(羥甲基)吡咯烷并將該溶液在100℃下和氬氣環(huán)境中再加熱24小時(shí)。然后在100℃下和真空(4mbar)中濃縮該溶液。使殘余物上硅膠柱，將CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.2)用作洗脫劑。合并純化的級(jí)分并在真空中濃縮而得到2.7g(64％)所需的(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e369.1(M+1 C15H17N2O計(jì)算值369)。
實(shí)施例54按照與實(shí)施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-糠酰胺反應(yīng)而得到呋喃-2-甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺，為淡黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e322.3(M+1 C19H19N3O2計(jì)算值322)。
實(shí)施例55按照與實(shí)施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與煙酰胺反應(yīng)而得到N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-煙酰胺，為淡黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e333.3(M+1 C20H20N4O計(jì)算值333)。
實(shí)施例56按照與實(shí)施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-氰基苯甲酰胺反應(yīng)而得到4-氰基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e357.3(M+1 C22H20N4O計(jì)算值357)。
實(shí)施例57按照與實(shí)施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-氟苯甲酰胺而得到2-氟-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺，為淡黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e350.3(M+1 C21H20FN3O計(jì)算值350)。
實(shí)施例58按照與實(shí)施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-甲氧基苯甲酰胺反應(yīng)而得到4-甲氧基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e362.4(M+1 C22H23N3O2計(jì)算值362)。
實(shí)施例59按照與實(shí)施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-氟苯甲酰胺反應(yīng)而得到4-氟-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e350.3(M+1 C21H20FN3O計(jì)算值350)。
實(shí)施例60按照與實(shí)施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與異煙酰胺反應(yīng)而得到N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-異煙酰胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e333.3(M+1 C20H20N4O計(jì)算值333)。
實(shí)施例61按照與實(shí)施例47類似的方式使實(shí)施例53b)的產(chǎn)物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與煙酰胺反應(yīng)而得到(S)-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺，為灰白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e363.3(M+1 C21H22N4O2計(jì)算值363)。
實(shí)施例62按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與N-甲基煙酰胺、作為膦的Xantphos(不是外消旋BINAP)、作為堿的碳酸銫(不是叔丁酸鉀)在作為溶劑的1，4-二噁烷中反應(yīng)(一般標(biāo)準(zhǔn)Buchwald等《有機(jī)通訊》(Org.Lett.)，2000，2，1104)而得到N-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-煙酰胺，為黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e347.4(M+1C21H22N4O計(jì)算值347)。
實(shí)施例63按照與實(shí)施例47類似的方式使實(shí)施例53b)的產(chǎn)物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與呋喃酰胺反應(yīng)而得到(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺，為淡黃色。ISP質(zhì)譜，m/e352.4(M+1 C20H21N3O3計(jì)算值352)。
實(shí)施例64b)在充滿氬氣的干燥還原瓶中和RT下用5.7mg(0.05mmol)反式-二氨基環(huán)己烷處理169mg(0.5mmol)7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉和57mg(0.6mmol)甲磺酰胺、325mg(1mmol)碳酸銫、1.9mg(0.01mmol)碘化銅(I)在1，4-二噁烷的混懸液并將該混合物在110℃(油浴溫度)下和氬氣環(huán)境中加熱48小時(shí)(一般方法Buchwald《美國化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)，p7727，2001)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至RT、用二氯甲烷稀釋并過濾。在真空中濃縮濾液，使殘余物上硅膠柱，將CH2Cl2/MeOH/NH4OH(9∶1∶0.5)用作洗脫劑。合并純化的級(jí)分并在真空中濃縮而得到29mg(25.5％)所需的N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲磺酰胺，使其從二氯甲烷中重結(jié)晶淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e306.3(M+1 C15H19IN3O2S計(jì)算值306)。
實(shí)施例65按照與實(shí)施例64類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與(4-甲基苯基)-磺酰胺反應(yīng)而得到4-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯磺酰胺，為灰白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e382.4(M+1 C21H23N3O3S計(jì)算值382)。
實(shí)施例66按照與實(shí)施例64類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與吡啶基-3-磺酰胺反應(yīng)而得到吡啶-3-磺酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺，為灰白色固體。ISN質(zhì)譜，m/e367.1(M-1 C19H20N4O2S計(jì)算值367)。
實(shí)施例67按照與實(shí)施例64類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-氯-噻吩-2-磺酰胺反應(yīng)而得到5-氯-噻吩-2-磺酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺，為灰白色固體。ISN質(zhì)譜，m/e406.3(M-1 C18H18ClN3O2S2計(jì)算值406)。
實(shí)施例68按照與實(shí)施例64類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與N-甲基苯磺酰胺反應(yīng)而得到N-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯磺酰胺，為灰白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e382.4(M+1 C21H23N3O2S計(jì)算值382)。
實(shí)施例69用0.1ml(1.08mmol)乙酐將實(shí)施例70的產(chǎn)物0.1g(0.27mmol 2-甲基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基胺鹽酸鹽(x1.58HCl)溶于乙酸(0.22ml)所得到的溶液處理19小時(shí)。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，用濃氨水使該體系達(dá)到pH9且然后用CH2Cl2提取兩次。用水洗滌有機(jī)相、用鹽水飽和并用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，將殘余物與乙醚(10ml)一起研磨并用0.3ml 3N HCl的MeOH溶液逐滴處理。通過抽吸過濾出得到的棕色結(jié)晶固體并在高度真空中干燥而得到58.7mg(89％)的N-(2-甲基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-乙酰胺鹽酸鹽，為棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e339.3(M+1C20H27N4O計(jì)算值339)。
實(shí)施例70a)用60mg的Pd/C(10％)處理0.28g(0.86mmol)2-甲基-7-硝基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉在MeOH(10ml)的混懸液且然后在RT下和H2氣環(huán)境中氫化2小時(shí)，直到反應(yīng)完全。過濾出催化劑，在真空中濃縮濾液。將殘余物與乙醚(15ml)一起研磨并用1ml 3N HCl的MeOH溶液逐滴處理而得到209mg(97.4％)的2-甲基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基胺鹽酸鹽(x1.58HCl)，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e297.4(M+1 C18H24N4計(jì)算值297)。
原料的制備b)用在環(huán)己烯(35ml)的對(duì)-甲苯磺酸一水合物(0.24g)處理20g(156mmol)4-氟-3-硝基-苯胺、18.9ml(134mmol)乙酰乙酸乙酯并在回流狀態(tài)下和脫水漏斗中加熱9小時(shí)。在真空中除去溶劑，使殘余物上硅膠柱，將AcOEt/正己烷(1∶1))作為洗脫劑。合并純化的級(jí)分并在真空中濃縮而得到4.3g(12.5％)的3-(4-氟-3-硝基-苯氨基)-丁-2-烯酸乙酯，為黃色晶體。ISN質(zhì)譜，m/e267.2(M-1 C12H13FN2O4計(jì)算值267)。
c)將3.6g(13.42mmol)3-(4-氟-3-硝基-苯氨基)-丁-2-烯酸乙酯溶于Dowtherm A(10ml)所得到的溶液逐滴加入到在250℃下加熱的56mlDowtherm A中。持續(xù)加熱15分鐘，然后將該混懸液冷卻至RT，加熱庚烷，通過過濾收集沉淀，用庚烷洗滌且然后在高度真空中干燥而得到1.9g環(huán)合的淡棕色固體物質(zhì)，為含有1.26g所需6-氟-2-甲基-7-硝基-喹啉-4-醇的兩種區(qū)域異構(gòu)體混合物。EI質(zhì)譜，m/e222.2(M C10H7N2O3計(jì)算值222)。將物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。
d)將上述物質(zhì)(2.05g)在9.1ml POCl3中加熱1.5小時(shí)。在除去溶劑后，使殘余物上硅膠柱，將AcOEt/正己烷(3∶7))用作洗脫劑。合并純化的級(jí)分并在真空中濃縮而得到0.31g(13.8％)的4-氯-6-氟-2-甲基-7-硝基-喹啉，為棕色固體。EI質(zhì)譜m/e240.1(M+1 C10H6FN2O2計(jì)算值240)。
e)將0.29g(1.21mmol)4-氯-6-氟-2-甲基-7-硝基-喹啉溶于吡咯烷(2ml，24mmol)所得到的溶液在80℃下加熱(浴溫度)18小時(shí)。在真空中除去過量的吡咯烷，將殘余物溶于二氯甲烷，用水、鹽水洗滌且然后在用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑而得到0.34g(79％)所需的2-甲基-7-硝基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉，為深紅色固體。ISP質(zhì)譜，m/e327.3(M+1C18H22N4O2計(jì)算值327)。
實(shí)施例71按照與實(shí)施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與3-氨基-2-氯吡啶反應(yīng)而得到(2-氯-吡啶-3-基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為棕色泡沫。ISP質(zhì)譜，m/e339.3(M+1 C22H24ClN3計(jì)算值339)。
實(shí)施例72按照與實(shí)施例1類似的方式使實(shí)施例10b)的產(chǎn)物(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與4-氨基芐腈反應(yīng)而得到(R)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e373.4(M+1 C23H24N4O0計(jì)算值373)。
實(shí)施例73按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例10b)的產(chǎn)物(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與4-氰基苯甲酰胺反應(yīng)而得到(R)-4-氰基-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e401.5(M+1 C24H24N4O2計(jì)算值401)。
實(shí)施例74按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例10b)的產(chǎn)物(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與乙酰胺反應(yīng)而得到(R)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-乙酰胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e314.4(M+1 C18H23N3O2計(jì)算值314)。
實(shí)施例75按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例10b)的產(chǎn)物(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與4-氟苯甲酰胺反應(yīng)并將該游離堿轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽而得到(R)-4-氟-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽，為灰白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e394.4(M+1C23H24FN3O2計(jì)算值394)。
實(shí)施例76按照與實(shí)施例1類似的方式使實(shí)施例53b)的產(chǎn)物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與4-氨基芐腈反應(yīng)而得到(S)-4-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈，為黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e359.3(M+1 C22H22N4O計(jì)算值359)。
實(shí)施例77按照與實(shí)施例1類似的方式使實(shí)施例53b)的產(chǎn)物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與3-氨基吡啶反應(yīng)而得到淡棕色固體(S)-{1-[2-甲基-7-(吡啶-3-基氨基)-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇。ISP質(zhì)譜，m/e335.3(M+1 C20H22N4O計(jì)算值335)。
實(shí)施例78按照與實(shí)施例47類似的方式使實(shí)施例53b)的產(chǎn)物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與2-糠酰胺反應(yīng)而得到(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺，為淡黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e352.4(M+1 C20H21N3O3計(jì)算值352)。
實(shí)施例79按照與實(shí)施例1類似的方式使實(shí)施例53b)的產(chǎn)物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與3-氨基-2-氯吡啶反應(yīng)而得到(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，為非晶形棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e369.3(M+1 C20H21ClN4O計(jì)算值369)。
實(shí)施例80按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例53b)的產(chǎn)物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與環(huán)丙基甲酰胺反應(yīng)而得到(S)-環(huán)丙烷甲酸[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺，為非晶形淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e326.3(M+1 C19H23N3O2計(jì)算值326)。
實(shí)施例81按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例53b)的產(chǎn)物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與4-氰基苯甲酰胺反應(yīng)而得到(S)-4-氰基-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺，為淡黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e387.3(M+1 C23H22N4O2計(jì)算值387)。
實(shí)施例82按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例53b)的產(chǎn)物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與4-氟苯甲酰胺反應(yīng)而得到(S)-4-氟-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e380.4(M+1 C22H22FN3O2計(jì)算值380)。
實(shí)施例83a)按照與實(shí)施例1類似的方式使(S)-7-碘-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與3-氨基吡啶反應(yīng)而得到(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺，為棕色泡沫。ISP質(zhì)譜，m/e335.4(M+1 C29H22N4O計(jì)算值335)。
原料的制備b)按照與實(shí)施例1b)類似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉與(S)-3-甲氧基-吡咯烷(2mole當(dāng)量)在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中和140℃下反應(yīng)并將該游離堿轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽而得到(S)-7-碘-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽，為灰白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e369.2(M+1 C15H17IN2O計(jì)算值369)。
實(shí)施例84按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例83b)的產(chǎn)物(S)-7-碘-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與煙酰胺反應(yīng)而得到(S)-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e365.2(M+1 C21H22N4O2計(jì)算值365)。
實(shí)施例85
按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例83b)的產(chǎn)物(S)-7-碘-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與丙酰胺反應(yīng)而得到(S)-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺，為淡黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e314.4(M+1 C18H23N3O2計(jì)算值314)。
實(shí)施例86按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例83b)的產(chǎn)物(S)-7-碘-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與4-氰基苯甲酰胺反應(yīng)而得到(S)-4-氰基-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺，為棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e387.3(M+1 C23H22N4O2計(jì)算值387)。
實(shí)施例87a)按照與實(shí)施例64類似的方式使(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與環(huán)丙基甲酰胺反應(yīng)而得到(S)-環(huán)丙烷甲酸[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e340.4(M+1 C20H25N3O2計(jì)算值340)。
原料的制備b)按照與實(shí)施例1b)類似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉與(S)-3-乙氧基-吡咯烷(2mole當(dāng)量)在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中和140℃下反應(yīng)并將該游離堿轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽而得到(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e383.2(M+1 C16H19IN2O計(jì)算值383)。
實(shí)施例88按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例87b)的產(chǎn)物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與2-呋喃酰胺反應(yīng)而得到(S)-呋喃-2-甲酸[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺，為白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e366.3(M+1 C21H23N3O2計(jì)算值366)。
實(shí)施例89按照與實(shí)施例1類似的方式使實(shí)施例87b)的產(chǎn)物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與4-氨基芐腈反應(yīng)而得到(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈，為淡黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e373.5(M+1 C23H24N4O計(jì)算值373)。
實(shí)施例90按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例87b)的產(chǎn)物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與煙酰胺反應(yīng)而得到(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e377.4(M+1 C22H24N4O2計(jì)算值377)。
實(shí)施例91按照與實(shí)施例1類似的方式使實(shí)施例87b)的產(chǎn)物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與4-氨基吡啶反應(yīng)而得到(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e349.5(M+1 C21H24N4O計(jì)算值349)。
實(shí)施例92按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例87b)的產(chǎn)物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與丙酰胺反應(yīng)而得到(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e328.4(M+1 C19H25N3O2計(jì)算值328)。
實(shí)施例93按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例87b)的產(chǎn)物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與2-氟苯甲酰胺反應(yīng)而得到(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-4-氟-苯甲酰胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e394.4(M+1 C23H24FN3O2計(jì)算值394)。
實(shí)施例94按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例87b)的產(chǎn)物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與4-氰基苯甲酰胺反應(yīng)并將該游離堿轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽而得到(S)-4-氰基-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e401.5(M+1C24H24N4O2計(jì)算值401)。
實(shí)施例95按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例87b)的產(chǎn)物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與4-三甲基乙酰胺反應(yīng)并將該游離堿轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽而得到(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2，2-二甲基-丙酰胺鹽酸鹽，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e356.4(M+1C21H29N3O2計(jì)算值356)。
實(shí)施例96按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例87b)的產(chǎn)物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與(4-氯苯基)-乙酰胺反應(yīng)而得到(S)-2-(4-氯-苯基)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-乙酰胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e424.5(M+1 C24H26N3O2Cl計(jì)算值424)。
實(shí)施例97按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例87b)的產(chǎn)物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與(3-吡啶基)乙酰胺反應(yīng)而得到(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2-吡啶-2-基-乙酰胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e391.2(M+1 C23H26N4O2計(jì)算值391)。
實(shí)施例98按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例87b)的產(chǎn)物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與(4-甲氧基苯基)-乙酰胺反應(yīng)而得到(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e420.4(M+1 C25H29N3O3計(jì)算值420)。
實(shí)施例99按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例87b)的產(chǎn)物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與(3-三氟甲基-苯基)乙酰胺反應(yīng)而得到(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e458.5(M+1 C25H26F3N3O2計(jì)算值458)。
實(shí)施例100a)按照與實(shí)施例1類似的方式使(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與4-氨基芐腈反應(yīng)而得到(S)-4-[4-(2-甲氧基-甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈，為棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e373.4(M+1 C23H24N4O計(jì)算值373)。
原料的制備b)按照與實(shí)施例1b)類似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉與(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷反應(yīng)而得到(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉，為M米色固體。ISP質(zhì)譜，m/e383.1(M+1 C16H19IN2O計(jì)算值383)。
實(shí)施例101按照與實(shí)施例1類似的方式使實(shí)施例100b)的產(chǎn)物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與4-氟苯胺反應(yīng)而得到(S)-(4-氟-苯基)-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-胺，為非晶形棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e366.3(M+1 C22H24FN3O計(jì)算值366)。
實(shí)施例102按照與實(shí)施例1類似的方式使實(shí)施例100b)的產(chǎn)物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與3-氨基吡啶反應(yīng)而得到(S)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺，為淡黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e349.5(M+1 C21H24N4O計(jì)算值349)。
實(shí)施例103按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例100b)的產(chǎn)物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與環(huán)丙基甲酰胺反應(yīng)而得到(S)-環(huán)丙烷甲酸[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺，為非晶形棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e340.3(M+1 C20H25N3O2計(jì)算值340)。
實(shí)施例104按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例100b)的產(chǎn)物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與三甲基乙酰胺反應(yīng)而得到(S)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e356.3(M+1 C21H29N3O2計(jì)算值356)。
實(shí)施例105按照與實(shí)施例1類似的方式使實(shí)施例100b)的產(chǎn)物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與環(huán)丙基甲胺反應(yīng)而得到(S)-環(huán)丙基甲基-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-胺，為黃色泡沫。ISP質(zhì)譜，m/e326.5(M+1 C20H27N3O計(jì)算值326)。
實(shí)施例106按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例100b)的產(chǎn)物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與丙酰胺反應(yīng)而得到(S)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺，為灰白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e328.4(M+1 C19H25N3O2計(jì)算值328)。
實(shí)施例107按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例100b)的產(chǎn)物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與4-氰基芐腈反應(yīng)而得到(S)-4-氰基-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-芐腈，為淡棕色非晶形固體。ISP質(zhì)譜，m/e401.5(M+1 C24H24N4O2計(jì)算值401)。
實(shí)施例108a)按照與實(shí)施例1類似的方式使(S)-4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與4-氟苯胺反應(yīng)并將該游離堿轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽而得到(S)-[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-(4-氟-苯基)-胺鹽酸鹽，為灰白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e380.3(M+1 C23H26FN3O計(jì)算值380)。
原料的制備b)在RT下用0.89g(7.88mmol)叔丁酸鉀處理實(shí)施例53b)的產(chǎn)物1.29g(3.5mmol)(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇溶于THF(40ml)所得到的溶液、攪拌30分鐘并逐滴加入0.636ml(7.88mmol)乙基碘。2.5小時(shí)后，加入0.25ml乙基碘并將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌12小時(shí)。使該混合物分配在EtOAc和水之間，分離各層，用硫酸鈉干燥有機(jī)層并在真空中濃縮。通過硅膠閃蒸塔色譜法純化殘余物，將3-5％MeOH的CH2Cl2用作洗脫劑。合并純化的級(jí)分、在真空中濃縮并將游離堿轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(通過用1.25M HCl的MeOH溶液處理)而得到910mg(60％)所需的(S)-4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽，為淡黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e397.3(M+1 C17H21IN2O計(jì)算值397)。
實(shí)施例109按照與實(shí)施例1類似的方式使實(shí)施例108b)的產(chǎn)物(S)-4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉與3-氨基吡啶并制備其鹽酸鹽而得到(S)-[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺鹽酸鹽，為淡棕色非晶形泡沫。ISP質(zhì)譜，m/e363.1(M+1 C22H26N4O計(jì)算值363)。
實(shí)施例110按照與實(shí)施例64類似的方式使實(shí)施例108b)的產(chǎn)物(S)-4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與2-呋喃酰胺反應(yīng)并制備其鹽酸鹽而得到(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺鹽酸鹽，為灰白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e380.3(M+1 C22H25N3O3計(jì)算值380)。
實(shí)施例111按照與實(shí)施例1類似的方式使(R/S)-7-氯-4-(2-甲基-1-吡咯烷基)-喹啉(《合成》(Synthesis)1995，p147)與4-氨基芐腈反應(yīng)-其中使用鈀復(fù)合物SK-CC01-A(Solvias AG，Basel)而不是Pd(OAc)2/BINAP系統(tǒng)-得到(R/S)-4-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氨基]-芐腈，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e329.3(M+1 C21H20N4計(jì)算值329)。
實(shí)施例112a)按照與實(shí)施例1類似的方式使(S)-4-(2-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與4-氨基芐腈反應(yīng)并將該游離堿轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽而得到(S)-4-[4-(2-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈鹽酸鹽，為灰白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e413.5(M+1 C26H28N4O計(jì)算值413)。
原料的制備b)按照與實(shí)施例108b)類似的方式用(溴甲基)-環(huán)丙烷使實(shí)施例53b)的產(chǎn)物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇烷基化并將該游離堿轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽而得到(S)-4-(2-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽，為淡黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e423.3(M+1C19H23IN2O計(jì)算值423)。
實(shí)施例113a)按照與實(shí)施例1類似的方式使實(shí)施例112b)的產(chǎn)物(S)4-(2-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與3-氨基吡啶并將該游離堿轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽而得到(S)-[4-(2-環(huán)丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺鹽酸鹽，為棕色泡沫。ISP質(zhì)譜，m/e389.2(M+1 C24H28N4O計(jì)算值389)。
實(shí)施例114a)按照與實(shí)施例64類似的方式使(R)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與4-氰基苯甲酰胺反應(yīng)而得到(R)-4-氰基-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺，為黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e401.4(M+1 C24H24N4O2計(jì)算值401)。
原料的制備b)在140℃下按照與實(shí)施例1b)類似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉與(R)-3-羥基-吡咯烷(2.5mole當(dāng)量)在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中反應(yīng)而得到(R)-1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇，為灰白色固體。ISP質(zhì)譜，m/e355.2(M+1 C14H15IN2O計(jì)算值355)。
c)按照與實(shí)施例108b)類似的方式用乙基碘使(R)-1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇烷基化并將該游離堿轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽而得到(R)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e383.2(M+1 C16H19IN2O計(jì)算值383)。
實(shí)施例115a)按照與實(shí)施例64類似的方式使(S)-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉與煙酰胺反應(yīng)而得到(S)-N-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺，為淡黃色固體。ISP質(zhì)譜，m/e403.5(M+1 C24H26N2O2計(jì)算值403)。
原料的制備b)在140℃下按照與實(shí)施例1b)類似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉與(S)-3-羥基-吡咯烷(2.5mole當(dāng)量)在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中反應(yīng)而得到(S)-1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇，為淡棕色固體。ISP質(zhì)譜，m/e355.2(M+1 C14H15IN2O計(jì)算值355)。
c)按照與實(shí)施例108b)類似的方式用(溴甲基)環(huán)丙烷使(S)-1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇烷基化而得到(S)-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉，為橙色油狀物。ISP質(zhì)譜，m/e409.2(M+1C18H21IN2O計(jì)算值409)。
實(shí)施例116a)按照與實(shí)施例64類似的方式使7-碘-2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與呋喃-2-甲酰胺反應(yīng)而得到呋喃-2-甲酸(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺，為白色泡沫。ISP-MSm/e＝336.3([M+H]+)。
中間體b)4-氯-7-碘-2，6-二甲基-喹啉將3-碘-4-甲基苯胺(50.0g，215mmol)、乙酰乙酸乙酯(30.7g，236mmol)和甲苯-4-磺酸一水合物(430mg，2.15mmol)的混懸液在環(huán)己烷(100mL)中回流2小時(shí)，在迪安-斯達(dá)克榻分水器中收集形成的水，在冷卻后通過過濾除去不溶性物質(zhì)并蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于DowthermA(25mL)且逐滴加入到熱(約250℃)DowthermA中。15分鐘后，使該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，然后加入庚烷(150mL)并通過過濾收集沉淀。將該物質(zhì)在乙酸乙酯中研磨而得到7-碘-2，6-甲基-1H-喹啉-4-酮和5-碘-2，6-二甲基-1H-喹啉-4-酮(46.4g)的1∶1混合物，將其用磷酰氯(130mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)處理。將所得的溶液在50℃下攪拌20分鐘，然后謹(jǐn)慎傾倒在冰上并用25％氫氧化銨水溶液使該體系達(dá)到pH7。在用乙酸乙酯提取后，用鹽水洗滌有機(jī)層、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。使由此產(chǎn)生的(4-氯-7-碘-2，6-二甲基-喹啉和4-氯-5-碘-2，6-二甲基-喹啉)的產(chǎn)物混合物在己烷/乙酸乙酯9∶1(150mL)中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物(7.55g，11％)。淡棕色固體，ISP-MSm/e＝318.1([M+H]+)。
c)7-碘-2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉將4-氯-7-碘-2，6-二甲基-喹啉(200mg，0.63mmol)在吡咯烷(1.5mL)中回流3小時(shí)。在蒸發(fā)出過量的吡咯烷后，將殘余物溶于乙酸乙酯并用2M氫氧化鈉水溶液洗滌。用鹽水洗滌有機(jī)層、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。進(jìn)行色譜法(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)而得到標(biāo)題化合物(193mg，87％)。
淺棕色固體，ISP-MSm/e＝353.2([M+H]+)。
實(shí)施例117按照與實(shí)施例64類似的方式使7-碘-2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與丙酰胺反應(yīng)而得到N-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺，為淡黃色泡沫。ISP-MSm/e＝298.4([M+H]+)。
實(shí)施例A可以按照本身公知的方式使用通式I的化合物作為生產(chǎn)具有下列組成的片劑的活性組分每片活性組分 200mg微晶纖維素 155mg玉米淀粉 25mg滑石 25mg羥丙基甲基纖維素20mg425mg實(shí)施例B可以按照本身公知的方式使用通式I的化合物作為生產(chǎn)具有下列組成的膠囊的活性組分
每粒膠囊活性組分100.0mg玉米淀粉20.0mg乳糖95.0mg滑石4.5mg硬脂酸鎂0.5mg220.0mg實(shí)施例C可以按照常規(guī)方式制備含有下列組分的片劑
實(shí)施例D可以按照常規(guī)方式制備含有下列組分的膠囊
實(shí)施例E注射液可以具有下列組成
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其藥物上可接受的鹽和酯類 其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烷基烷基羰基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基、羥基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基烷基羰基、碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、氨基、烷基-SO2-、芳基-SO2-、雜環(huán)基-SO2-或氨基-SO2-或R1和R2與它們所連接的N原子一起形成任選含有第二個(gè)選自氮或氧的雜原子的5-元-10-元雜環(huán)，且其中該雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基和烷氧基的取代基取代；R3為氫、烷基、氨基或鹵素；R4為氫、鹵素、雜環(huán)基、氨基或烷基；A為含有與喹啉環(huán)連接的氮原子和任選第二個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的5-7-元飽和雜環(huán)，且其中環(huán)A任選被1-3個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、羥基、氨基、乙酰氨基、氰基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基烷氧基和環(huán)烷基烷氧基烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，將中R1和R2獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基羰基、環(huán)烷基羰基、芳基、芳烷基、芳基羰基、烷氧基烷基、羥基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基羰基、碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、氨基、烷基-SO2-、芳基-SO2-、雜環(huán)基-SO2-或氨基-SO2-或R1和R2與它們所連接的N原子一起形成任選含有第二個(gè)選自氮或氧的雜原子的5-元-10-元雜環(huán)，且其中該雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基和烷氧基的取代基取代；且A為含有與喹啉環(huán)連接的氮原子和任選第二個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的5-7-元飽和雜環(huán)，且其中環(huán)A任選被1-3個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、羥基、氨基、乙酰氨基、氰基、羥基烷基和烷氧基烷基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3為氫或烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R3為甲基。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物，其中R4為氫。
6.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物，其中R4為氨基。
7.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物，其中R4為吡咯烷基。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物，其中A為任選被烷基、烷氧基烷基、羥基烷基或烷氧基取代的吡咯烷或氮雜環(huán)庚烷。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中A為任選被羥甲基或甲氧基甲基取代的吡咯烷。
10.權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2之一為氫或烷基，而另一個(gè)獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基羰基、環(huán)烷基羰基、苯基、萘基、苯基烷基、萘基烷基、苯基羰基、烷氧基烷基、羥基烷基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻吩基烷基、吡啶基烷基、呋喃基烷基、噻吩基羰基、吡啶基羰基、呋喃基烷基、2，3-二氫化茚基、碳環(huán)基烷基、氨基、烷基-SO2-、芳基-SO2-、噻吩基-SO2-、吡啶基-SO2-、呋喃基-SO2-或氨基-SO2-，且其中苯基和萘基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自烷基、氰基、鹵素、烷氧基和三氟甲基的取代基取代；或R1和R2與它們所連接的N原子一起形成任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自烷基和烷氧基的取代基取代的氮雜環(huán)庚烷-、3，4-二氫-1H-異喹啉-、哌啶-、吡咯烷-或嗎啉環(huán)。
11.權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2之一為氫或甲基，而另一個(gè)獨(dú)立地選自烷基羰基、環(huán)烷基羰基、氰基苯基、烷氧基芐基、氰基苯基羰基、氟苯基羰基、噻吩基烷基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、烷基-SO2-、吡啶基-SO2-、吡啶基和環(huán)烷基羰基。
12.權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2之一為氫。
13.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物，選自環(huán)丙烷甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；2，2-二甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺；4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氨基)-芐腈；3-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丁酰胺；異丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-煙酰胺；(2，2-二甲基-丙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；4-氰基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；(2-甲氧基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-噻吩-2-基甲基-胺；4-氟-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-異煙酰胺；(S)-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺；N-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-煙酰胺；(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲磺酰胺；吡啶-3-磺酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；(R)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；(S)-4-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；(S)-環(huán)丙烷甲酸[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺；(S)-環(huán)丙烷甲酸[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；呋喃-2-甲酸(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；和N-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺。
14.權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物的制備方法，包括下列反應(yīng)之一a)使通式Ia的化合物在有通式XII化合物存在的情況下反應(yīng)而得到通式I的化合物 其中R1-R4和A如權(quán)利要求1中所定義且Hal指的是氯、溴或碘；b)使通式Ib的化合物在通式R1-Hal和R2-Hal化合物之一或者兩者都存在的情況下反應(yīng)而得到通式I的化合物 其中R1-R4和A如權(quán)利要求1中所定義且Hal指的是氯、溴或碘；c)使通式Ic的化合物在有至少一種選自R4-Hal、R4Sn(Bu)3、R4B(OH)2、LiR4和HalMgR4的化合物存在的情況下反應(yīng)而得到通式I的化合物 其中R1-R4和A如權(quán)利要求1中所定義且Hal指的是氯、溴或碘。
15.用作治療活性物質(zhì)的權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物。
16.用于生產(chǎn)預(yù)防和治療由與NPY受體相關(guān)的紊亂導(dǎo)致的疾病的藥物的權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物。
17.藥物組合物，包括權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物和治療惰性載體。
18.權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于治療和預(yù)防關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭、進(jìn)食障礙和肥胖的藥物中的應(yīng)用。
19.按照權(quán)利要求14制備的權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物。
20.治療和預(yù)防關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭、進(jìn)食障礙和肥胖的方法，該方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物。
21.治療需要該治療的人肥胖的方法，該方法包括對(duì)人給予治療有效量的權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
23.權(quán)利要求21或22所述的方法，用于同時(shí)、分別或依次給藥。
24.權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的肥胖的藥物中的應(yīng)用。
25.權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
26.權(quán)利要求17所述的藥物組合物，進(jìn)一步包括治療有效量的脂酶抑制劑。
27.權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
28.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽和酯類可以以藥物制劑形式用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭、進(jìn)食障礙和肥胖，其中R
文檔編號(hào)A61P43/00GK1627945SQ03803280
公開日2005年6月15日 申請(qǐng)日期2003年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月4日
發(fā)明者帕特里奧·馬太, 沃納·米勒, 沃納·雷德哈特, 馬撒斯·亨里奇·萊太科文, 菲利普·普夫勒格 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司