專利名稱：作為單胺氧化酶(mao－b)抑制劑的吡啶酰氨基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的吡啶酰氨基衍生物， 其中X或Y之一為-N＝，另一個(gè)為-CR7＝；R1為氫或C1-C6-烷基；R2為氫或C1-C6-烷基；R3為氫或C1-C6-烷基；R4為鹵素-(C1-C6)-烷基或未取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基，取代基選自C1-C6-烷基、鹵素、鹵素-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和氰基；R5為氫或C1-C6-烷基；R6為氫或C1-C6-烷基；R7為氫或C1-C6-烷基；以及它們的可藥用鹽。
已發(fā)現(xiàn)通式I化合物是選擇性單胺氧化酶B抑制劑。
單胺氧化酶(MAO，EC 1.4.3.4)是一種含黃素的酶，其擔(dān)負(fù)內(nèi)源性單胺神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素或去甲腎上腺素和痕量的胺如苯乙胺以及各種胺異生素的氧化脫氨基作用。該酶以兩種形式存在，即MAO-A和MAO-B，由不同的基因編碼(A.W.Bach等人，Proc.Natal.Acad.Sci.USA 1988，85，4934-4938)，并且在組織分布、結(jié)構(gòu)和底物特異性方面存在差異。MAO-A對(duì)5-羥色胺、對(duì)羥苯-β-羥乙胺、腎上腺素和去甲腎上腺素的親和性較高；而MAO-B的天然底物是苯乙胺和酪胺。據(jù)信多巴胺被兩種同工酶氧化。MAO-B廣泛分布于包括腦在內(nèi)的多個(gè)器官中(A.M.Cesura和A.Pletscher，Prog.Drug Research 1992，38，171-297)。腦部MAO-B活性似乎隨著年齡的增加而增加。該活性的增加歸因于與老化相關(guān)的神經(jīng)膠質(zhì)增生(C.J.Fowler等人，J.Neural.Transm.1980，49，1-20)。另外，MAO-B活性在阿爾茨海默病患者的腦中顯著較高(P.Dostert等人，Biochem.Pharmacol.1989，38，555-561)，并且已發(fā)現(xiàn)其在老年斑周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)(Saura等人，Neuroscience 1994，70，755-774)。關(guān)于這一點(diǎn)，由于伯單胺通過MAO的氧化脫氨基作用產(chǎn)生NH3、醛和H2O2這樣一些具有確定或潛在毒性的物質(zhì)，因此有理由建議使用選擇性MAO-B抑制劑以治療癡呆和帕金森病。對(duì)MAO-B的抑制導(dǎo)致多巴胺的酶失活降低，從而延長(zhǎng)了多巴胺能神經(jīng)元中神經(jīng)遞質(zhì)的可利用性。與年齡和阿爾茨海默病和帕金森病有關(guān)的變性過程也可歸因于由于MAO活性增加和隨后因MAO-B而使H2O2形成增加所導(dǎo)致的氧化壓力。因此，MAO-B抑制劑可通過降低氧自由基形成和提高大腦中的單胺水平而發(fā)揮作用。
鑒于MAO-B與上述神經(jīng)病癥的牽連，因此對(duì)于獲得可控制該酶活性的有效的和選擇性的抑制劑存有極大的興趣。一些已知MAO-B抑制劑的藥理學(xué)例如由D.Bentué-Ferrer等人在CNS Drugs 1996，6，217-236中論及。盡管不可逆和非選擇性MAO抑制劑活性的重大局限在于當(dāng)消化膳食酪胺時(shí)存在誘導(dǎo)高血壓的危險(xiǎn)，因此需要遵守飲食警告，以及與其它藥物治療相互作用的可能性(D.M.Gardner等人，J.Clin.Psychiatry 1996，57，99-104)，但這些不利事件對(duì)可逆和選擇性MAO、尤其是MAO-B抑制劑而言卻不那么明顯。因此，需要這樣的MAO-B抑制劑，其具有高選擇性，且不具有酶選擇性低的不可逆MAO抑制劑的典型的不利副作用。
因此，本發(fā)明的目的是提供必須具有上述有利性能的化合物。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明式I化合物及其可藥用鹽顯示出作為高度選擇性MAO-B抑制劑的潛力。本發(fā)明的主題還有基于本發(fā)明式I化合物的藥物、制備式I化合物及其可藥用鹽的方法以及式I化合物分別在控制或預(yù)防由單胺氧化酶B抑制劑介導(dǎo)的疾病中的用途和在制備相應(yīng)藥物中的用途。
本專利申請(qǐng)中所用的通用術(shù)語的下列定義與所述術(shù)語是否單獨(dú)或組合出現(xiàn)無關(guān)。必須指出的是如本說明書和所附權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式“一”和“該”包括復(fù)數(shù)形式，除非另外明確指出。
本申請(qǐng)中所用的術(shù)語“C1-C6-烷基”(“低級(jí)烷基”)是指具有1-6個(gè)、優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
“鹵素烷基”或“鹵素-(C1-C6)-烷基”意指在任何位置被一個(gè)或多個(gè)此處所定義的鹵原子取代的此處所定義的低級(jí)烷基。鹵素烷基的實(shí)例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和1，1，1-三氟丙基等。
“烷氧基”或“(C1-C6)-烷氧基”意指殘基-O-R，其中R為此處所定義的低級(jí)烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“芳基”代表由一個(gè)單獨(dú)的環(huán)或由一個(gè)或多個(gè)其中至少一個(gè)環(huán)具有芳香性的稠合環(huán)組成的芳族碳環(huán)。優(yōu)選的芳基是苯基或萘基。尤其優(yōu)選苯基。
化合物的“可藥用鹽”意指通常安全、無毒并且在生物學(xué)上和其它方面均是可取的，并且具有母體化合物的所需藥理學(xué)活性的可藥用鹽。這些鹽衍生自無機(jī)或有機(jī)酸或堿。
這些鹽包括(1)與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或與有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、二苯甲?；?L-酒石酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、三甲基乙酸、2，2，2-三氟乙酸等形成的酸加成鹽；或者(2)當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子代替時(shí)所形成的鹽；或者與有機(jī)或無機(jī)堿的配合物?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
應(yīng)該理解的是所有對(duì)可藥用鹽的指代均包括同一種酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。
在本發(fā)明化合物中，優(yōu)選某些式I化合物或其可藥用鹽。
優(yōu)選的式I化合物是其中X為-N＝的那些。更優(yōu)選的是那些式I化合物，其中X為-N＝且R4為未取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基，取代基選自C1-C6-烷基、鹵素、鹵素-(C1-C6-)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和氰基。甚至更優(yōu)選那些式I化合物，其中X為-N＝且R4為苯基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自C1-C6-烷基、鹵素、鹵素-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和氰基。
尤其優(yōu)選的是其中X為-N＝且R4為被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的苯基的式I化合物。這些化合物的實(shí)例如下5-(3-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲?；谆?酰胺、5-(4-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺、5-(3，4-二氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺、(S)-5-(3-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基-乙基)-酰胺、(S)-5-(4-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲?；?乙基)-酰胺和(S)-5-(3，4-二氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲?；?乙基)-酰胺。
還優(yōu)選的是其中Y為-N＝的式I化合物。更優(yōu)選這樣的式I化合物，其中Y為-N＝且R4為未取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基，取代基選自C1-C6-烷基、鹵素、鹵素-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和氰基。甚至更優(yōu)選這樣的式I化合物，其中Y為-N＝且R4為苯基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自C1-C6-烷基、鹵素、鹵素-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和氰基。
尤其優(yōu)選的是其中Y為-N＝且R4為苯基或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的苯基的式I化合物。這些化合物的實(shí)例如下
6-芐氧基-N-氨基甲?；谆?煙酰胺、N-氨基甲酰基甲基-6-(3-氟-芐氧基)-煙酰胺、N-氨基甲酰基甲基-6-(4-氟-芐氧基)-煙酰胺、(S)-6-芐氧基-N-(1-氨基甲?；?乙基)-煙酰胺、(S)-N-(1-氨基甲?；?乙基)-6-(3-氟-芐氧基)-煙酰胺和(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-6-(4-氟-芐氧基)-煙酰胺。
通式I化合物及其可藥用鹽可如下制備使式II化合物， 其中X、Y、R4、R5和R6如前所定義，與式III化合物反應(yīng)， 其中R1、R2和R3如前所定義，得到式I化合物， 并且視需要而定將式I化合物轉(zhuǎn)化成可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明，其中X代表-N＝且Y為-CR7＝的通式I化合物可通過使其中R4為任選取代的芳基或鹵素烷基如1，1，1-三氟丙基且R5、R6和R7為氫或烷基的適當(dāng)?shù)氖絀Ia的吡啶-2-甲酸衍生物與其中R1、R2和R3為氫或烷基的式III的2-氨基乙酰胺偶聯(lián)而制備(方案1)。
方案1 羧酸與胺(或氨基酸)的偶聯(lián)采用制備酰胺(或多肽)的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，例如通過將該酸與胺的混合物用1當(dāng)量的N-(3-二甲基氨基-丙基)-N′-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和0.5當(dāng)量的4-二甲基-氨基吡啶(DMAP)處理。這些酰胺還可通過其中首先將酸活化成酰氯的方法或通過用合適的活化劑如1，1′-羰基-二咪唑(CDI)處理而制備。
式IIa的吡啶-2-甲酸衍生物可在堿如碳酸鉀存在下、在溶劑如2-丁酮中由6-羥甲基-吡啶-3-醇鹽酸鹽IV和式V的溴化物而制備。在加熱至80℃后，獲得式VI的吡啶-2-基-甲醇，可將其用二氧化錳氧化成相應(yīng)的式VII的吡啶-2-甲醛。式IIa的甲酸衍生物可在回流下通過用過氧化氫和催化量的二氧化錳氧化VII而獲得(方案2)。
方案2
其中X代表-CR7＝且Y為-N＝的通式Ib化合物可相應(yīng)地通過使其中R4為任選取代的芳基或鹵素烷基如1，1，1-三氟丙基且R5、R6和R7為氫或烷基的通式IIb的煙酸衍生物與其中R1、R2和R3為氫或烷基的式III的2-氨基乙酰胺反應(yīng)而制備(方案3)。
方案3 式IIb化合物可通過使6-氯煙酸IX與其中R4為任選取代的芳基或鹵素烷基的通式VIII的醇在堿如氫氧化鉀存在下、在極性溶劑如二甲基亞砜(DMSO)中反應(yīng)而制備。該反應(yīng)優(yōu)選在升高的溫度(如例如140℃)下進(jìn)行(方案4)。
方案4 式I化合物的可藥用鹽可根據(jù)本身已知的方法并考慮待轉(zhuǎn)化為鹽的化合物的性質(zhì)而容易地制備。無機(jī)或有機(jī)酸如例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等適于形成式I堿性化合物的可藥用鹽。含有堿金屬或堿土金屬例如鈉、鉀、鈣、鎂等的化合物、堿性胺類或堿性氨基酸適于形成酸性化合物的可藥用鹽。
式I化合物及其可藥用鹽如上所述是單胺氧化酶B抑制劑，可用于治療或預(yù)防其中MAO-B抑制劑可能有利的疾病。這些疾病包括急性和慢性神經(jīng)病癥、認(rèn)知障礙和記憶力缺陷?？芍委煹纳窠?jīng)病癥例如有創(chuàng)傷性或慢性神經(jīng)系統(tǒng)的變性過程，如阿爾茨海默病、其它類型的癡呆、輕微認(rèn)知損傷或帕金森病。其它適應(yīng)癥包括精神病如抑郁、焦慮、恐慌發(fā)作、社交恐怖、精神分裂癥，進(jìn)食和代謝障礙如肥胖癥，以及預(yù)防和治療由濫用酒精、煙堿和其它成癮藥物誘發(fā)的戒斷綜合征。其它可治療的適應(yīng)癥可以是獎(jiǎng)賞低下(reward deficiency)綜合征(G.M.Sullivan，國際專利申請(qǐng)WO01/34172 A2)、由癌癥化療導(dǎo)致的外周神經(jīng)病(G.Bobotas，國際專利申請(qǐng)WO 97/33572 A1)，或治療多發(fā)性硬化(R.Y.Harris，國際專利申請(qǐng)WO96/40095 A1)和其它神經(jīng)炎性疾病。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)活性使用下列方法測(cè)定使用由E.-J.Schlaeger和K.Christensen所述的方法(在無血清混懸液培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的瞬時(shí)基因表達(dá)；Cytotechnology，151-13，1998)將編碼人MAO-A和MAO-B的cDNA瞬時(shí)轉(zhuǎn)染至EBNA細(xì)胞。轉(zhuǎn)染后，借助Polytron勻漿器將細(xì)胞在pH8.0、含有0.5mM EGTA和0.5mM苯基甲磺酰氟的20mM tris HCl緩沖劑中均化。通過在45,000xg下離心獲得細(xì)胞膜，在用pH8.0且含有0.5mM EGTA的20mM tris HCl緩沖劑進(jìn)行兩次沖洗步驟后，最終將膜重新混懸于上述緩沖劑中，并將等分試樣存放在-80℃下，直至使用。
按照Cesura等人所述的方法([3H]Ro 41-1049與單胺氧化酶-A的活性位點(diǎn)的結(jié)合的表征，Molec.Pharmacol.1990，37，358-366；[3H]Ro 19-6327單胺氧化酶-B的可逆配體和親和性標(biāo)記探針，Eur.J.Pharmacol.，1989，162，457-465)，分別通過[3H]Ro 41-1049[氚代N-(2-氨基乙基)-5-(3-氟苯基)-4-噻唑-甲酰胺]和[3H]Ro 19-6327[氚代N-(2-氨基乙基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺，[3H]拉扎貝胺]結(jié)合測(cè)定MAO-A和MAO-B的活性。簡(jiǎn)單而言，將膜等分試樣在0.2ml的最終體積中、在含有或不含各種濃度化合物的情況下、在20nM[3H]Ro 41-1049(MAO-A試驗(yàn))和[3H]Ro 19-6327(MAO-B試驗(yàn))存在下，分別于37℃和25℃下培育1小時(shí)。培育緩沖劑由50mM tris、130mMNaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、0-5mM EGTA組成，用HCl緩沖至pH7.4。通過使樣品過濾通過GF/C過濾器(Unifilter-96，Canberra Packard)而終止試驗(yàn)。在添加Microscint 40閃爍液(Canberra Packard)后，借助PackardTop-Count閃爍計(jì)數(shù)器對(duì)保留在過濾器上的放射性進(jìn)行最終計(jì)數(shù)。非特異性結(jié)合的測(cè)定對(duì)于MAO-A而言在10μM氯吉靈存在下進(jìn)行，對(duì)于MAO-B而言在10μM L-丙炔苯丙胺存在下進(jìn)行。
采用9個(gè)抑制劑濃度，一式兩份，通過使用計(jì)算機(jī)程序?qū)?shù)據(jù)擬合于四參數(shù)邏輯斯諦方程，由獲得的抑制曲線確定IC50值。
本發(fā)明化合物是特異性MAO-B抑制劑。在上述結(jié)合試驗(yàn)中測(cè)定的式I化合物的活性為10μm或更低，通常為1μm或更低，理想地為0.3μm或更低，更優(yōu)選0.1μm或更低。在下表中描述了優(yōu)選化合物的一些具體IC50值
式I化合物及其可藥用鹽可用作藥物，例如為藥物制劑形式。藥物制劑可例如以片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或混懸劑形式口服施用。然而，施用還可經(jīng)直腸例如以栓劑形式進(jìn)行，經(jīng)腸胃外例如以注射溶液劑形式進(jìn)行。
式I化合物及其可藥用鹽可以用藥學(xué)惰性的用于制備藥物制劑的無機(jī)或有機(jī)載體加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可例如用作片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊劑的這種載體。用于軟明膠膠囊劑的合適載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；但是，視活性物質(zhì)的性質(zhì)而定，在軟明膠膠囊劑的情況下通常不需要載體。用于制備溶液劑和糖漿劑的合適載體是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。助劑如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性鹽的注射水溶液劑，但通常是非必需的。用于栓劑的合適載體是例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可含有其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
如前所述，含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性賦形劑的藥物也是本發(fā)明的目的，還有制備這種藥物的方法，該方法包括將一種或多種式I化合物或其可藥用鹽以及視需要而定的一種或多種其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖制劑形式。
劑量可在寬范圍內(nèi)變化，當(dāng)然在每種特定情況下必須要適應(yīng)于個(gè)體需要。通常，對(duì)于所述所有適應(yīng)癥，口服或經(jīng)腸胃外施用的有效劑量為0.01-20mg/kg/日，優(yōu)選劑量為0.1-10mg/kg/日。相應(yīng)地，體重70kg的成人的日劑量為0.7-1400mg/日、優(yōu)選7-700mg/日。
下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明。不應(yīng)被視為對(duì)本發(fā)明范圍的限制，而僅應(yīng)視為其代表。
實(shí)施例16-芐氧基-N-氨基甲?；谆?煙酰胺a)6-芐氧基-煙酸將6-氯煙酸(3g，19mmol)、芐基醇(4.1g，38mmol)、KOH(4.27g，76mmol)和DMSO(30ml)的混合物在140℃下加熱15分鐘。冷卻后加入水，并將該溶液用1N的HCl酸化至pH4。濾出沉淀并用水洗滌。然后將固體溶解于二氯甲烷中并用Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑，余下固體，將該固體用醚研磨，得到標(biāo)題酸，為白色結(jié)晶固體(3.29g，75％)。MSm/e＝228.1(M-H+)。
b) 6-芐氧基-N-氨基甲?；谆?煙酰胺將6-芐氧基-煙酸(500mg，2.18mmol)、甘氨酰胺HCl(265mg，2.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(133mg；1.09mmol)、N-(3-二甲基氨基-丙基)-N′-乙基碳二亞胺HCl(460mg；2.4mmol)和二氯甲烷(10ml)的混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。濾出沉淀并用二氯甲烷和水洗滌。得到標(biāo)題化合物，為白色固體(328mg；53％)。MSm/e＝286.2(M+H+)。
實(shí)施例2N-氨基甲酰基甲基-6-(3-氟-芐氧基)-煙酰胺a)6-(3-氟-芐氧基)-煙酸如實(shí)施例1a所述，由6-氯煙酸和3-氟-芐基醇制備6-(3-氟-芐氧基)-煙酸，得到褐色固體。MSm/e＝246.2(M-H+)。
b)N-氨基甲?；谆?6-(3-氟-芐氧基)-煙酰胺如實(shí)施例1b所述，將6-(3-氟-芐氧基)-煙酸轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，得到白色固體。MSm/e＝304.3(M+H+)。
實(shí)施例3N-氨基甲?；谆?6-(4-氟-芐氧基)-煙酰胺a) 6-(4-氟-芐氧基)-煙酸如實(shí)施例1a所述，由6-氯煙酸和4-氟-芐基醇制備6-(4-氟-芐氧基)-煙酸，得到褐色固體。MSm/e＝246.2(M-H+)。
b)N-氨基甲?；谆?6-(4-氟-芐氧基)-煙酰胺如實(shí)施例lb所述，將6-(4-氟-芐氧基)-煙酸轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，得到白色固體。MSm/e＝304.3(M+H+)。
實(shí)施例4(S)-6-芐氧基-N-(1-氨基甲?；?乙基)-煙酰胺如實(shí)施例lb所述，將如實(shí)施例1a所述制備的6-芐氧基-煙酸轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(使用H-丙氨酸-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl)，得到白色固體。MSm/e＝300.3(M+H+)。
實(shí)施例5(S)-N-(1-氨基甲?；?乙基)-6-(3-氟-芐氧基)-煙酰胺以類似于實(shí)施例1b中所述的程序，將6-(3-氟-芐氧基)-煙酸(見實(shí)施例2a)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(使用H-丙氨酸-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl)，得到白色固體。MSm/e＝318.3(M+H+)。
實(shí)施例6(S)-N-(1-氨基甲?；?乙基)-6-(4-氟-芐氧基)-煙酰胺如實(shí)施例lb所述，將6-(4-氟-芐氧基)-煙酸(見實(shí)施例3a)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(使用H-丙氨酸-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl)，得到白色固體。MSm/e＝340.3(M+Na+)。
實(shí)施例75-(3-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲?；谆?酰胺a)[5-(3-氟-芐氧基)-吡啶-2-基]-甲醇將6-羥甲基-吡啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)(6.29g，38.9mmol)、3-氟芐基溴(8.1g，42.8mmol)、碳酸鉀(10.76g，77.9mmol)和2-丁酮(200ml)的混合物在80℃下加熱5小時(shí)。冷卻后加入水，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。在將有機(jī)層用MgSO4干燥后，過濾并蒸發(fā)，將殘余物通過色譜法提純(SiO2，CH2Cl2∶MeOH＝95∶5)，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(6.12g，67％)。MSm/e＝234.3(M+H+)。
b)5-(3-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲醛將[5-(3-氟-芐氧基)-吡啶-2-基]-甲醇(3.8g，16.3mmol)、MnO2(12g，138mmol)和氯仿(50ml)的混合物在回流下加熱30分鐘。然后通過在硅藻土上過濾而除去深色固體。蒸發(fā)濾液，并將殘余物通過色譜法(SiO2，AcOEt∶己烷＝1∶1)提純，得到標(biāo)題化合物(3.0g，80％)，為淺黃色油，靜置固化。MSm/e＝232.2(M+H+)。
c) 5-(3-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸將5-(3-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲醛(600mg，2.6mmol)、過氧化氫(35％水溶液，4ml，118mmol)、丙酮(20ml)和催化量的MnO2的混合物在回流下加熱4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物用水研磨。收集沉淀，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(628mg，98％)。MSm/e＝247.1(M+)。
d)5-(3-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺如實(shí)施例lb所述，將5-(3-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，得到白色固體。MSm/e＝304.3(M+H+)。
實(shí)施例85-(4-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲?；谆?酰胺a)[5-(4-氟-芐氧基)-吡啶-2-基]-甲醇如實(shí)施例7a所述，由6-羥甲基-吡啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)和4-氟芐基溴獲得標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。MSm/e＝233.2(M+H+)。
b) 5-(4-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲醛按照實(shí)施例7b中所述的程序，將[5-(4-氟-芐氧基)-吡啶-2-基]-甲醇轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。MSm/e＝232.2(M+H+)。
c)5-(4-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸如實(shí)施例7c所述，由5-(4-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲醛獲得標(biāo)題化合物，為白色固體。MSm/e＝246.2(M-H+)。
d) 5-(4-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺按照實(shí)施例1b中所述的通用程序，將5-(4-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，得到白色固體。MSm/e＝304.2(M+H+)。
實(shí)施例95-(3，4-二氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲?；谆?酰胺a) [5-(3，4-二氟-芐氧基)-吡啶-2-基]-甲醇如實(shí)施例7a所述，由6-羥甲基-吡啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)和3，4-二氟芐基溴獲得標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。MSm/e＝252.2(M-H+)。
b) 5-(3，4-二氟-芐氧基)-吡啶-2-甲醛如實(shí)施例7b所述，將[5-(3，4-二氟-芐氧基)-吡啶-2-基]-甲醇轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，得到淺棕色固體。MSm/e＝250.2(M+H+)。
c)5-(3，4-二氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸如實(shí)施例7c所述，由5-(3，4-二氟-芐氧基)-吡啶-2-甲醛獲得標(biāo)題化合物，為白色固體。MSm/e＝264.0(M-H+)。
d)5-(3，4-二氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲?；谆?酰胺按照實(shí)施例1b中所述的通用程序，將5-(3，4-二氟-芐氧基)-吡啶2-甲酸轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體。MSm/e＝322.4(M+H+)。
實(shí)施例10(S)-5-(3-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基-乙基)-酰胺按照實(shí)施例1b中所述的通用程序，將5-(3-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸(見實(shí)施例7c)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(使用H-丙氨酸-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl)，得到白色固體。MSm/e＝318.3(M+H+)。
實(shí)施例11(S)-5-(4-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基-乙基)-酰胺按照實(shí)施例1b中所述的通用程序，將5-(4-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸(見實(shí)施例8c)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(使用H-丙氨酸-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl)，得到淺棕色固體。MSm/e＝336.3(M+H+)。
實(shí)施例12(S)-5-(3，4-二氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基-乙基)-酰胺按照實(shí)施例1b中所述的通用程序，將5-(3，4-二氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸(見實(shí)施例9c)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(使用H-丙氨酸-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl)，得到淺黃色固體。MSm/e＝336.3(M+H+)。
實(shí)施例A以常規(guī)方式制備具有如下組成的片劑mg/片活性成分 100粉末狀乳糖 95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉Na 10硬脂酸鎂 2片重250
實(shí)施例B以常規(guī)方式制備具有如下組成的片劑mg/片活性成分 200粉末狀乳糖 100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉Na 20硬脂酸鎂 4片重400實(shí)施例C制備具有如下組成的膠囊mg/粒膠囊活性成分 50結(jié)晶乳糖 60微晶纖維素 34滑石 5硬脂酸鎂 1膠囊填充重量150將具有合適粒徑的活性成分、結(jié)晶乳糖和微晶纖維素彼此均勻混合，過篩，之后與滑石和硬脂酸鎂混合。將最終的混合物填充至具有合適尺寸的硬明膠膠囊中。
實(shí)施例D注射溶液可具有如下組成并且以常規(guī)方式制備活性物質(zhì) 1.0mg1N HCl 20.0μl乙酸 0.5mgNaCl 8.0mg苯酚 10.0mg1N NaOH 適量加至pH5H2O 適量加至1ml
權(quán)利要求
1.通式I化合物， 其中X或Y之一為-N＝，另一個(gè)為-CR7＝；R1為氫或C1-C6-烷基；R2為氫或C1-C6-烷基；R3為氫或C1-C6-烷基；R4為鹵素-(C1-C6)-烷基或未取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基，取代基選自C1-C6-烷基、鹵素、鹵素-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和氰基；R5為氫或C1-C6-烷基；R6為氫或C1-C6-烷基；R7為氫或C1-C6-烷基；以及它們的可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中X為-N＝。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中R4是未取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基，取代基選自C1-C6-烷基、鹵素、鹵素-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和氰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式I化合物，其中R4是苯基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自C1-C6-烷基、鹵素、鹵素-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和氰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式I化合物，其中R4是被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，該化合物選自5-(3-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲?；谆?酰胺、5-(4-氟-芐氧基-)-吡啶-2-甲酸氨基甲?；谆?酰胺、5-(3，4-二氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲?；谆?酰胺、(S)-5-(3-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲?；?乙基)-酰胺、(S)-5-(4-氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲?；?乙基)-酰胺和(S)-5-(3，4-二氟-芐氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲?；?乙基)-酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中Y為-N＝。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的式I化合物，其中R4是未取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基，取代基選自C1-C6-烷基、鹵素、鹵素-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和氰基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的式I化合物，其中R4是苯基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自C1-C6-烷基、鹵素、鹵素-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和氰基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的式I化合物，其中R4是苯基或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的式I化合物，該化合物選自6-芐氧基-N-氨基甲?；谆?煙酰胺、N-氨基甲酰基甲基-6-(3-氟-芐氧基)-煙酰胺、N-氨基甲?；谆?6-(4-氟-芐氧基)-煙酰胺、(S)-6-芐氧基-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-煙酰胺、(S)-N-(1-氨基甲?；?乙基)-6-(3-氟-芐氧基)-煙酰胺和(S)-N-(1-氨基甲?；?乙基)-6-(4-氟-芐氧基)-煙酰胺。
12.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其可藥用鹽的方法，該方法包括使式II化合物， 其中X、Y、R4、R5和R6如權(quán)利要求1所定義，與式III化合物反應(yīng)， 其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義，得到式I化合物， 并且視需要而定將式I化合物轉(zhuǎn)化成可藥用鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的式I化合物，其通過根據(jù)權(quán)利要求12的方法制備。
14.含有一種或多種如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所要求的化合物和可藥用賦形劑的藥物，用于治療和預(yù)防由單胺氧化酶B抑制劑介導(dǎo)的疾病。
15.含有一種或多種如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所要求的化合物和可藥用賦形劑的藥物，用于治療和預(yù)防阿爾茨海默病和老年性癡呆。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的式I化合物及其可藥用鹽，用于治療或預(yù)防疾病。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的式I化合物及其可藥用鹽在制備用于治療和預(yù)防由單胺氧化酶B抑制劑介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中的疾病為阿爾茨海默病或老年性癡呆。
19.如前所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的吡啶酰氨基衍生物，其中X或Y之一為－N＝，另一個(gè)為－CR
文檔編號(hào)A61P25/02GK1628102SQ03803265
公開日2005年6月15日 申請(qǐng)日期2003年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月4日
發(fā)明者A·西素拉, R·M·羅德里格斯薩爾米恩托, A·W·托馬斯, R·維勒 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司