專利名稱：炔丙基氨基茚分離方法
炔丙基氨基茚分離方法本申請(qǐng)參考了各種出版物，公開的專利申請(qǐng)和授權(quán)的專利。這些文件及其全 部作為參考結(jié)合到本申請(qǐng)中，從而更全面的描述本發(fā)明所屬的領(lǐng)域現(xiàn)狀。涉及本發(fā)明從反應(yīng)混合物中分離二級(jí)炔丙基氨基茚(aminoindan)衍生物的 分離方法。 '二級(jí)炔丙基氨基茚衍生物雷沙吉蘭系一種選擇性單胺氧化酶B(MAO-B)抑制 劑，其被應(yīng)用于治療帕金森氏病及其他各種情況。美國(guó)t利5,532,415公開了雷 沙吉蘭(R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚(R(+)PAI))、制備方法及其各種藥學(xué)上可接受 的鹽。另一種二級(jí)炔丙基氨基茚衍生物是R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N，-塊丙基-l-氨基茚，又被稱之為(3R) -3-(丙炔基-2-氨基)-2, 3， -二羥基-l氫-5-茚 乙基甲基氨基甲酸酯，其已經(jīng)公丌在國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮閃O98/27055的PCT文件巾 (2001年l()月出版的關(guān)國(guó)專利6,303,650)。此外，該專利還公丌了化合物的制備 方法及其鹽，其中包括1/2L-酒石酸鹽，此鹽還給出了通用名拉多斯迪戈 (ladostigil)酒石酸鹽。它的CAS注冊(cè)號(hào)為209394-46-7。 PCT國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮?WO98/27055中也公開了具有下例結(jié)構(gòu)通式的氨基茚其中b為l或2; in為0—3; Y為O或S; X為鹵素；Ri為H或CM垸基；R2 為H， Cw烷基或者含各種取代基的炔丙基；R3aiKlR4為各自獨(dú)立為d—8垸基，Cw2芳香基，a,2芳烷基，上述每個(gè)基團(tuán)可任意性被鹵素取代，或氫。己經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些化合物能被用于治療抑郁、注意力缺失癥(Attenticm Deficit Disorder ， AI)D)、 注意力缺失多動(dòng)障礙(Attention Deficit and Hyperactivity Disorder, ADHD)、發(fā)明領(lǐng)域背景技術(shù)Tourett's氏癥(Tourett's Syndrome)、阿爾茨海默氏癥(Alzheimer's Disease)和其他癡呆。這些氨基茚具有一個(gè)連接于氨基基團(tuán)的手性碳原子。因此，為了獲得手性化 合物，當(dāng)使用一種消旋體作為起始原料，這些化合物的對(duì)映體拆分是需要的。這 種情況通常發(fā)生在以消旋體1-氨基茚為原料的情況。美國(guó)專利5,532,415公開了 手性化合物可以通過(guò)R-和S-炔丙基氨基茚衍生物的對(duì)映體消旋混合物的對(duì)映體 拆分而實(shí)現(xiàn)。這種拆分能由任何熟練掌握這項(xiàng)技術(shù)的人通過(guò)任何傳統(tǒng)的拆分方法 實(shí)現(xiàn)，這些方法己經(jīng)記載Jacques, A. Collet and S. Wilen.等人的出版的一書中 ("Enantiomers, Racemates and Resolutions," Wiley, N.Y. 1981)。比如，拆分可以通 過(guò)-個(gè)，性柱制備色譜法實(shí)現(xiàn)。美國(guó)專利5,532,415提到，在有一種有機(jī)或無(wú)機(jī)堿存在、合適的溶劑存在隨 ,;的情況下，通過(guò)與炔丙基溴或炔丙基氯或炔丙基磺酸酯反應(yīng)，可以從旋光性的 'l-氨基茚R-型對(duì)映體中直接得到手性炔丙基氨基茚。適合這類反應(yīng)的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿包括，但不限于三乙胺、吡啶、堿金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽。如果反應(yīng)在溶劑中 進(jìn)行，溶劑可以選擇，如甲苯、二氯甲垸和乙腈。然而，現(xiàn)有技術(shù)所提到的氨基茚衍生物分離方法都有他們的各自的缺陷。由 于大量使用的溶劑難以處理，從而使得色譜技術(shù)難以大規(guī)模應(yīng)用。由于氨基茚衍 生物具有較高的沸點(diǎn)，使得蒸餾技術(shù)看似不可行。比如在13Mbar壓力下，一 級(jí)氨基茚衍生物1-氨基茚的沸點(diǎn)在95—97。C，在相同壓力下，二級(jí)和四級(jí)炔丙 基氨基茚衍生物需要更高的溫度，而此溫度工業(yè)上是難以適用的。選擇性萃取也 有缺點(diǎn)，該方法需要大量使用溶劑和大量的酸性溶劑，這些溶劑有難以處理。此 外，萃取、再萃取和二級(jí)炔丙基氨基茚衍生物游離堿的分離需要許多步驟。為了 得到二級(jí)炔丙基氨基茚衍生物鹽，在二級(jí)炔丙基氨基茚衍生物游離堿的分離過(guò)程 中必須額外加入一步成鹽步驟。本發(fā)明提供一種從反應(yīng)混合物中分離具有如下結(jié)構(gòu)通式的單炔丙基氨基茚 鹽的方法發(fā)明概述<formula>formula see original document page 9</formula>其中，R,為H，羥基，烷氧基或者N' IY為O或者S; R2andR3各自單獨(dú)為C^垸基，<:6.|2芳香基，C6—12芳烷 基，上述每個(gè)基團(tuán)可任意性被鹵素取代，或氫，當(dāng)所述的反應(yīng)混合物中還存在一種溶劑，具有如下結(jié)構(gòu)通式的一級(jí)氨基茚-其中，所述的&與上述定義相同，和具有如下結(jié)構(gòu)通式的四級(jí)氨基茚分離方法包括a)向反應(yīng)混合物中加入一種酸；b)在適合單炔丙基氨基茚鹽結(jié) 晶的條件下結(jié)晶單炔丙基氨基茚鹽；c)提取單炔丙基氨基茚鹽晶體，整個(gè)分離過(guò) 程不添加任何有機(jī)溶劑。本發(fā)明還提供一種從反應(yīng)混合物中分離具有如下結(jié)構(gòu)通式的非對(duì)映的單炔丙基氨基茚鹽的方法其中，R2表示H，羥基，垸氧基或者，R3其中，Y為O或者S; R2和R3各fi單獨(dú)為d.8垸基，Cw2芳香基，C6.12 芳垸基，上述每個(gè)基團(tuán)可任意性被鹵素取代，或氫，當(dāng)所述的反應(yīng)混合物中還存在一種溶劑，具有如下結(jié)構(gòu)通式的消旋的一級(jí)氨基茚其中，所述的R!與上述定義相同，和具有如下結(jié)構(gòu)通式的四級(jí)氨基茚:所述的分離方法包括a)向反應(yīng)混合物中，加入足夠量的第.,巾酸，以使形成一級(jí)氨基茚酸加成鹽晶體，之后b)從反應(yīng)混合物中分出所形成的一級(jí)氨基茚 酸加成鹽結(jié)晶，使得一級(jí)氨基茚從反應(yīng)混合物中分離，c)向反應(yīng)混合物中加入 第二種酸，使得在合適條件下形成單炔丙基氨基茚鹽晶體，d)提取單炔丙基氨 基茚鹽晶體。本發(fā)明還一種從反應(yīng)混合物中分離具有如下結(jié)構(gòu)通式的非對(duì)映的單炔丙基 氨基茚鹽的方法其中，R,為H，羥基，烷氧基或者其中，Y表示O或者S; R2 and R3各自單獨(dú)表示d—s烷基，(36-12芳香基， Q-i2芳烷基，上述每個(gè)基團(tuán)可任意性被鹵素取代，或氫，當(dāng)所述的反應(yīng)混合物中還存在一種溶劑，消旋的一級(jí)氨基茚具有如下結(jié)構(gòu)通NH2其中，所述的Ri與上述定義相同，和具有如下結(jié)構(gòu)通式的四級(jí)氨基茚:所述的分離方法包括a)向反應(yīng)混合物加入一種手性酸，加入量與單炔丙基 氨基茚衍生物的量相等，以形成非對(duì)映的單炔丙基氨基茚鹽粗品；b)把形成非 對(duì)映的單炔丙基氨基茚鹽粗品從反映混合物中分離出來(lái)；c)在水中，重結(jié)品非對(duì) 映的單炔丙基氨基茚鹽粗品，以從單炔丙基氨基茚中分離非對(duì)映的單炔丙基氨基 茚鹽；d)提取非對(duì)映單炔丙基氨基茚鹽晶體。本發(fā)明還公開一種從反應(yīng)混合物中分離手性N-炔丙基-l-氨基茚鹽或6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚鹽的分離方法，所述的反應(yīng)混合物 還包括一種具有如下結(jié)構(gòu)通式的一級(jí)氨基茚NH2其中，R1是H或分離過(guò)程包括手性N-炔丙基-l-氨基茚鹽結(jié)晶或6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰 氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚鹽結(jié)晶，其中所述的分離過(guò)程不使用任何有機(jī)溶劑。


圖1:從一級(jí)氨基茚結(jié)晶分離得到的雷沙吉蘭酒石酸鹽框架圖。 圖2:水重結(jié)晶分離得到的雷沙吉蘭酒石酸鹽框架圖。圖3 a-b:根據(jù)實(shí)施例1制得的雷沙吉蘭酒石酸鹽晶體顯微鏡圖像(分別放大100 X和50X)圖4a-b:根據(jù)實(shí)施例15制得的雷沙吉蘭酒石酸鹽晶體顯微鏡圖像(分別放大100 X和50 X)圖5 a-b:根據(jù)實(shí)施例16制得的ladostigil酒石酸鹽晶體顯微鏡圖像(分別放大 100X和50 X)圖6a-b:根據(jù)實(shí)施例18制得的雷沙吉蘭酒石酸鹽晶體顯微鏡圖像(分別放大100 X和50X)圖7 a-b:根據(jù)實(shí)施例19制得的雷沙吉蘭酒石酸鹽晶體顯微鏡圖像(分別放大100 X和50 X)發(fā)明內(nèi)容(Description of the Invention )本發(fā)明提供一種從反應(yīng)混合物中分離具有如下結(jié)構(gòu)通式的單炔丙基氨基茚 鹽的方法和具有如下結(jié)構(gòu)通式的一種四級(jí)氨基茚:，R,為H，羥基，烷氧基或者其中，Y為O或者S; R2andR3各自單獨(dú)為Cj.8烷基，C^2芳香基，C6.12 芳烷基，上述每個(gè)基團(tuán)可任意性被鹵素取代，或氫，當(dāng)所述的反應(yīng)混合物中還存在一種溶劑，具有如下結(jié)構(gòu)通式的一級(jí)氨基茚-其中，所述的Ri與上述定義相同，和具有如下結(jié)構(gòu)通式的四級(jí)氨基茚:分離方法包括a)向反應(yīng)混合物'l'加入一種酸；b)在適合單炔丙基氨基茚鹽結(jié) 晶的條件下結(jié)晶單炔丙基氨基茚鹽；c)提取單炔丙基氨基茚鹽晶體，整個(gè)分離過(guò) 程不添加任何有機(jī)溶劑。單炔丙基氨基茚結(jié)構(gòu)中使用的波浪線表示為化合物是消旋體的、手性的或者 光學(xué)富集(enantiomerically enriched)的在本發(fā)明一實(shí)施方式中，分離方法歩驟a)還可包括1)向反應(yīng)混合物中， 加入足夠量的第 -種酸，以使形成一級(jí)氨基茚酸加成鹽晶體，之后2)從反應(yīng)混 合物中分出所形成的一級(jí)氨基茚酸加成鹽晶體，以使得一級(jí)氨基茚與單炔丙基氨 基茚和四級(jí)氨基茚分離。在本發(fā)明另一實(shí)施方式中，分離方法步驟b)是向反應(yīng)混合物中加入第二種酸，使得在合適條件下形成單炔丙基氨基茚鹽晶體。本發(fā)明還提供一種從反應(yīng)混合物中分離具有如下結(jié)構(gòu)通式的單炔丙基氨基 節(jié)非對(duì)映體鹽的分離方法其中，Rj為H，羥基，垸氧基或者YA3其中，Y為O或者S; R2andR3各自宇-獨(dú)為Q-8烷基，C^芳香基，C6.12 芳烷基，上述基團(tuán)可任意性被鹵素取代，或氫，當(dāng)所述的反應(yīng)混合物中還存在一種溶劑，具有如下結(jié)構(gòu)通式的一級(jí)氨基茚其中，所述的&與上述定義相同，和具有如下結(jié)構(gòu)通式的四級(jí)氮基茚:所述的分離方法包括a) 向反應(yīng)混合物中，加入足夠量的第一種酸，以使形成一級(jí)氨基茚酸加成鹽晶 體；b) 從反應(yīng)混合物中分出所形成的一級(jí)氨基茚酸加成鹽結(jié)晶，使得一級(jí)氨基茚從 反應(yīng)混合物中分離；c) 向反應(yīng)混合物中加入第二種酸，使得在合適條件下形成單炔丙基氨基茚鹽晶 體；d)提取單炔丙基氨基茚鹽晶體。在本發(fā)明一實(shí)施方式中，在此過(guò)程當(dāng)中，第一種酸的加入量應(yīng)當(dāng)使反應(yīng)混合物中一級(jí)氨基茚成鹽完全。在本發(fā)明另-實(shí)施方式中，此過(guò)程所用的的第一種酸為硫酸或酒石酸。 在本發(fā)明另一實(shí)施方式屮，此過(guò)程所用的反應(yīng)混合物中的溶劑為異丙醇。 在本發(fā)明一實(shí)施方式中，在此過(guò)程中，提取一級(jí)氨基茚酸加成鹽晶體采用過(guò)濾方式。在此分離過(guò)程中，還包含沖洗單炔丙基氨基茚鹽晶體的步驟。 在本發(fā)明一實(shí)施方式中，此過(guò)程所述的步驟a)包括1)向反應(yīng)混合物加入一種手性酸，加入量與單炔丙基氨基茚衍生物的量相等，以形成非對(duì)映的單炔丙基氮基茚鹽粗品，之后2)把形成單炔丙基氨基茚非對(duì)映體鹽粗品從反應(yīng)混合物中 分離出來(lái)。在本發(fā)明一實(shí)施方式中，此過(guò)程所述的步驟b)包括水重結(jié)品單炔丙基氨基茚 非對(duì)映體鹽粗品。本發(fā)明還提供一種從反應(yīng)混合物中分離具有下列結(jié)構(gòu)通式的單炔丙基氨基茚非對(duì)映體鹽的方法其中，Y表示O或者S; R2 and R3各自單獨(dú)表示CVs烷基，(36.12芳香基， Cw2芳烷基，上述每個(gè)基團(tuán)可任意性被鹵素取代，或氫，當(dāng)所述的反應(yīng)混合物中還存在一種溶劑，消旋的一級(jí)氨基茚具有如下結(jié)構(gòu)通式其中，Rt為H，羥基，烷氧基或者其中，所述的R,與上述定義相同，和具有如下結(jié)構(gòu)通式的四級(jí)氨基茚:所述的分離方法包括a)向反應(yīng)混合物加入一種手性酸，加入量與單炔丙基 氨基茚衍生物的量相等，以形成單炔丙基氨基茚非對(duì)映體鹽粗品；b)把形成單 炔丙基氨基茚非對(duì)映體鹽粗品從反映混合物中分離出來(lái)；c)在水中，重結(jié)晶單炔丙基氨基茚非對(duì)映體鹽粗品，以從單炔丙基氨基茚中分離單炔丙基氨基茚非對(duì)映 體鹽；d)提取單炔丙基氨基茚非對(duì)映體鹽晶體。在本發(fā)明一實(shí)施方式中，所述的R,為H。在本發(fā)明一實(shí)施方式中，所述的R,為其中R2為H或d-C4垸基，R3為CrC4烷基。在本發(fā)明一實(shí)施方式中，所述的R2為甲基，R3乙基。 在本發(fā)明一實(shí)施方式中，所述的R,連接于6號(hào)位碳原子。 在本發(fā)明一實(shí)施方式中，所述的手性酸優(yōu)選為L(zhǎng)一酒石酸，所述的非對(duì)映鹽為L(zhǎng)一酒石酸鹽。在本發(fā)明 實(shí)施方式屮，所述單炔丙基氨基茚酒石酸鹽的純度為99%、 98 %、 97%、 95%或90%。在本發(fā)明-實(shí)施方式中，所述單炔丙基氨基茚酒石酸鹽的具體指，光學(xué)富集 的純度為99%、光學(xué)富集的純度為98%、光學(xué)富集的純度為97%、光學(xué)富集的 純度為95%或光學(xué)富集的純度為卯％。在本發(fā)明'實(shí)施方式中，單炔丙基氨基茚酒石酸鹽是ladostigil酒石酸鹽。本分離方法還包括單炔丙基氨基茚酒石酸非對(duì)映體鹽轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽。在本發(fā)明一實(shí)施方式中，所述單炔丙基氨基茚甲磺酸非對(duì)映體鹽是雷沙吉蘭 甲磺酸鹽。本發(fā)明還提供了一種從反應(yīng)混合物中分離手性>1-炔丙基-1-氨基茚鹽或6-(>^ 甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N，-炔丙基-l-氨基茚鹽的分離方法，其中所述的反應(yīng)混合物還包括一種具有下例結(jié)構(gòu)通式的一級(jí)氨基茚<formula>formula see original document page 18</formula>分離方法包括手性N-炔丙基-l-氨基茚鹽結(jié)晶或6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰 氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚鹽結(jié)晶，其中所述的分離過(guò)程不使用任何有機(jī)溶劑。在本發(fā)明一實(shí)施方式中，所述的手性N-炔丙基-l-氨基茚為^+)-1^-炔丙基-1-氨基茚，所述手性的6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N，-炔丙基-l-氨基茚為 r(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N，-炔丙基-l-氨基茚。在本發(fā)明一實(shí)施方式中，所述手性的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚鹽為酒石酸鹽， 所述手性的R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚鹽為酒石 酸鹽。本發(fā)明還提供了通過(guò)木發(fā)明分離方法制備的長(zhǎng)寬比小于15、小于12或小于 IO的單炔丙基氨基茚非對(duì)映體鹽晶體和包含有非對(duì)映體鹽晶體的藥物組合物。 本發(fā)明還提供了長(zhǎng)寬比小于15、小于12或小于10的單炔丙基氨基茚非對(duì)映體 鹽晶體和包含有雷沙吉蘭酒石酸鹽晶體的藥物組合物。其中，！^為h或和具有如下結(jié)構(gòu)通式的一種四級(jí)氨基茚-級(jí)氨基茚衍生物消旋體與炔丙基化試劑反應(yīng)的路線如方案1:在方案l屮Ri為H，羥基，烷氧基或者其中，Y為O或者S; R2andR3各自為d—8垸基，<^12芳香基，<:6.12芳烷 基，上述每個(gè)基團(tuán)可任意性被鹵素取代，或氫，X選自Cl， Br, I, PhS03, MeS03,或 Me-PheS03。該反應(yīng)還可以通過(guò)一個(gè)手性的一級(jí)胺作為起始試劑進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)會(huì)使一級(jí) 胺僅能產(chǎn)生二級(jí)胺對(duì)映體。氨基茚衍生物與炔丙基化試劑的反應(yīng)并非是選擇性的。當(dāng)反應(yīng)起始氨基茚衍生物與炔丙基化試劑的摩爾比大約為l: l時(shí)，反應(yīng)混合物是"一級(jí)"氨基茚衍 生物消旋體、"二級(jí)"或炔丙基氨基茚衍生物消旋體，以及"四級(jí)"或雙炔丙基 氨基茚衍生物消旋體的混合物。加入過(guò)量的炔丙基化試劑能使起始氨基茚衍生物完全反應(yīng)，但是這會(huì)增加雙 炔丙基氨基茚衍生物的產(chǎn)量。起始原料可以從反應(yīng)混合物中回收，但是需要避免 過(guò)量產(chǎn)生的雙炔丙基氨基茚衍生物。因此，炔丙基化試劑與反應(yīng)起始氨基茚的最 佳摩爾比為l:i。因此，消旋體l-氨基茚衍生物與炔丙基溴、炔丙基氯或炔丙基磺酸酯會(huì)產(chǎn)生 未反應(yīng)的一級(jí)胺衍生物的混合物，以及所需的二級(jí)胺衍生物和四級(jí)胺N,N-雙炔丙基胺的混合物。所需的二級(jí)胺，如R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚鹽，能通過(guò)常用 的分離方法從混合物中分離出來(lái)，舉例來(lái)說(shuō)，這些方法有色譜、蒸餾和選擇性 萃取。在把所需的二級(jí)炔丙基化的氨基衍生物分離后，其相應(yīng)的鹽和/或?qū)τ丑w 也可以得到。值得注意的是，傳統(tǒng)的分離方法有其各自的缺陷。分離方法的另一個(gè)例子就是后，將與一個(gè)手性酸形成非對(duì)應(yīng)鹽，手性酸如 酒石酸、蘋果酸、扁桃酸或氨基酸的N-乙?；苌?，如N-乙酰亮氨酸，然后用重結(jié)晶方式分離所需要的R型對(duì)映體的非對(duì)映鹽。直接分離的過(guò)程可用于 本發(fā)明所述的氨基茚衍生物。這甩所討論的從混合物中貞接分離的過(guò)程就是通過(guò) 直接結(jié)品或沉淀所需要的產(chǎn)物， 一次來(lái)避免更多的分離歩驟。Anderson (Organic Process Research & Development, Vol. 8, No. 2, 2004, 260-265)供了 .種有應(yīng)用前 景的直接分離方式。但是，之前的文章沒有提供直接分離方法應(yīng)當(dāng)如何應(yīng)用,或 這種方式能否成功應(yīng)用于此處的氨基茚衍生物。這里討論的氨基茚衍生物的分離方法是使用具有手性酸直接沉淀目標(biāo)產(chǎn)物。 在氨基茚反應(yīng)混合物中，反應(yīng)產(chǎn)物和起始原料的相對(duì)量能通過(guò)成熟的方法定量， 比如高壓液相色譜。在氨基茚反應(yīng)混合物中，反應(yīng)產(chǎn)物和起始原料的相對(duì)量一旦 確定，結(jié)晶所需的酸量也就能計(jì)算出來(lái)。手性酸含有"個(gè)連接四種不同基閉的碳原子，這就是異構(gòu)體具有不對(duì)稱鏡像 (導(dǎo)致光學(xué)鏡像)。具有手性酸有酒石酸、蘋果酸、扁桃酸或氨基酸的N-乙酰基 衍生物，如N-乙酰亮氮酸。其它f'性酸公開在Jacques的文草中("Enantiomers, Racemates and Resolutions," Wiley, New York 1981)。在此處，"手性酸"是指一種酸，該酸與氨基茚衍生物游離堿消旋體混合后， 生成對(duì)映體中一種一級(jí)氨基茚衍生物的非對(duì)映鹽。這里所述的"非對(duì)映鹽"指具 有兩個(gè)手性中心的鹽，該鹽用手性上純的化合物與外消旋化合物混合得到的。直接分離得到氨基茚衍生物的最初嘗試并不成功。通過(guò)在反應(yīng)體系中加入與 一種二級(jí)氨基茚衍生物對(duì)映體等量的L-酒石酸，就能該反應(yīng)得到的這種二級(jí)氨 基茚衍生物對(duì)映體直接結(jié)晶。(詳見實(shí)施例3， 4和5)。在這些實(shí)施例中，例外 的是，純的雷沙吉蘭酒石酸鹽不能形成。形成的粗品鹽會(huì)受到相當(dāng)量的一級(jí)氨基 茚和S構(gòu)型的PAI污染。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，感興趣的二級(jí)氨基茚衍生物最終晶體，比如雷沙 吉蘭和ladostigil，是不會(huì)在一級(jí)氨基茚存在的情況下產(chǎn)生的。基于這個(gè)發(fā)現(xiàn)，所 設(shè)計(jì)的方法是違反常理的，在于該方法在最終與手性酸反應(yīng)得到目標(biāo)二級(jí)氨基茚 衍生物最終晶體前，除去大量的一級(jí)氨基茚。有兩種已公開的方法，分別稱為"氨基茚結(jié)晶方法"和"水重結(jié)晶法"。 "氨基茚結(jié)晶方法"如圖1，具體步驟如下向反應(yīng)混合物加入等量的第一種酸，形成一級(jí)隨意性取代氨基茚酸鹽，從反應(yīng)混合物中分出此一級(jí)隨意性取代氨基茚酸加成鹽，然后加入L-酒石酸到反應(yīng)混合物中以形成單炔丙基氨基茚酒石酸鹽，再?gòu)姆磻?yīng)混合物中分離出單炔丙基氨 基茚酒石酸鹽。"氨基茚結(jié)晶方法"優(yōu)點(diǎn)之一在于，可以分離得到高純度的一級(jí)氨基茚衍生 物，從而可以在炔丙基化反應(yīng)中再次使用。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，與現(xiàn)有技術(shù)的提取方法相比較，本方法需要更少的有機(jī)溶劑，也不需要處理大量的酸性溶劑。 "水重結(jié)晶法"如圖2，具體步驟如下-向反應(yīng)混合物中加入與單炔丙基氨基茚衍生物對(duì)映體等量的L-酒石酸，以 成粗品鹽，從反應(yīng)混合物中分離此單炔丙基氨基茚酒石酸粗品鹽，在水中重結(jié)晶 單炔丙基氨基茚酒石酸粗品鹽以獲得純的單炔丙基氨基茚酒石酸鹽，最后從水中 分離該鹽。"水重結(jié)晶法"優(yōu)點(diǎn)之一是與之前的提取方法相比較，本方法需要更少的有 機(jī)溶劑，也不需要處理大量的酸性溶劑。在水中重結(jié)晶雷沙吉蘭酒石酸鹽另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以獲得較大的圓柱狀晶體， 而不是較小的針狀晶體。針狀晶體可通過(guò)凝集或能降低其可使用性的較低密度來(lái) 識(shí)別。圓柱狀晶體能使產(chǎn)品更好的加工性能，包括流動(dòng)性，固體可過(guò)濾性和改良 的塊狀洗滌能力。此外，在采用普通片劑設(shè)備制備藥物制劑時(shí)，針狀的晶體常引起加工問(wèn)題。 比如，針狀晶體通常難以包衣，使得其不能應(yīng)用于緩控釋藥物制劑(Rouhi, Chemical & Engineering News， Washington, February 24, 2003.)。相反，圓柱狀晶 體則不會(huì)有這種限制。本發(fā)明所述的方法特點(diǎn)在于適于大規(guī)模生產(chǎn)。在使用到此處討論的一級(jí)氨基茚時(shí)，雖然水重結(jié)晶法通常通過(guò)去除雜質(zhì)來(lái)純 化粗品鹽，重結(jié)晶水法不可預(yù)見得到純的對(duì)映體。因此可見實(shí)施例14，水重結(jié) 晶法除去了氨基茚雜質(zhì)，不可預(yù)見的得到了純的對(duì)映體?？s略語(yǔ)列表 'AI: 1-氨基茚 HPLC:高效液相色譜 PAI: N-炔丙基-l-氨基茚PBS:炔丙基苯磺酸酯(PropargylBenzenesulfonane)(R)-CAh乙基—甲基—氨基甲酸(R)—3—氨基—5 —茚基酯(R) -CPAI:乙基一甲基一氨基甲酸(R) — 3 —丙炔基一2 —氨基一5 —茚基酯(ladostigil) TLC:薄層層析在本文，"純"，表示表示可使用的檢測(cè)方法，無(wú)法檢測(cè)出各種額外的物質(zhì)。 在本文"手性"，表示可使用的檢測(cè)方法僅能測(cè)得一種對(duì)映體。 具體實(shí)施例 提取方法一實(shí)施例1-2實(shí)施例1萃取法分離雷沙吉蘭酒石酸鹽l-氨基茚(45g)，甲苯(135ml)，水(85ml)和NaOH(60g 25%水溶液)加入反 應(yīng)器中，攪拌，室溫下加入PBS(67.5g)。反應(yīng)物加熱至45^,保持4小時(shí)停止攪拌，反應(yīng)混合物靜置。在相分離后，下層水相被排出。上層有機(jī)相， 與300ml水混合攪拌。然后加入66%硫酸酸化，至pH2.2，再停止攪拌。反應(yīng)物 靜置半小時(shí)，取下層相(酸液層)，上層有機(jī)相棄去。水相與250ml甲苯邊攪拌邊混合，用25%NaOH溶液將pH調(diào)制6.3。 pH至 6.3停止攪拌，靜賈反應(yīng)物。下水相和上甲苯相分離。下水相在加入反應(yīng)器與200 ml甲苯混合。攪拌反應(yīng)器，用25n/。NaOH溶液將pH調(diào)制7.0。 pH確定后，停止 攪拌靜S混合物。去除下層水相。一甲苯有機(jī)相與前一次甲苯有機(jī)相混合，再用200ml水沖洗。在沖洗并靜置后，水 相分離出來(lái)，得到的甲苯有機(jī)相在真空中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。甲苯去除后，殘留物溶解在 80ml異丙醇中，溶劑在相同條件下蒸發(fā)，得到38.6g棕色的油(PAI堿)。將12.36g 溶解在19.6g水屮得到L-灑石酸水溶液。PAI堿溶解在225ml異丙醇中并攪拌，加熱至分餾，然后加入L-酒石酸水溶 液。得到雷沙吉蘭酒石酸鹽結(jié)晶。懸浮液冷卻至室溫，過(guò)濾，固體用異丙醇沖洗 兩遍。干燥至恒重，分析。產(chǎn)量24.0g(28.8。/。).分析結(jié)果溶點(diǎn)(m.p.) n6.3-176.8QC，薄層層析(TLC)上顯示一個(gè)點(diǎn)， HPLC分析為AI含量為0.1%; S-型異構(gòu)體含量為<4%;其余為R-構(gòu)型PAI。固體形態(tài)分析凝集的小針狀品體(100-300 n) 實(shí)施例2萃取法分離雷沙吉蘭酒石酸鹽100%26.3g(R)-CAI (為30.1g工業(yè)級(jí)糖漿樣物質(zhì))，水(75ml)，甲苯(100ml) 和34.8gNaOH(25。/o溶液)力卩入反應(yīng)器，再加入21.4gPBS，開始攪拌，再45-460C 攪拌5小時(shí)。靜置混合物 下層水相棄去，取上層有機(jī)相與250ml水混合攪拌。然后加入66%硫酸酸化， 至pH2.2，再停止攪拌。反應(yīng)物靜置半小時(shí)，待相分離后上層有機(jī)相棄去，取下 層水相在加入反應(yīng)器中。酸性水相與250ml甲苯邊攪拌邊混合，用25%NaOH溶液堿化，將pH調(diào)制 5.2，攪拌溫度45GC。停止攪拌，靜置反應(yīng)物。下水相和上甲苯層分離，下水相 在加入反應(yīng)器。加入150 ml甲苯。用25%NaOH溶液將pH調(diào)制5.2，攪#溫度45QC。停止 攪拌靜置混合物，上層有機(jī)相與下層水相分離，去除下層親水相。有機(jī)相與前一 次有機(jī)相混合，得到的有機(jī)相在真空中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。甲苯去除后，殘留物溶解在50ml異丙醇中，溶劑在相同條件下蒸發(fā)，得到21.8g棕色的油((R)-PAI堿)。反 應(yīng)器邊攪拌邊加入137ml異丙醇溶解游離堿。將6.0g L-酒石酸溶解在70ml異丙醉。反應(yīng)器加熱至60-65GC酒石酸水溶液 滴加入反應(yīng)器。加入酒石酸后得到ladostigil酒石酸鹽結(jié)晶。滴加完成后，混合物冷卻至3QC， 過(guò)濾，用異丙醇沖洗。真空干燥至恒重并分析。分析結(jié)果m..p.. 145..4-145.7GC, TLC上顯示一個(gè)點(diǎn)((R)-CPAI)， HPLC分 析為99.8%;8-型異構(gòu)體含量為<0.04%。 討論實(shí)施例1和2表明萃取法能分離得到純的(R)-PAI酒石酸鹽和(R)-CPAI酒石 酸鹽。但是該過(guò)程步驟太多，還需要大量的難以處理的酸性有機(jī)溶劑。 直接分離過(guò)程一實(shí)施例3—5 實(shí)施例3:雷沙吉蘭酒石酸鹽直接沉淀分離l-氨基茚(45g)，甲苯(135ml)，水(85ml)和NaOH(60g 25%水溶液)加入反應(yīng) 器中，攪拌，室溫下加入PBS(67.5g)。反應(yīng)物加熱:i"、: 45()C,保持4小時(shí)停止攪拌，反應(yīng)混合物靜置。在相分離后，下層水相被排出。上層有機(jī)相， 70ml水沖洗并使用真空中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。殘留物溶解在70ml異丙醇中，溶液在相同 條件下蒸發(fā)。反應(yīng)器中向得到55.4g棕色的油中邊攪拌邊加入205ml異內(nèi)醇。將12.6gL-灑石酸溶解在19.7ml水屮得到L-灑石酸水溶液。裝有異丙醇溶液的反應(yīng)器邊攪拌邊加熱，加熱分餾。分餾下，酒石酸水溶液 滴加入反應(yīng)器。固體產(chǎn)品在加入酸.的過(guò)程中得到沉淀出來(lái)。得到的懸浮液冷卻至 25QC，過(guò)濾，用異丙醇沖洗。真空干燥得到28.7g白色結(jié)晶粉末，并分析。分析結(jié)果m.p. 162.7-163.2QC， TLC上顯示V.個(gè)點(diǎn)，HPLC分析為AI含 量為22.6。/。；S-型異構(gòu)體含量為12%;其余為R-構(gòu)型PAI (R-PAI)。 實(shí)施例4:雷沙吉蘭酒石酸鹽直接沉淀分離l-氨基茚(45g)，甲苯(135ml)，水(85ml)和NaOH(60g 25%水溶液)加入反應(yīng) 器中，攪拌，室溫下加入PBS(67.5g)。反應(yīng)物加熱至45^，保持4小時(shí)停止攪拌，反應(yīng)混合物靜置。在相分離后，下層水相被排出。上層有機(jī)相， 70ml水沖洗并使用真空中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。殘留物溶解在70ml異丙醇中，溶液在相同 條件下蒸發(fā)。反應(yīng)器屮向得到56.5g棕色的油中邊攪拌邊加入120ml異丙醇。將12.6gL-酒石酸溶解在125ml異丙醇并加熱得到L-酒石酸溶液。裝有溶液的反應(yīng)器邊攪拌邊加熱，使溶液分餾。然后分餾下，酒石酸水溶液滴加入反應(yīng)器。固體產(chǎn)品在加入酸的過(guò)程中得到沉淀出來(lái)。得到的懸浮液冷卻至 25QC，過(guò)濾，用異丙醇沖洗。真空干燥得到33.9g白色結(jié)晶粉末，并分析。分析結(jié)果m.p. 160.8-161.2GC， TLC上顯示二個(gè)點(diǎn)(A[ + PAI)， HPLC分析 為AI含量為25.6%; S-型異構(gòu)體含量為16%。 實(shí)施例5:雷沙吉蘭酒石酸鹽延長(zhǎng)地直接沉淀分離(慢速結(jié)晶)l-氨基茚(45g)，甲苯(135ml)，水(85ml)和NaOH(60g 25%水溶液)加入反應(yīng) 器中，攪拌，室溫下加入PBS(67.5g)。反應(yīng)物加熱至45GC，保持4小時(shí)停止攪拌，反應(yīng)混合物靜置。在相分離后，下層水相被排出。上層有機(jī)相， 70ml水沖洗并使用真空中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。殘留物溶解在70ml異丙醉中，溶劑在相同 條件下蒸發(fā)。反應(yīng)器中向得到56.5g棕色的油屮邊攪拌邊加入120ml異丙醇。將8.2g L-酒 石酸溶解在19ml水中制得L-酒石酸溶液。裝有溶液的反應(yīng)器邊攪拌邊加熱，使溶液分餾。然后分餾下，酒石酸水溶液 滴加如反應(yīng)器。固體產(chǎn)品在加入酸的過(guò)程屮沒有沉淀出來(lái)。得到的混合物冷卻， 在73^加入雷沙吉蘭酒石酸鹽晶種，此晶種并不能溶解，在64^時(shí)可見陸續(xù)結(jié) 品。當(dāng)用超過(guò)12小吋冷卻到25QC，再攪拌6小吋后，過(guò)濾(古l體，并用異丙醇沖 洗。真空干燥得到20.6g A色結(jié)晶粉末，并分析。分析結(jié)果m.p. 162.9-163.2GC， TLC上顯示:.個(gè)點(diǎn)(AI + PAI)， HPLC分析 為AI含量為39.8。/。;PAI含量為62.2。/。;S-型異構(gòu)體含量為大于4%。(注意 [t-l于AI的峰過(guò)寬掩蓋了 S-型異構(gòu)體，所以不能確定S-型異構(gòu)體確切含量)。 討論實(shí)施例3、 4和5表明，從反應(yīng)混合物中直接分離純的單炔丙基氨基茚衍生 物，形成的粗品鹽會(huì)受到一級(jí)氨基茚或S構(gòu)型的污染。氨基茚結(jié)晶過(guò)程一實(shí)施例6-11，實(shí)施例6-9描述雷沙吉蘭，實(shí)施例10-11描述 ladostigil.實(shí)施例6通過(guò)沉淀和分離氨基茚酒石酸鹽來(lái)分離雷沙吉蘭酒石酸鹽 消旋的氨基茚酒石酸鹽沉淀l-氨基茚(45g)，甲苯(135ml)，水(85ml)和NaOH(60g 25%水溶液)加入反應(yīng) 器中，攪拌，室溫下加入PBS(67.5g)。反應(yīng)物加熱至45^C，保持4小時(shí)停止攪拌并靜置，反應(yīng)混合物靜置。在相分離后，下層水相被排出。上層有 機(jī)相，70ml水沖洗并使用真空中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。殘留物溶解在70ml異丙醇中，溶劑 在相同條件下蒸發(fā)。反應(yīng)器中向得到56.5g棕色的油中邊攪拌邊加入225ml異丙醇。將4.12g酒 石酸溶解在6.4ml水得到L-酒石酸溶液。24裝有溶液的反應(yīng)器邊攪拌邊加熱，使溶液分餾。然后分餾條件下，酒石酸水 溶液滴加入反應(yīng)器。固體產(chǎn)品在加入酸的過(guò)程中得到沉淀出來(lái)。過(guò)濾母液和異丙 醇沖洗后過(guò)濾液均收集并保持。真空干燥得到33.9g白色結(jié)晶粉末，并分析。分析結(jié)果m.p. 193.0-195.7QC， TLC上顯示一個(gè)點(diǎn)(AI)， HPLC分析為PAI 含量為0.1%;其余為:AI。 純的雷沙吉蘭酒石酸鹽結(jié)晶過(guò)濾液加入反應(yīng)器并攪拌。將8.24g酒石酸溶解在2.9ml水得到L-酒石酸 溶液。裝有溶液的反應(yīng)器邊攪拌邊加熱，使溶液分餾。然后分餾條件下，灑石酸 水溶液滴加如反應(yīng)器。 '固體產(chǎn)品在加入酸的過(guò)程中得到沉淀出來(lái)。得到的懸浮液冷卻至25QC，過(guò)濾， 用異丙醇沖洗。真空干燥得到23.3g白色結(jié)晶粉末，并分析。分析結(jié)果m.p. 176.7-177.9GC，薄層層析(TLC)上顯示二個(gè)點(diǎn)(R-PAI )， HPLC分析為AI含量為0.4。/。;S-型異構(gòu)體含量小于4%。 實(shí)施例7通過(guò)沉淀和分離氨基茚硫酸鹽來(lái)分離雷沙吉蘭酒石酸鹽 消旋的氨基茚酒石酸鹽沉淀l-氨基茚(45g)，甲苯(135ml)，水(85ml)和NaOH(60g 25%水溶液)加入反應(yīng) 器中，攪拌，室溫下加入PBS(67.5g)。反應(yīng)物加熱至45()(:，保持4小時(shí)停止攪拌并靜置，反應(yīng)混合物靜置。在相分離后，下層水相被排出。上層有 機(jī)相，70ml水沖洗并使用真空中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。殘留物溶解在70ml異內(nèi)醇中，溶劑 在相同條件下蒸發(fā)。反應(yīng)器中向得到56.5g棕色的油中邊攪拌邊加入205ml異丙醇，在室溫下將 4.50g 66%的硫酸滴加入反應(yīng)器。固體產(chǎn)品在加入酸的過(guò)程中得到沉淀出來(lái)。得到的懸浮液冷卻至25CC，過(guò)濾 固體并用異丙醇沖洗，過(guò)濾并真空干燥得到8.0g白色千燥結(jié)晶粉水，并分析。分析結(jié)果m.p. 236.8-239.8DC，薄層層析(TLC)上顯示二個(gè)點(diǎn)(AI + PAI )， HPLC分析為PAI含量為1.8%;得到純的消旋體AI。(可以通過(guò)這種方法得到 AI硫酸鹽粗品) 純的雷沙吉蘭酒石酸鹽結(jié)晶過(guò)濾液加入反應(yīng)器并攪拌。將8.2g灑石酸溶解在13ml水得到L-灑石酸溶液。 裝有溶液的反應(yīng)器邊攪拌邊加熱，使溶液分餾。然后分餾條件下，酒石酸水溶液 滴加如反應(yīng)器。固體產(chǎn)品在加入酸的過(guò)程中得到沉淀出來(lái)。得到的懸浮液冷卻至25QC，過(guò)濾， 用異丙醇沖洗，過(guò)濾并真空千燥至恒重得到23.3g白色結(jié)晶粉末，并分析。分析結(jié)果m.p. 177.2-178.5。C,薄層層析(TLC)上顯示-'個(gè)點(diǎn)，HPLC分析為AI含量為0.1%;^型異構(gòu)體含量小于4%，得到純的R-PAI酒石酸鹽。 實(shí)施例8控制制備純的1-氨基茚酒石酸鹽lg純的l-氨基茚加入配備溫度計(jì)和磁力攪拌轉(zhuǎn)子盛有25ml異丙醇的玻璃瓶 中溶解。溶液加熱至45GC，再加入0.54gL-酒石酸。鹽結(jié)晶現(xiàn)象立馬就能觀察到。 得到的懸浮液冷卻至25GC，過(guò)濾固體并用異丙醇沖洗，過(guò)濾并真空干燥得到L4g 白色千燥結(jié)品粉水，并分析。分析結(jié)果m.p. 193.9-194.9GC， TLC上顯示'個(gè)點(diǎn)(AI), HPLC分析為PAI 含量為0.0%;得到純的消旋體氨基茚灑石酸鹽。 實(shí)施例9控制制備純的1-氨基茚硫酸鹽5g純的l-氨基茚加入配備溫度計(jì)和磁力攪拌轉(zhuǎn)子盛有50ml異丙醇的玻璃瓶 中溶解。在室溫下滴加加入2.78g 66%的硫酸(1.8g無(wú)水硫酸)。鹽結(jié)晶現(xiàn)象立馬 就能觀察到。得到的懸浮液攪拌25GC下攪拌半小時(shí)然后過(guò)濾，固體用異丙醇沖 洗，過(guò)濾并真空干燥得到6.7g白色干燥結(jié)晶粉末，并分析。分析結(jié)果m.p. 259.8-261.4QC， TLC上顯示'個(gè)點(diǎn)(AI )， HPLC分析為PAI 含量為未檢出；得到純的消旋體氨基茚硫酸酸鹽。討論實(shí)施例8和9提供了對(duì)照化合物，為了比較氨基茚鹽的純度。通過(guò)實(shí)施例6 和7反應(yīng)物結(jié)晶得到的一級(jí)氨基茚鹽都是高純度的。這些鹽能方便地在炔丙基氨 基茚合成中在此使用，因此最大程度降低了起始原料的浪費(fèi)。通過(guò)實(shí)施例6和7 反應(yīng)物結(jié)晶得到的(R)-PAI灑石酸鹽不僅是高純度的而且高對(duì)映體純度。這表明 這種分離(R)-PAI酒石酸鹽的方法是有效的。此外，該方法的步驟更少，使用的 溶劑也更少，比萃取方法產(chǎn)生更少的對(duì)環(huán)境不利的廢物。 實(shí)施例IO制備純的(R)-CAI硫酸鹽(R)-CAI和硫酸溶液在室溫下攪拌48小時(shí)。固體鹽緩慢地沉淀、過(guò)濾。在濾 器上，固體用異丙醇沖洗并真空干燥至恒重得到3.0g白色干燥結(jié)晶粉末，并分 析。分析結(jié)果m.p. 191.3-191.7QC， TLC上顯示一個(gè)點(diǎn)(R-CAI)， HPLC分析為 R-CPAI含量為100%。實(shí)施例ll沉淀(R)-CAI硫酸鹽分離Ladostigil灑石酸鹽 (R)-CAI硫酸鹽沉淀28.1gl00%(R)-CAI，甲苯(100ml)，水(75ml)和NaOH(34.8g 25%水溶液)加 入反應(yīng)器中，邊攪拌邊加入PBS(24.1g)。反應(yīng)物加熱至45-46QC，保持5小時(shí)停止攪拌并使混合物靜置。除去下層水相，上層有機(jī)相用70ml水沖洗并使 用真空中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。殘留物溶解在70ml異丙醇中，溶劑在相同條件下蒸發(fā)。反應(yīng)器中，得到28g棕色的油邊攪拌邊加入207ml異丙醇。在室溫下滴加加 入1.63g66。/。的硫酸(1.08g無(wú)水硫酸)，混合物在15-25。C攪拌超過(guò)24小時(shí)，沒 有發(fā)現(xiàn)固體沉淀。25。C下，使用實(shí)施例10中得到的固體R-CAl作為品種投入反 應(yīng)器。-加入，鹽結(jié)品現(xiàn)象立馬就能觀察到，得到的懸浮液攪拌25QC下攪拌半 小時(shí)，然后過(guò)濾，過(guò)濾母液和異丙醇沖洗后過(guò)濾液均收集并保持。真空干燥至恒 重得到6.0g干燥白色結(jié)品粉末，并分析。分析結(jié)果m.p. 184.9-186.QC, TLC上顯示二個(gè)點(diǎn)(R)-CAI + (R)-CPAI)，HPLC 分析為(R)-CAI含量為31.7%。 Ladostigil酒石酸鹽結(jié)晶與分離過(guò)濾液加入反應(yīng)器并攪拌。裝有溶液的反應(yīng)器邊攪撲邊加熱，使溶液分餾。 在此條件下，6.0g固體L-灑石酸加入反應(yīng)器。固體產(chǎn)品在加入酸的過(guò)程中得到 沉淀出來(lái)。得到的懸浮液冷卻至5GC，過(guò)濾，用異丙醇沖洗。真空干燥得到23.4g 白色結(jié)晶粉末，并分析。分析結(jié)果m.p. 146.0-146.1GC， TLC上顯示--個(gè)點(diǎn)((R)-CPAI)， HPLC分析 為(R)-CAI含量為0.1.5%。討論實(shí)施例11表明，來(lái)自母液的Ladostigil酒石酸鹽結(jié)晶后，純的Ladostigil酒石酸 鹽可以通過(guò)前一種(R)-CAI鹽的形式從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)。 水重結(jié)晶過(guò)程一實(shí)施例12—16 實(shí)施例12從水中重結(jié)晶雷沙吉蘭酒石酸鹽，批次A14.0g粗的雷沙吉蘭酒石酸鹽(實(shí)施例5的產(chǎn)物)與140ml去離子水在反應(yīng) 器中混合的。這批物料攪拌加熱至6()GC時(shí)固體溶解。冷卻溶液，在4(^C時(shí)，可以觀察到 結(jié)品，繼續(xù)冷卻至5QC時(shí)過(guò)濾。同體用冰水在濾器上沖洗，并真空干燥。得到 4.0g白色干燥結(jié)晶粉末，并分析。分析結(jié)果m.p. 178.3-178.8QC， TLC上顯示一個(gè)點(diǎn)(PAI )， HPLC分析為AI 含量為0.73%光學(xué)純得到有一種極少氨基茚雜質(zhì)的極純雷沙吉蘭酒石酸鹽。 實(shí)施例13從水中重結(jié)晶雷沙吉蘭酒石酸鹽，批次B實(shí)施例12得到的過(guò)濾物和沖洗液互相混合，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的3()GC條件下，邊 攪拌邊蒸發(fā)。部分水分蒸發(fā)后，可觀察到固體沉淀。懸浮液冷卻到5QC時(shí)過(guò)濾。 固體用冰水在濾器上沖洗，并真空干燥。得到1.6g白色干燥結(jié)晶粉末，并分析。分析結(jié)果m.p. 178.3-178.5QC， TLC上顯示一個(gè)點(diǎn)(PAI )， HPLC分析為AI 含量為1.2%27頁(yè)光學(xué)純得到有一種極少氨基茚雜質(zhì)的極純雷沙吉蘭酒石酸鹽。 實(shí)施例14從水中重結(jié)晶雷沙吉蘭酒石酸鹽24.5g粗的雷沙吉蘭酒石酸鹽(實(shí)施例3的產(chǎn)物)與120ml去離子水在反應(yīng) 器中混合的。懸浮液攪拌并加熱至80^時(shí)固體溶解。冷卻溶液，在50V,時(shí)，可 以觀察到結(jié)晶，繼續(xù)冷卻至5GC吋過(guò)濾。固體用冰水在濾器上沖洗，并真空干燥。 得到14.5g白色干燥結(jié)品粉水，并分析。分析結(jié)果m.p. 177.8-179.1GC, TLC上顯示 一個(gè)點(diǎn)(PAI )， HPLC分析為AI 含量為0. 3%光學(xué)純得到有一種極少氨基茚雜質(zhì)的極純雷沙吉蘭酒石酸鹽。 實(shí)施例15從水中重結(jié)晶純的雷沙吉蘭酒石酸鹽9.3g雷沙吉蘭酒石酸鹽與150ml去離子水在反應(yīng)器中混合的。反應(yīng)器攪拌并 加熱至65^C，加熱期間同體溶解。冷卻溶液，在46^時(shí)，可以觀察到結(jié)品，繼 續(xù)冷卻至5QC時(shí)過(guò)濾。固體用冰水在濾器上沖洗，并真空干燥。得到4.0g白色 干燥結(jié)晶粉末，并分析。分析結(jié)果m.p. 177.9-178.6QC, TLC上顯示一個(gè)點(diǎn)(PAI )， HPLC分析為AI 未檢測(cè)出，得到純的雷沙吉蘭酒石酸鹽。HPLC純AI含量未檢測(cè)出，得到純的雷沙吉蘭酒石酸鹽。 實(shí)施例16從水中重結(jié)晶純的Ladostigil酒石酸鹽13.8gLadostigil酒石酸鹽與11.5g去離子水混合，在加熱中攪拌。60QC固體 完全溶解，然后將溶液冷卻，在冷卻至5(fC種晶，然后至20^C。過(guò)濾將晶體從 母液中分離并用異丙醇沖洗，并真空干燥。得到5.35gG色干燥結(jié)品粉水，并分 析。分析結(jié)果m.p. 145.0-145.6QC 討論這些實(shí)施例表明通過(guò)從水中重結(jié)晶雷沙吉蘭酒石酸鹽和Ladostigil酒石酸鹽 是可以達(dá)到手性純度。 氨基茚衍生物的非對(duì)映鹽一旦使用這里討論的手性酸來(lái)分離目標(biāo)化合物，那么鹽的形式能夠容易的轉(zhuǎn) 變成其它所需要的非對(duì)映鹽。在此'方式下，所需的手性純氨基茚衍生物的任何鹽 的形式都可以通過(guò)在此公開的方式實(shí)現(xiàn)。比如R-PAI甲磺酸鹽能使用這種方法 制備。實(shí)施例17雷沙吉蘭酒石酸鹽和雷沙吉蘭甲磺酸鹽的轉(zhuǎn)化 分離雷沙吉蘭堿59.0g濕的雷沙吉蘭酒石酸鹽與109.0g水 合，加入34.8g 25% NaOH水溶液。混合物邊攪拌邊加入13.5g甲苯。將得到的混合物靜覽，分離除去下層水相， 上層有機(jī)相用水沖洗兩次(65ml和20ml)，溶液在水浴條件下真空中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。 殘留物溶解在156g異丙醇中，溶液在相同條件下蒸發(fā)。得到29.3g黃色的油狀雷 沙吉蘭游離堿。 制備雷沙吉蘭甲磺酸鹽蒸發(fā)后的殘留物(雷沙吉蘭堿)溶解在2M.5g異丙醇中，邊攪拌邊冷卻的過(guò) 程中加入20.4g甲磺酸，加入過(guò)程超過(guò)10分鐘。在加入的過(guò)程中雷沙吉蘭甲磺 酸鹽開始結(jié)晶。懸浮液邊攪拌邊加熱，使溶液分餾。當(dāng)固體完全溶解后冷卻至 10GC，在冷卻的過(guò)程中雷沙吉蘭甲磺酸鹽結(jié)品?；旌衔镌?0QC攪拌15分鐘過(guò)濾， 真空干燥(60GC)得到41.0g白色結(jié)品粉末。 晶體L〈寬比這里使用"長(zhǎng)寬比"是晶體的長(zhǎng)度與寬度的比例。晶體的長(zhǎng)寬比可以通過(guò)拍 攝每批晶體顯微圖得到。每張顯微圖然后分成5個(gè)區(qū)域。計(jì)算每個(gè)區(qū)域20個(gè)具 有代表性晶體的長(zhǎng)寬比。每批次長(zhǎng)寬比等于晶體長(zhǎng)寬比總和除以計(jì)數(shù)的晶體總 數(shù)。每個(gè)樣品至少測(cè)定兩次并且平均值。上述注意的是，直接得到晶體之后的水相重結(jié)晶是由于極少雜質(zhì)存在，生成 相對(duì)于較小針狀晶體而言的大圓柱狀晶體。針狀晶體可通過(guò)凝集或能降低其可使 用性的較低密度來(lái)識(shí)別。圓柱狀晶體能使產(chǎn)品更好的加工性能，包括流動(dòng)性，固 體可過(guò)濾性和改良的塊狀洗滌能力。此外，針狀的晶體在采用普通片劑設(shè)備制備 藥物制劑時(shí)，針狀的晶體常引起加工問(wèn)題。比如，針狀晶體通常難以包衣，使得 其不能應(yīng)用于緩、控釋藥物制劑(Rouhi, Chemical & Engineering News, Washington, February 24, 2003.)。相反，圓柱狀晶體則不會(huì)有這種限制。按照美國(guó)專利6,630,514在2003年10月7日公開的技術(shù)方案，實(shí)施例17和 之后的實(shí)施例18是對(duì)雷沙吉蘭酒石酸鹽已知制備過(guò)程的再創(chuàng)造，途徑是通過(guò)甲 醇和叔丁基甲基醚和甲醇/異丙醇(l:l)的混合物中重結(jié)晶實(shí)現(xiàn)。得到的晶體與這 里公開的方法制得晶體進(jìn)行對(duì)比。實(shí)施例18從甲醇/異丙醇(kl)混合液中重結(jié)晶雷沙吉蘭酒石酸鹽 根據(jù)美國(guó)專利6,630,514說(shuō)明書實(shí)施例6B，歩驟b公開方法制備晶體。18.5g雷沙吉蘭酒石酸鹽懸浮于500ml甲醇/異^醇(1:1)混合液中。懸浮液 邊攪拌邊加熱至沸騰。在分餾的條件下，再補(bǔ)加280ml相同的混合溶劑直至觀察 到固體完全溶解。然后冷卻溶液，在63^時(shí)，可以觀察到開始結(jié)晶的現(xiàn)象，繼續(xù)冷卻至17^ 時(shí)過(guò)濾。固體用甲醇/異丙醇(l:l)混合液在濾器上沖洗，并真空干燥。得到16.7g 白色干燥結(jié)晶粉末，并分析。分析結(jié)果m.p. 176.2-177.3GC， TLC上顯示--個(gè)點(diǎn)(PAI )，得到最終的R-PAI 酒石酸鹽。實(shí)施例19從甲醇和叔丁基甲基醚(1:1)混合液中重結(jié)晶雷沙吉蘭酒石酸鹽 根據(jù)美國(guó)專利6,630,514說(shuō)明書實(shí)施例6A公開方法制備品體。5.0gL-酒石酸溶解于55ml甲醇得到第 一種溶液，然后加熱至分餾，然后5.7g (R)-PAT溶解于55.ml甲醇得到的溶液邊加熱邊攪拌地加入第一種溶液。在分餾 的條件下，用超過(guò)20分鐘的吋間，將322.!!11叔丁基甲基醚加入上述混合物。加 入期間可以觀察到開始結(jié)晶的現(xiàn)象。溶液冷卻至17eC時(shí)過(guò)濾，用叔丁基甲基醚在濾器上沖洗，并真空干燥。得 到7.6g白色干燥結(jié)品粉末，并分析。分析結(jié)果m.p. 176.4-178.4()C, TLC上顯示-個(gè)點(diǎn)(PAI)，得到最終的R-PAI 酒石酸鹽。實(shí)施例20測(cè)量各種方法制得雷沙吉蘭酒石酸鹽長(zhǎng)寬比。列在下表1中各批次樣品載于準(zhǔn)備好的載玻片上，拍攝顯微圖。每張顯微圖 然后分成5個(gè)區(qū)域。計(jì)算每個(gè)區(qū)域20個(gè)具有代表性晶體的長(zhǎng)寬比。每個(gè)晶體的 長(zhǎng)寬比等于晶體長(zhǎng)度除以晶體的寬度。每個(gè)樣品至少測(cè)定兩次并且平均值。每批 次長(zhǎng)寬比等于晶體長(zhǎng)寬比總和除以計(jì)數(shù)的晶體總數(shù)。每個(gè)樣品至少測(cè)定兩次并且 平均值。 表l樣品(Sample)基于實(shí)施例外表比率粒子形態(tài)(Based on example):(Aspect ratio)(particle morphology)A1510桿狀(Rods )B115針狀(Needles)C1921針狀(Needles)D1822針狀(Needles)從表1中，實(shí)施例1、 18和19使用已知方法結(jié)晶和重結(jié)晶制備的產(chǎn)品的針 狀晶體的長(zhǎng)寬比比根據(jù)本發(fā)明使用水重結(jié)晶得到的圓柱狀晶體的長(zhǎng)寬比更大。因 此這里公開的直接分離方法改善了晶體的長(zhǎng)寬比，還減少了過(guò)程的復(fù)雜性，而且 更為經(jīng)濟(jì)。30
權(quán)利要求
1.一種從反應(yīng)混合物中分離具有如下結(jié)構(gòu)通式的單炔丙基氨基茚鹽的分離方法其中，R1為H，羥基，烷氧基或者其中，Y為O或者S；R2 and R3各自單獨(dú)為C1-8烷基，C6-12芳香基，C6-12芳烷基，上述每個(gè)基團(tuán)可任意性被鹵素取代，或氫；當(dāng)所述的反應(yīng)混合物中還存在一種溶劑，具有如下結(jié)構(gòu)通式的一級(jí)氨基茚其中，所述的R1與上述定義相同，和具有如下結(jié)構(gòu)通式的四級(jí)氨基茚該分離方法包括a)向反應(yīng)混合物中加入一種酸；b)在適合單炔丙基氨基茚鹽結(jié)晶的條件下結(jié)晶單炔丙基氨基茚鹽；c)提取單炔丙基氨基茚鹽晶體，整個(gè)分離過(guò)程不添加任何有機(jī)溶劑。。
2.如權(quán)利要求1所述的分離方法，其特征是，所述的分離方法歩驟a)包括1)向反應(yīng)混合物中，加入足夠量的第一種酸，以使形成一級(jí)氨基茚酸加成鹽晶體，之后2)從反應(yīng)混合物中分出所形成的一級(jí)氨基茚酸加成鹽晶體，以使得-基茚與單炔丙基氨基茚和四級(jí)氨基茚分離。
3. 如權(quán)利要求1所述的分離方法，其特征是，所述的分離方法歩驟b)是向反應(yīng) 混合物中加入第二種酸，使得在合適條件下形成單炔丙基氨基茚鹽晶體。
4. 一種從反應(yīng)混合物中分離具有如下結(jié)構(gòu)通式的單炔丙基氨基茚非對(duì)映鹽的分 離方法其中，R,為H，羥基，烷氧基或者R3其中，Y為O或者S; R2 and R3各自單獨(dú)為烷基，C6—'2芳香基， <:6-12芳垸基，上述基團(tuán)可任意性被鹵素取代，或氫；當(dāng)所述的反應(yīng)混合物中還存在一種溶劑，具有如下結(jié)構(gòu)通式的一級(jí)氮基茚其中，所述的Ri與上述定義相同，和具有如下結(jié)構(gòu)通式的四級(jí)氨基茚:所述的分離方法包括a)向反應(yīng)混合物中，加入足夠量的第一種酸，以使形成一級(jí)氨基茚酸加成鹽晶 體；b) 從反應(yīng)混合物中分出所形成的一級(jí)氨基茚酸加成鹽結(jié)晶，使得一級(jí)氨基茚從 反應(yīng)混合物中分離；c) 向反應(yīng)混合物中加入第二種酸，使得在合適條件下形成單炔丙基氨基茚鹽晶 體；d) 提取單炔丙基氨基茚鹽晶體。
5. 如權(quán)利要求2或權(quán)利要求4所述的分離方法，其特征在于，所述第一種酸的 加入量應(yīng)當(dāng)使反應(yīng)混合物中一級(jí)氨基茚成鹽完全。
6. 如權(quán)利要求5所述的分離方法，其特征在于，所述第一種酸是硫酸或酒石酸。
7. 如權(quán)利要求1一6中任一項(xiàng)所述的分離方法，其特征在于，反應(yīng)混合物中的溶 劑為異丙醇。
8. 如權(quán)利要求2或權(quán)利要求4一7中任一項(xiàng)所述的分離方法，其特征在于，所述 提取一級(jí)氨基茚酸加成鹽晶體采用過(guò)濾方式。
9. 如權(quán)利要求1一8中任一項(xiàng)所述的分離方法，其特征在于，包含沖洗單炔丙基 氨基茚鹽晶體的步驟。
10. 如權(quán)利要求1所述的分離方法，其特征在于，所述的步驟a)分為包括1) 向反應(yīng)混合物加入一種手性酸，加入量與單炔丙基氨基茚衍生物的量相等，以形 成單炔丙基氨基茚非對(duì)映體鹽粗品，之后2)把形成單炔丙基氨基茚非對(duì)映體鹽粗 品從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)。
11. 如權(quán)利要求10所述的分離方法，其特征在于，所述的步驟b)包括水繭結(jié)晶 單炔丙基氨基茚非對(duì)映體鹽粗品。
12. —種從反應(yīng)混合物中分離具有下列結(jié)構(gòu)通式的單炔丙基氨基茚非對(duì)映體鹽 的方法<formula>formula see original document page 4</formula>其中，Y表示O或者S; R2 and R3各自單獨(dú)表示d.s烷基，<:6.12芳香基， Cw2芳垸基，上述每個(gè)基團(tuán)可任意性被鹵素取代，或氫；當(dāng)所述的反應(yīng)混合物中還存在一種溶劑，消旋的一級(jí)氨基茚具有如下結(jié)構(gòu)通式
13. 如權(quán)利要求1一12任一項(xiàng)所述的分離方法，其特征在于，Ri為H。
14. 如權(quán)利要求1一12任一項(xiàng)所述的分離方法，其特征在于，&為<formula>formula see original document page 5</formula>其中，所述的&與上述定義相同，和具有如下結(jié)構(gòu)通式的四級(jí)氨基茚:R2為H或d-C4烷基，R3為d-Q烷基。
15. 如權(quán)利要求14所述的分離方法，其特征在于，所述的R2為甲基，R3乙基。
16. 如權(quán)利要求1一15任一所述的分離方法，其特征在于，所述的Ri連接于6 號(hào)位碳原子。
17. 如權(quán)利要求10所述的分離方法，其特征在于，所述手性酸為L(zhǎng)一酒石酸，所 述非對(duì)映體鹽為L(zhǎng)一酒石酸鹽。
18. 如權(quán)利要求17所述的分離方法，其特征在于，所述單炔丙基氨基茚酒石酸 鹽是純的。
19. 如權(quán)利要求18所述的分離方法，其特征在于，所述單炔丙基氨基茚酒石酸 鹽為光學(xué)富集級(jí)純的。 .
20. 如權(quán)利要求18或19所述的分離方法，其特征在于，所述單炔丙基氨基茚酒 石酸鹽為拉多斯迪戈酒石酸鹽。
21. 如權(quán)利要求10或17—19中任一項(xiàng)所述的分離方法，其特征在于，還包括將所述的分離方法包括a)向反應(yīng)混合物加入一種手性酸，加入量與單炔丙基氨 基茚衍生物的量相等，以形成單炔丙基氨基茚非對(duì)映體鹽粗品；b)把形成單炔丙基氨基茚非對(duì)映體鹽粗品從反映混合物中分離出來(lái)；C)在水屮，重結(jié)晶單炔丙基氨基茚非對(duì)映體鹽粗品，以從單炔丙基氨基茚中分離單炔丙基氨基茚非對(duì)映體鹽；d)提取單炔丙基氨基茚非對(duì)映體鹽晶體。單炔丙基氨基茚酒石酸非對(duì)映體鹽轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽。
22. 如權(quán)利要求18所述的分離方法，其特征在于，所述的單炔丙基氨基茚甲磺 酸非對(duì)映體鹽是雷沙吉蘭甲磺酸鹽。
23. —種從反應(yīng)混合物中分離手性N-炔丙基-l-氨基茚鹽或6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚鹽的分離方法，其中所述的反應(yīng)混合物還包括 一種具有下例結(jié)構(gòu)通式的一級(jí)氨基茚其中，！^為H或
24. 如權(quán)利要求23所述的分離方法，其特征在于，所述手性N-炔丙基-l-氨基茚 為R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚，所述手性的6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N'-炔 丙基-l-氨基茚為R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚。
25. 如權(quán)利要求24所述的分離方法，其特征在于，所述的手性的R(+)-N-炔丙基 -l-氨基茚鹽為酒石酸鹽，所述手性的R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚鹽為酒石酸鹽。
26. 按照權(quán)利要求10—25中任一項(xiàng)所述的分離方法制備的單炔丙基氨基茚非對(duì)<formula>formula see original document page 6</formula>和具有如下結(jié)構(gòu)通式的一種四級(jí)氨基茚:分離方法包括手性N-炔丙基-卜氨基茚鹽結(jié)晶或6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰 氧)-N'-炔丙基-l-氨基茚鹽結(jié)晶，其中所述的分離過(guò)程不使用任何有機(jī)溶劑。 在本發(fā)明一實(shí)施方式屮，所述的手性N-炔丙基-l-氨基茚為R(+)-N-炔丙基-l-氨 基茚，所述手性的6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N，-炔丙基-l-氨基茚為 R(外6—(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧)-N，-炔丙基-l-氨基茚。映體鹽晶體的長(zhǎng)寬比小于15。
27. —種包含權(quán)利要求26所述非對(duì)映體鹽晶體的藥物制劑。
28. 雷沙吉蘭酒石酸鹽晶體的長(zhǎng)寬比小于15。
29.權(quán)利要求28所述的雷沙吉蘭酒石酸鹽晶體的長(zhǎng)寬比小于12。
30. —種包含權(quán)利要求28或權(quán)利要求29所述的雷沙吉蘭酒石酸鹽晶體的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種從反應(yīng)混合物中分離單炔丙基氨基茚鹽的方法，單炔丙基氨基茚結(jié)構(gòu)為式(I)其中，R1表示H，羥基，烷氧基，或者結(jié)構(gòu)式(II)，其中，Y表示O或者S；R2 and R3各自單獨(dú)表示C1-8烷基，C6-12芳香基，C6-12芳烷基，上述每個(gè)基團(tuán)可任意性被鹵素取代，或氫，所述的反應(yīng)混合物中還可包括一種溶劑，包含具有如結(jié)構(gòu)(III)的一級(jí)氨基茚，其中R1與上述定義相同，以及具有如下結(jié)構(gòu)(IV)的四級(jí)氨基茚。分離方法包括a)向反應(yīng)混合物中加入一種酸；b)在適合單炔丙基氨基茚鹽結(jié)晶的條件下結(jié)晶單炔丙基氨基茚鹽；c)提取單炔丙基氨基茚鹽結(jié)晶，整個(gè)分離過(guò)程不添加任何有機(jī)溶劑。本發(fā)明還公開了通過(guò)本方法制備非對(duì)映體鹽晶體和含有這類鹽的藥物制劑。
文檔編號(hào)C07C211/42GK101622225SQ200680042785
公開日2010年1月6日 申請(qǐng)日期2006年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月17日
發(fā)明者加杉·埃蒂爾, 埃德爾·古魯維奇, 安東弗·蘭克林, 拉米·里德爾·海德斯 申請(qǐng)人:泰華制藥工業(yè)有限公司