專利名稱：作為治療劑的mglur1拮抗劑的制作方法
專利說明作為治療劑的MGLUR1拮抗劑 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及可用作代謝型谷氨酸受體(mGluR)拮抗劑、特別是用作選擇性代謝型谷氨酸受體1拮抗劑的三環(huán)化合物，包含所述化合物的藥用組合物，以及用所述化合物和組合物治療疾病的方法，所述疾病與代謝型谷氨酸受體(如mGluR1)有關(guān)，如疼痛、偏頭痛、焦慮癥、尿失禁和神經(jīng)退行性病變?nèi)绨柎暮Ｄ　?br>
背景技術(shù)：
谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的谷氨酸突觸反應由兩種受體家族的活化介導稱為離子型谷氨酸受體的配體門控陽離子通道和稱為代謝型谷氨酸受體(mGluR)的G-蛋白偶聯(lián)受體。迄今為止，在功能性研究中已經(jīng)克隆和表征與剪接變異體一起的8種mGluR亞型(Schoepp等Neuropharmacology，1999，38，1431-1476)。根據(jù)結(jié)構(gòu)同源性、藥理學和信號轉(zhuǎn)導機制將8種mGluR分成3類。
I類受體(mGluR1和mGluR5)通過Gq/11蛋白與磷脂酶C(PLC)的活化偶合，導致磷酸肌醇(PI)水解，細胞內(nèi)貯備的鈣釋放。而II類(mGluR2和mGluR3)和III類(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)通過G1/Go蛋白與腺苷酸環(huán)化酶(AC)負性偶合，從而抑制環(huán)AMP(cAMP)形成(Francesconi和Duvoisin，1998)。
谷氨酸和疼痛 慢性疼痛在藥物治療方面的需要遠未得到滿足。現(xiàn)有療法不充分，最常用的鎮(zhèn)痛藥包括阿片類對慢性疼痛的療效欠佳。谷氨酸在感受傷害處理中發(fā)揮重要作用。包括mGluR在內(nèi)的谷氨酸受體表達于涉及疼痛感覺和傳導的腦、脊髓和外周相關(guān)區(qū)域中。
慢性疼痛可能由于組織損傷和疾病(炎性疼痛)或者中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷和疾病(神經(jīng)性疼痛)，伴隨嚴重的慢性感覺障礙，其特征在于自發(fā)性疼痛、痛覺過敏(對疼痛性刺激的夸大反應)和異常性疼痛(將非傷害性刺激錯誤地感覺為疼痛)。人類患者的相關(guān)癥狀包括冷痛覺過敏、機械異常性疼痛和較少見的熱痛覺過敏。
慢性疼痛是真實的疾病。該病被認為是感受傷害處理中心內(nèi)突觸可塑性的結(jié)果，是由脊髓背角神經(jīng)元興奮性增加組成的稱為“中樞致敏”的現(xiàn)象。谷氨酸受體對中樞致敏的關(guān)鍵作用已得到證實。與感受傷害處理有關(guān)的突觸可塑性需要離子型谷氨酸受體NMDA的活化，這種可塑性由mGluR包括mGluR1調(diào)節(jié)。已經(jīng)在試驗療法中測試NMDA受體拮抗劑對損傷后持續(xù)疼痛的預防和治療。但是，使用NMDA拮抗劑伴隨明顯的不良副作用，主要因為那些受體在遍及神經(jīng)系統(tǒng)的正常興奮性突觸傳遞中的關(guān)鍵作用。這些副作用包括精神病、過度興奮、疲勞、眩暈，在高水平NMDA拮抗劑的情況下出現(xiàn)健忘和神經(jīng)元毒性。設計用于針對造成傷害感受持續(xù)性改變的mGluR的藥物，如mGluR1拮抗劑，可能對興奮性傳遞具有減少的作用，因為它們是背角NMDA受體依賴性可塑性的調(diào)節(jié)劑，同時有效改變被認為是持續(xù)疼痛狀態(tài)基礎的傳遞的異常增高。因此mGluR拮抗劑在臨床上可以很好地應用在慢性疼痛狀態(tài)，不出現(xiàn)NMDA受體拮抗劑固有的副作用。
mGluR1和疼痛 許多行為(Fisher等Neuroreport，1998，20，1169-1172；Fundytus等Neuroreport，1998，9，731-735；Bhave等Nature Neurosci.，2001，4，417-423；Dolan等Neuropharmacology，2002，43，319-326；Dolan等Pain，2003，106，501-512)和電生理學(Young等Neuropharmacology，1994，33，141-144；和Young等Brain Res.，1997，777，161-169)研究已經(jīng)證實I類mGluR、特別是mGluR1受體在CNS感受傷害處理中的特殊作用，包括痛覺過敏和炎癥的機制。在脊髓中，mGluR1顯得主要位于遍及背角和前角的突觸后部分(Neugebauer，Trends Neurosci.，2001，24，550-552)。已經(jīng)用拮抗劑、抗體和反義寡核苷酸證明慢性傷害感受中脊髓mGluR1的內(nèi)源性活化。鞘內(nèi)給予mGluR1拮抗劑在福爾馬林誘發(fā)的感受傷害行為II期產(chǎn)生抗感受傷害作用(Neugebauer，TrendsNeurosci.，2001，24，550-552)。行為研究也已經(jīng)揭示脊髓mGluR1受體在神經(jīng)性疼痛的脊髓損傷和結(jié)扎模型中的作用。在脊髓損傷后，大鼠mGluR1的表達增加，這可介導由損傷誘發(fā)的慢性中樞性疼痛(Mills和Hulsebosch，Neurosci.Lett.，2002，319，59-62)。鞘內(nèi)輸注反義寡核苷酸敲除(knockdown)脊髓mGluR1可緩解神經(jīng)病性大鼠的冷痛覺過敏和機械異常性疼痛(Fundytus等Br.J.Pharmacol.，2001，132，354-367；和Fundytus等Pharmacol.Biochem.Behav.，2002，73，401-410)。此外，脊髓給予抗mGluR1 IgG抗體減少神經(jīng)病性大鼠的冷痛覺過敏，但不減少機械異常性疼痛(Fundytus等Neuroreport，1998，9，731-735)。通過對麻醉動物的電生理學體內(nèi)研究，在單細胞水平強調(diào)了脊髓mGluR1受體對疼痛相關(guān)性中樞致敏的關(guān)鍵作用。椎管內(nèi)給予mGluR1拮抗劑抑制靈長類脊髓丘腦束神經(jīng)元對短暫性有害而非無害的機械皮膚刺激的反應，以及辣椒堿疼痛模型中的中樞致敏(Neugebauer等J.Neurophysiol.，1999，82，272-282)。在敲除mGluR1表達的大鼠中，與對照神經(jīng)元相比，多感受背角神經(jīng)元對由反復局部應用C-纖維刺激芥子油引起的有害輸入的反應明顯減少；對無害皮膚刺激的反應無明顯差異(Young等J.Neurosci.，1998，18，10180-10188)。
發(fā)明概述 在許多實施方案中，本發(fā)明提供一類可用作代謝型谷氨酸受體(mGluR)拮抗劑、特別是選擇性mGluR1拮抗劑的新的三環(huán)化合物，制備此類化合物的方法，包含一種或多種此類化合物的藥用組合物，制備包含一種或多種此類化合物的藥用制劑的方法，以及用此類化合物或藥用組合物治療、預防、抑制或緩解一種或多種與mGluR特別是mGluR1有關(guān)的疾病的方法。
在一方面，本申請公開式I化合物
式I 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中 J1、J2、J3和J4獨立是N、N→O或C(R)，前提是0-2個J1、J2、J3和J4是N或N→O；

是單或雙鍵； R選自H、鹵代、-NR6R7、-OR6、-SR6、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6、-N(R6)C(O)NR6R7、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的環(huán)烷基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的雜環(huán)基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的環(huán)烷基烷基和被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的雜環(huán)基烷基；其中所述烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)基烷基被一個或多個獨立選自鹵代、被一個或多個R11任選取代的烷基、被一個或多個R11任選取代的芳基、被一個或多個R11任選取代的環(huán)烷基、被一個或多個R11任選取代的雜芳基、被一個或多個R11任選取代的雜環(huán)基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OCOR6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或-N(R6)C(O)NR6R7的取代基任選取代，或者兩個相鄰取代基連接形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基； X是O、S、N(R8)、C(O)或C(RaRb)； R1選自H、-OR6、-SR6、-NR6R7、鹵代、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的環(huán)烷基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的雜環(huán)基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的環(huán)烷基烷基和被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的雜環(huán)基烷基；其中所述烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)基烷基被一個或多個獨立選自鹵代、被一個或多個R11任選取代的烷基、被一個或多個R11任選取代的芳基、被一個或多個R11任選取代的環(huán)烷基、被一個或多個R11任選取代的雜芳基、被一個或多個R11任選取代的雜環(huán)基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或-N(R6)C(O)NR6R7的取代基任選取代，或者兩個相鄰取代基連接形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基； R2選自H、鹵代、烷基、-N(R12)2、-OR12和-SR12，其中所述烷基被一個或多個獨立選自鹵代、羥基或烷氧基的取代基任選取代；或者R1和R2任選結(jié)合一起形成(＝O)或(＝S)； R3選自H、-NR6R7、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的環(huán)烷基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的雜環(huán)基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的環(huán)烷基烷基和被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的雜環(huán)基烷基；其中所述烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)基烷基被一個或多個獨立選自鹵代、被一個或多個R11任選取代的烷基、被一個或多個R11任選取代的芳基、被一個或多個R11任選取代的環(huán)烷基、被一個或多個R11任選取代的雜芳基、被一個或多個R11任選取代的雜環(huán)基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或-N(R6)C(O)NR6R7的取代基任選取代，或者兩個相鄰取代基連接形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基； R4選自H、-OR6、(＝O)、(＝S)、-SR6、-NR6R7、鹵代、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的環(huán)烷基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的雜環(huán)基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的環(huán)烷基烷基和被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的雜環(huán)基烷基；其中所述烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)基烷基被一個或多個獨立選自鹵代、被一個或多個R11任選取代的烷基、被一個或多個R11任選取代的芳基、被一個或多個R11任選取代的環(huán)烷基、被一個或多個R11任選取代的雜芳基、被一個或多個R11任選取代的雜環(huán)基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或-N(R6)C(O)NR6R7的取代基任選取代，或者兩個相鄰取代基連接形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；或者R3和R4任選與插入的原子結(jié)合一起形成除了插入的氮之外具有0-3個獨立選自O、N或S的雜原子的5-8元雜環(huán)； 當

是單鍵時，R5是R3，當

是雙鍵時，R5不存在； R6和R7獨立選自H、烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的環(huán)烷基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的雜環(huán)基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的環(huán)烷基烷基和被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的雜壞基烷基；其中除H之外的每個R6和R7被一個或多個獨立選自鹵代、被一個或多個R11任選取代的烷基、被一個或多個R11任選取代的芳基、被一個或多個R11任選取代的環(huán)烷基、被一個或多個R11任選取代的雜芳基、被一個或多個R11任選取代的雜環(huán)基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-NR9R10、-C(O)R10、-C(O2)R10、-OC(O)R10、-C(O)NR9R10、-N(R9)C(O)R10、-OS(O2)R10、-S(O2)R10、-S(O2)NR9R10、-N(R9)S(O2)R10或-N(R9)C(O)NR9R10的取代基任選取代，或者兩個相鄰取代基連接形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；或者當R6和R7與同一氮原子連接時，任選與氮原子結(jié)合一起形成除所述氮原子之外包含0-3個獨立選自O、N或S的雜原子的3-7元雜環(huán)； Ra選自H、鹵代、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和N(R12)2； Rb選自H、鹵代、烷基、羥基烷基和烷氧基烷基； R8選自H、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的環(huán)烷基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的雜環(huán)基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的環(huán)烷基烷基和被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的雜環(huán)基烷基；其中除H之外的每個R8被一個或多個獨立選自鹵代、被一個或多個R11任選取代的烷基、被一個或多個R11任選取代的芳基、被一個或多個R11任選取代的環(huán)烷基、被一個或多個R11任選取代的雜芳基、被一個或多個R11任選取代的雜環(huán)基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O2)R10、-OC(O)R10、-C(O)NR9R10、-N(R9)C(O)R10、-OS(O2)R10、-S(O2)R10、-S(O2)NR9R10、-N(R9)S(O2)R10或-N(R9)C(O)NR9R10的取代基任選取代，或者兩個相鄰取代基連接形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基； R9是H或烷基； R10選自H、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的環(huán)烷基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的雜環(huán)基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的環(huán)烷基烷基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的雜環(huán)基烷基；其中除H之外的每個R11被一個或多個獨立選自鹵代、被一個或多個R11任選取代的烷基、被一個或多個R11任選取代的芳基、被一個或多個R11任選取代的環(huán)烷基、被一個或多個R11任選取代的雜芳基、被一個或多個R11任選取代的雜環(huán)基、-CF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、-CN、-NO2、-OR12、-SR12、-N(R12)(R12)、-C(O)R12、-C(O2)R12、-OC(O)R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)C(O)R12、-OS(O2)R12、-S(O2)R12、-S(O2)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O2)R12或-N(R12)C(O)N(R12)(R12)的取代基任選取代，或者兩個相鄰取代基連接形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；或者當R9和R10連接同一個氮原子時，任選與連接的氮原子結(jié)合一起形成除了連接的氮之外包含0-3個獨立選自O、N或S的雜原子的3-7元雜環(huán)；連接同一個氮原子的兩個R12任選與連接的氮原子結(jié)合一起形成3-7元雜環(huán)，該雜環(huán)除了連接的氮之外具有0-3個獨立選自O、N或S的雜原子； R11是鹵代、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR12、-SR12、-N(R12)(R12)、-C(O)R12、-C(O2)R12、-OC(O)R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)C(O)R12、-OS(O2)R12、-S(O2)R12、-S(O2)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O2)R12或-N(R12)C(O)N(R12)(R12)；且 R12是H或烷基。
式I化合物可用作選擇性代謝型谷氨酸受體1拮抗劑，因此可用于治療和預防疼痛(神經(jīng)性或炎性)、偏頭痛、焦慮癥、尿失禁和神經(jīng)退行性病變?nèi)绨柎暮Ｄ　?br> 詳細說明 在一個實施方案中，本發(fā)明公開結(jié)構(gòu)式I代表的三環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中各部分如上文描述。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開式I的三環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中各部分如上文描述，具有下列前提1-11中的一項 前提1當

是雙鍵，R5不存在，R1和R2結(jié)合一起是(＝O)，X是O、S或NR12時，則R3不是H； 前提2當

是雙鍵，R5不存在，R1和R2結(jié)合一起是(＝O)時，則(a)J1、J2、J3和J4各自是C(H)； X是S或O； R3是3-(3-羥基哌啶-2-基)-2-氧代-丙基；且 R4不是H； 或者(b)J1、J2、J3和J4各自是C(H)； X是NH； R3是C1-C3烷基或NH2；且 R4不是H、-(CH2)4-N-(任選取代的哌嗪)或-S-(CH2)3-N-(任選取代的哌嗪)； 或者(c)J1、J2、J3和J4各自是C(H)； X是NH， R3是-NH2、-(CH2)2-3-OH、-(CH2)2-3-鹵代或-(CH2)2-3-N-(任選取代的哌嗪)；且 R4不是H或C1-C3烷基； 或者(d)(i)J1是N，J2和J3各自是C(H)，J4是C(N(CH3)2)； X是S； R4是H；且 R3不是芐基、苯基、對氯苯基、對甲基苯基或?qū)籽趸交? 或者(d)(ii)J1是N，J2是C(CH3)或C(NH2)，J3是C(H)、C(NO2)或C(C(O)CH3)，J4是C(CH3)或C(任選取代的苯基)； X是S； R4是H或CH3；且 R3不是芐基、苯基、對氯苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基或2-甲基-4-硝基苯基； 或者(e)J1是N，J2、J3和J4各自是C(R13)，其中R13是H、CF3、C1-C3烷基、-CONH(C1-C6烷基)、-CO2Et、任選取代的苯基或芐基； X是O或S； R4是H、鹵代、-NR6R7、C1-C4烷基或苯基；且 R3不是-NH2、-NH(苯基)或被鹵代任選取代的C1-C4烷基、OH、吡啶基、-NR6R7、CO2R12、COR12、-S-(CH2)2-3OH、-SH或-S(CH2)2-3CO2R12； 或者(f)J4是N，J1、J2和J3各自是C(R12)； X是S； R3是C1-C4烷基、NH2或NH-(苯基)；且 R4不是H、C1-C4烷基或NH2； 或者(g)J1和J2各自是N，J3和J4各自是C(苯基)或C(2-呋喃基)； X是S； R3是NH2、任選取代的苯基或者被CN或C(O)-苯基任選取代 的C1-C4烷基；且 R4不是H、甲基或-NR6R7； 或者(h)J2是C(R)，J4是C(H)； X是S； R4是H、C1-C3烷基、NH2、N(CH3)2、NH-(苯基)；且 J1和J3不都是N； 前提3當

是雙鍵，R5不存在，R1和R2結(jié)合一起是(＝S)，J1是N，J2是C(H)、C(CH3)或C(苯基)，J3是C(H)，J4是C(CH3)或C(N(CH3)2)，X是S，R4是H或CH3時，則R3不是H、NH2、苯基、鹵代取代的苯基或者被N(C1-C3烷基)2或OH任選取代的C1-C6烷基； 前提4當

是雙鍵，R5不存在，R1是-CH2CO2Et或-CH2CN，R2是H，J1和J2是N，J3和J4是C(苯基)，X是S，R3是苯基或?qū)Ψ交鶗r，則R4不是-NR6R7； 前提5當

是單鍵，R4是(＝O)，R1和R2結(jié)合一起是(＝O)，則 (a)X是O、S或N(R8)；且 R3不是被N-3a，4-二氫苯并吡喃并[3，4-c]吡咯烷或N-3a，4-二氫苯并吡喃并[3，4-c]哌啶、N-1，2，3，4，4a，5-六氫吡嗪并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪或N-(2-苯基)吡咯烷取代的烷基，其中所述苯并或苯基被任選取代； 或者(b)J1、J2、J3和J4各自是C(R14)，其中R14是H、鹵代、烷氧基、NO2、NHSO2-烷基或NH2； X是O、S、N(H)、N(CH3)或N-(任選取代的芐基)；且 R3和R5不都是H、OH或烷基； 或者(c)J1、J2、J3和J4各自是C(H)或C(鹵代)； X是S、N(CH3)或N(芐基)； R5是H或鹵代取代的芐基且 R3不是-CH2CO2R12；或者R5是H或-CH2CO2R12且R3不是芐基或鹵代取代的芐基； 或者(d)J1、J2、J3和J4各自是C(H)； X是NH、N(CH3)或S； R5是H或CH3；且 R3不是-(CH2)2-3-N-(任選取代的哌嗪)、-(CH2)2-3-N(C1-C3烷基)2、-(CH2)2-3-N-吡咯烷、-(CH2)2-3-N-哌啶或-(CH2)2-3-N-嗎啉； 或者(e)J1是N，J2、J3和J4各自是C(R)； X是S； R5是H；且 R3不是NH2、任選取代的苯基、-(CH2)2NH(CH2)2NH2、被鹵代、羥基或氨基任選取代的烷基； 或者(f)J1、J2和J3各自是CH，J4是N； X是S； R5是H；且 R3不是被N-1，3，3a，4，5，9b-六氫-2H-苯并[e]異吲哚取代的烷基， 其中苯并被任選取代； 或者(g)J1和J2各自是N，J3和J4各自是C(2-呋喃基)； X是S； R3是苯基；且 R5不是H； 或者(h)J1和J4各自是N，J2和J3各自是C(H)； X是S； R3和R5不都是H； 前提6當

是單鍵，R4是(＝O)，R1是任選取代的苯基，R2是H，X是CO時，則R3和R5不都是H； 前提7當

是單鍵，R1和R2結(jié)合一起是(＝O)，J1和J2各自是N，J3和J4各自是C(苯基)，X是S，R4是任選取代的苯基時，則R3和R5不都是H； 前提8當

是單鍵，R4是(＝S)，R1和R2結(jié)合一起是(＝O)或(＝S)，X是S，R5是H，且(i)J1和J3是N或者(ii)J1是N、J2是C(R15)、J3是C(R16)或N且J4是C(CH3)或C(任選取代的苯基)，其中R15是CH3、NH2、苯基或2-噻吩基，R16是H、-CN、-C(O)CH3或-CO2Et時，則R3不是H或苯基； 前提9當J1、J2、J3和J4各自是C(H)，R1和R2結(jié)合一起是(＝O)，X是NH或S，R4是(＝S)或-SR6時，則R3不是-NH2； 前提10當J1是N，J3是C(H)，J4是C(CH3)或C(苯基)，J2是C(CH3)、C(任選取代的苯基)或C(2-噻吩基)，X是S，R4是H、(＝S)或-SR6時，則R3不是NH2、C1-C4烷基、-CH2CO2Et或任選取代的苯基；和 前提11當J1、J2、J3和J4各自是C(H)，R3和R4與插入的原子形成環(huán)時，則X不是NH或S。
在一個實施方案中，X是O、S或NR8。
在另一個實施方案中，J1-J4至少一個是N或N→O。
在另一個實施方案中，J1-J4中一個是N或N→O，R1選自H、-OR6、-SR6、鹵代、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的環(huán)烷基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的雜環(huán)基、被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的環(huán)烷基烷基和被一個或多個(＝O)或(＝S)任選取代的雜環(huán)基烷基；其中所述烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)基烷基被一個或多個獨立選自鹵代、被一個或多個R11任選取代的烷基、被一個或多個R11任選取代的芳基，、被一個或多個R11任選取代的環(huán)烷基、被一個或多個R11任選取代的雜芳基、被一個或多個R11任選取代的雜環(huán)基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OCOR6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或-N(R6)C(O)NR6R7的取代基任選取代，或者兩個相鄰取代基連接形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基。
在另一個實施方案中，R1和R2結(jié)合一起形成(＝O)或(＝S)。
在另一個實施方案中，

是雙鍵，R1和R2結(jié)合一起是(＝O)，如式Ia所示。在另一個實施方案中，X是S(式IIa)或O(式IIb)。在還有另一個實施方案中，X是S(式IIa)。

在另一個實施方案中，J1是N或N→O，J2、J3和J4各自是C(R)。
在另一個實施方案中，本化合物是式IIIa代表的吡啶并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在還有另一個實施方案中，本化合物由式IVa、式Va或式Vb(在式Va和Vb中，R15是如本文限定的苯環(huán)的合適取代基)表示。
在另一個實施方案中，J2是N或N→O，J1、J3和J4各自是C(R)。
在另一個實施方案中，本化合物是式IIIb代表的吡啶并[4′，5′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在另一個實施方案中，J3是N或N→O，J1、J2和J4各自是C(R)。
在另一個實施方案中，本化合物是式IIIc代表的吡啶并[5′，4′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在另一個實施方案中，J4是N或N→O，J1、J2和J3各自是C(R)。
在另一個實施方案中，本化合物是式IIId代表的吡啶并[2′，3′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在另一個實施方案中，J1和J4各自是N，J2和J3各自是C(R)。
在另一個實施方案中，本化合物是式IIIe代表的吡嗪并[3′，2′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在另一個實施方案中，J1和J2各自是N，J3和J4各自是C(R)。
在另一個實施方案中，本化合物是式IIIf代表的噠嗪并[4′，3′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在另一個實施方案中，J1和J3各自是N，J2和J4各自是C(R)。
在另一個實施方案中，本化合物是式IIIg代表的嘧啶并[5′，4′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在另一個實施方案中，J2和J4各自是N，J1和J3各自是C(R)。
在另一個實施方案中，本化合物是式IIIh代表的嘧啶并[4′，5′4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。


在還有另一個實施方案中，J2和J3是C(H)或C(鹵代)。
在另一個實施方案中，R4是H。
在另一個實施方案中，R是H、鹵代、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜芳基、-OSO2R6或-NR6R7，其中R6和R7任選與氮原子結(jié)合一起形成4-7元雜環(huán)，該雜環(huán)除所述氮原子之外具有0-1個獨立選自O或N的雜原子。
在另一個實施方案中，R是H、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、鹵代、-C1-C6烷氧基、-OSO2CF3、-NH-(C3-C6環(huán)烷基)、-NH-苯基、N-哌啶基、N-嗎啉基、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、N-吡咯基、N-吡唑基、N-哌嗪基或者被羥基或(＝O)任選取代的N-吡咯烷基。
在另一個實施方案中，所述-NH(C1-C6烷基)的(C1-C6烷基)被-OH或-CF3任選取代。
在另一個實施方案中，R3是烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；其中每個R3成員被一個或多個獨立選自鹵代、-CN、-OR12、烷基、烷氧基、-OCF3、-OCHF2、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、-NR12C(O)R12、-C(O)N(R12)2、氰基烷基、-CO2R12、-CF3的取代基任選取代，或者兩個相鄰取代基連接形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；所述雜環(huán)基被(＝O)另外和任選取代。
在另一個實施方案中，R3是C1-C6烷基、C3-C7單環(huán)環(huán)烷基、9-元環(huán)烷基芳基、9-元環(huán)烯基芳基、6-元單環(huán)雜芳基或雜環(huán)基、9-10元雙環(huán)雜芳基或雜環(huán)基、C6環(huán)烷基(C1-C6)烷基、芳(C1-C6)烷基或芳基；其中所述芳基被一個或多個獨立選自鹵代、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OCF3、-OCHF2、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基的取代基任選取代，或者所述芳基的兩個相鄰取代基連接形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基。在另一個實施方案中，R3的芳基是對位取代的。
在又一個實施方案中，R3是環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、芐基、α-苯乙基、吡啶基、正丁基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、環(huán)己基甲基、吡喃并、茚滿基、茚基、苯基或3，4-二氫苯并[1，4]噁嗪基；其中所述苯基被鹵代、-CN、-OMe、-OCF3、-OCHF2、-NMe2、-OH、-CH2OH、甲基、乙基任選取代，或者所述苯基的兩個相鄰取代基連接形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；所述3，4-二氫苯并[1，4]噁嗪基被(＝O)任選取代。在另一個實施方案中，R3的苯基被對位取代。
下文表1顯示本發(fā)明的代表性化合物目錄。
表1



































或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
優(yōu)選化合物包括 7A，7B，7D，7G，7H，7K，7L，7Q，7W，7X，7Y，7Z，7AA，7AC，7AJ，7AK，7AM，7AP，7AS，7AV，7AX，7AY，7BF，7BG，7BI，7BJ，7BL，7BM，7BN，7BO，7BS，7BW，7BY，7BZ，7CA，7CB，7CC，7CD，7CE，7CF，7CG，7CK，7CM，7CQ，7CR，7CT，7CU，7CV，7CY，7CZ，7DB，7DC，7DE，7DF，7DG，7DH，7DI，7DJ，7DK，7DL，7DO，7DQ，7DR，7DU，7DV，7DW，7DX，7DZ，7EA，15C，15Q，15Y，15Z，15AA，15AB，15AG，28I，28P，28S，28X，28Y，28Z，28AA，28AB，28AC，28AE，28AI，28AK，28AL，28AN，28AO，28AP，28AR，28AS，28AT，28AU，28AV，28AW，28AZ，28BB，28BC，37E，37F，45，46，51，58，60A，60B，60C，60D，60E，60G，66A，66D，71A，72A，72B，72C，72G，72H，72I，95A，95B，96C，95D，95E，95F，95G，95H，95I，95K，95L，95N，95O，95P，95Q，95R，95S，95T，95U，95W，95X，95Y，95Z，95AA，95AC，95AD，113A，113B，113D，113E，113F，113G，113H，113I，113K，116D，131A，131B，131C，131D，131E，131G，136，137A，137B，138，148，151，和152， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
更優(yōu)選的化合物包括 7A，7B，7H，7L，7Q，7AC，7AP，7AS，7BI，7BJ，7BL，7BM，7BS，7BY，7CC，7CE，7CG，7CQ，7CR，7CT，7CU，7CV，7CY，7DG，7DH，7DK，7DL，7DR，7DU，7DV，7DW，15Q，15Z，15AA，15AG，28X，28Y，28Z，28AA，28AE，28AI，28AK，28AL，37E，37F，60A，60D，60E，71A，72G，72H，95A，95B，95C，95E，95F，95G，95H，95K，95L，95P，95Q，95S，95T，95Z，95AA，95AC，131C，131D，131E，136，148，和152， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
如用于上文和本說明書各處，除非另有說明，否則應理解下列術(shù)語具有下列含義 “患者”包括人和動物。
“哺乳動物”指人和其它哺乳類動物。
“烷基”指脂族烴基，可以是直鏈或支鏈，鏈內(nèi)含有約1-約20個碳原子。優(yōu)選烷基鏈內(nèi)包含約1-約12個碳原子。更優(yōu)選烷基鏈內(nèi)包含約1-約6個碳原子。支鏈指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基與直鏈烷基連接?！暗图壨榛敝缚梢詾橹辨溁蛑ф湹逆渻?nèi)具有約1-約6個碳原子的基團。術(shù)語“取代的烷基”指該烷基可被一個或多個可以相同或不同的取代基取代，每個取代基獨立選自鹵代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)。合適烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基。
“鏈烯基”指包含至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基，可以為直鏈或支鏈，鏈內(nèi)包含約2-約15個碳原子。優(yōu)選鏈烯基鏈內(nèi)具有約2-約12個碳原子；更優(yōu)選鏈內(nèi)約2-約6個碳原子。支鏈指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基與直鏈烯基鏈連接?！暗图夋溝┗敝告渻?nèi)約2-約6個碳原子，可以為直鏈或支鏈。術(shù)語“取代的鏈烯基”指該鏈烯基可被一個或多個可以相同或不同的取代基取代，每個取代基獨立選自鹵代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合適鏈烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”指包含至少一個碳-碳三鍵的脂族烴基，可以為直鏈或支鏈，鏈內(nèi)包含約2-約15個碳原子。優(yōu)選炔基鏈內(nèi)具有約2-約12個碳原子；更優(yōu)選鏈內(nèi)約2-約4個碳原子。支鏈指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基與直鏈炔基鏈連接。“低級炔基”指鏈內(nèi)約2-約6個碳原子的炔基，可以為直鏈或支鏈。合適炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。術(shù)語“取代的炔基”指該炔基可被一個或多個可以相同或不同的取代基取代，每個取代基獨立選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
“亞烷基”指脫除上文限定的烷基的氫原子得到的雙官能基團。亞烷基的非限制性實例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
“芳基”(有時縮寫為“芳”)指包含約6-約14個碳原子、優(yōu)選約6-約10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。芳基可被一個或多個可以相同或不同的“環(huán)系統(tǒng)取代基”任選取代，如上文限定。合適芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。
“雜芳基”指包含約5-約14個環(huán)原子、優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)原子是單一或組合的非碳元素，如氮、氧或硫。優(yōu)選雜芳基包含約5-約6個環(huán)原子。“雜芳基”可被一個或多個可以相同或不同且如本文限定的“環(huán)系統(tǒng)取代基”任選取代。雜芳基詞根前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可被任選氧化為相應的N-氧化物。合適雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”指其中芳基和烷基如上文描述的芳基-烷基-基團。優(yōu)選芳烷基包含低級烷基。合適芳烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。通過烷基與母體部分鍵合。
“烷基芳基”指其中烷基和芳基如上文描述的烷基-芳基-基團。優(yōu)選烷基芳基包含低級烷基。合適烷基芳基的非限制性實例包括鄰甲苯基、對甲苯基和二甲苯基。通過芳基與母體部分鍵合。
“環(huán)烷基”指包含約3-約10個碳原子、優(yōu)選約5-約10個碳原子的非芳族單-或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)包含約5-約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可被一個或多個可以相同或不同且如上限定的“環(huán)系統(tǒng)取代基”任選取代。合適單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-萘烷、降冰片基、金剛烷基等?！碍h(huán)烷基”包括下文限定的“芳基環(huán)烷基”和“環(huán)烷基芳基”。
“鹵代”指氟代、氯代、溴代或碘代基。優(yōu)選氟代、氯代或溴代，更優(yōu)選氟代和氯代。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯和溴。
“鹵代烷基”指其中烷基上一個或多個氫原子被上文限定的鹵代基代替的如上限定的烷基。
“氰基烷基”指其中烷基上一個或多個氫原子被氰基代替的如上限定的烷基。
“氧代”指(＝O)，“硫代”指(＝S)。
“環(huán)系統(tǒng)取代基”指連接芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的取代基，例如代替環(huán)系統(tǒng)上的有效氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可以相同或不同，各自獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；?、烷基亞磺酰基、芳基亞磺?；㈦s芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，獨立選自氫、烷基、芳基和芳烷基?！碍h(huán)系統(tǒng)取代基”還指其中1-2個環(huán)原子可以是雜原子的3-7個環(huán)原子的環(huán)，通過同時取代所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)上的兩個環(huán)氫原子與芳基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)連接。非限制性實例包括

等。
“環(huán)烯基”指包含約3-約10個碳原子、優(yōu)選約5-約10個碳原子的非芳族單或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)包含，包含至少一個碳-碳雙鍵。優(yōu)選環(huán)烯基環(huán)包含約5-約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可被一個或多個可以相同或不同且如上限定的“環(huán)系統(tǒng)取代基”任選取代。合適單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。合適多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例是降冰片烯基?！碍h(huán)烯基”包括下文限定的“芳基環(huán)烯基”和“環(huán)烯基芳基”。
“雜環(huán)烯基”指包含約3-約10個環(huán)原子、優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)的一個或多個原子是單獨或組合的非碳元素，如氮、氧或硫原子，包含至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)烯基環(huán)包含約5-約6個環(huán)原子。雜環(huán)烯基詞根前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可被一個或多個環(huán)系統(tǒng)取代基任選取代，其中“環(huán)系統(tǒng)取代基”如上文描述。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可被任選氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)氮雜雜環(huán)烯基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合適的氧雜雜環(huán)烯基的非限制性實例包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基等。合適的多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基的非限制性實例是7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。合適的單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基的非限制性實例包括二氫噻吩基、二氫噻喃基等。
“雜環(huán)基”(或雜環(huán)烷基)指包含約3-約10個環(huán)原子、優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)的一個或多個原子是單獨或組合的非碳元素，如氮、氧或硫。環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)基包含約5-約6個環(huán)原子。雜環(huán)基詞根前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基可被一個或多個可以相同或不同且如上限定的“環(huán)系統(tǒng)取代基”任選取代。雜環(huán)基的氮或硫原子可被任選氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二氧六環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等?！半s環(huán)基”包括下文限定的“雜芳基環(huán)烷基”和“環(huán)烷基雜芳基”。
“芳基環(huán)烯基”指通過脫除環(huán)烯基部分的氫原子由稠合的本文所限定芳基和環(huán)烯基產(chǎn)生的基團。優(yōu)選其中芳基是苯基且環(huán)烯基由約5-約6個環(huán)原子組成的芳基環(huán)烯基。芳基環(huán)烯基可被一個或多個環(huán)系統(tǒng)取代基任選取代，其中“環(huán)系統(tǒng)取代基”如上文描述。合適芳基環(huán)烯基的非限制性實例包括1，2-二氫萘、茚等。通過非芳族碳原子與母體部分鍵合。
“環(huán)烯基芳基”指通過脫除芳基部分的氫原子由本文所限定稠合芳基環(huán)烯基產(chǎn)生的基團。合適環(huán)烯基芳基的非限制性實例如本文關(guān)于芳基環(huán)烯基的描述，但通過芳族碳原子與母體部分鍵合。
“芳基環(huán)烷基”指通過脫除環(huán)烷基部分的氫原子由稠合的本文所述芳基和環(huán)烷基產(chǎn)生的基團。優(yōu)選其中芳基是苯基且環(huán)烷基由約5-約6個環(huán)原子組成的芳基環(huán)烷基。芳基環(huán)烷基可被一個或多個環(huán)系統(tǒng)取代基任選取代，其中“環(huán)系統(tǒng)取代基”如上文限定。合適芳基環(huán)烷基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫萘基等。通過非芳族碳原子與母體部分鍵合。
“環(huán)烷基芳基”指通過脫除芳基部分的氫原子由本文限定的稠合芳基環(huán)烷基產(chǎn)生的基團。合適環(huán)烷基芳基的非限制性實例如本文關(guān)于芳基環(huán)烷基的描述，但通過芳族碳原子與母體部分鍵合。
“雜芳基環(huán)烷基”指通過脫除環(huán)烷基部分的氫原子由稠合的本文所限定雜芳基和環(huán)烷基產(chǎn)生的基團。優(yōu)選其中雜芳基由約5-約6個環(huán)原子組成且環(huán)烷基由約5-約6個環(huán)原子組成的雜芳基環(huán)烷基。雜芳基前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳基環(huán)烷基可被一個或多個環(huán)系統(tǒng)取代基任選取代，其中“環(huán)系統(tǒng)取代基”如上文限定。雜芳基環(huán)烷基的雜芳基部分的氮原子可被任選氧化為相應的N-氧化物。合適雜芳基環(huán)烷基的非限制性實例包括5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹喔啉基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基、4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氫苯并噁唑基、1H-4-氧雜-1，5-二氮雜萘-2-酮基、1，3-二氫咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基等。通過非芳族碳原子與母體部分鍵合。
“環(huán)烷基雜芳基”指通過脫除雜芳基部分的氫原子由本文限定的稠合雜芳基環(huán)烷基產(chǎn)生的基團。合適環(huán)烷基雜芳基的非限制性實例如本文關(guān)于雜芳基環(huán)烷基的描述，但通過芳族碳原子與母體部分鍵合。
“芳烯基”指其中芳基和鏈烯基如前描述的芳基-鏈烯基-基團。優(yōu)選芳烯基包含低級鏈烯基。合適芳烯基的非限制性實例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。通過鏈烯基與母體部分鍵合。
“芳炔基”指其中芳基和炔基如前描述的芳基-炔基-基團。優(yōu)選芳炔基包含低級炔基。通過炔基與母體部分鍵合。合適芳炔基的非限制性實例包括苯乙炔基和萘乙炔基。
“雜芳烷基”指其中雜芳基和烷基如前描述的雜芳基-烷基-基團。優(yōu)選雜芳烷基包含低級烷基。合適芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通過烷基與母體部分鍵合。
“雜芳烯基”指其中雜芳基和鏈烯基如前描述的雜芳基-鏈烯基-基團。優(yōu)選雜芳烯基包含低級鏈烯基。合適雜芳烯基的非限制性實例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通過鏈烯基與母體部分鍵合。
“雜芳炔基”指其中雜芳基和炔基如前描述的雜芳基-炔基-基團。優(yōu)選雜芳炔基包含低級炔基。合適雜芳炔基的非限制性實例包括吡啶-3-基乙炔基和喹啉-3-基乙炔基。通過炔基與母體部分鍵合。
“羥基烷基”指其中烷基如前限定的HO-烷基-基團。優(yōu)選羥基烷基包含低級烷基。合適羥基烷基的非限制性實例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
“?；敝钙渲懈骰鶊F如前描述的H-C(O)-、烷基-C(O)-、鏈烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-或環(huán)炔基-C(O)-基團。通過羰基與母體部分鍵合。優(yōu)選?；图壨榛?。合適酰基的非限制性實例包括甲?；⒁阴；⒈；?、2-甲基丙?；?、丁?；铜h(huán)己?；?。
“芳?；敝钙渲蟹蓟缜懊枋龅姆蓟?C(O)-基團。通過羰基與母體部分鍵合。合適基團的非限制性實例包括苯甲?；?-和2-萘甲?；?。
“雜芳?；敝钙渲须s芳基如前描述的雜芳基-C(O)-基團。合適基團的非限制性實例包括煙?；瓦量?2-基羰基。通過羰基與母體部分鍵合。
“烷氧基”指其中烷基如前描述的烷基-O-基團。合適烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
“芳氧基”指其中芳基如前描述的芳基-O-基團。合適芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
“芳烷氧基”指其中芳烷基如前描述的芳烷基-O-基團。合適芳烷氧基的非限制性實例包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
“烷基氨基”指其中氮上的一個或多個氫原子被如上限定的烷基代替的-NH2或-NH3+基團。
“芳基氨基”指其中氮上的一個或多個氫原子被如上限定的芳基代替的-NH2或-NH3+基團。
“烷硫基”指其中烷基如前描述的烷基-S-基團。合適烷硫基的非限制性實例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。通過硫與母體部分鍵合。
“芳硫基”指其中芳基如前描述的芳基-S-基團。合適芳硫基的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基。通過硫與母體部分鍵合。
“芳烷硫基”指其中芳烷基如前描述的芳烷基-S-基團。合適芳烷硫基的非限制性實例是芐硫基。通過硫與母體部分鍵合。
“烷氧羰基”指烷基-O-CO-基團。合適烷氧羰基的非限制性實例包括甲氧羰基和乙氧羰基。通過羰基與母體部分鍵合。
“芳氧羰基”指芳基-O-C(O)-基團。合適芳氧羰基的非限制性實例包括苯氧羰基和萘氧羰基。通過羰基與母體部分鍵合。
“芳烷氧羰基”指芳烷基-O-C(O)-基團。合適芳烷氧羰基的非限制性實例是芐氧羰基。通過羰基與母體部分鍵合。
“烷基磺?；敝竿榛?S(O2)-基團。優(yōu)選其中烷基是低級烷基的基團。通過磺?；c母體部分鍵合。
“烷基亞磺?；敝竿榛?S(O)-基團。優(yōu)選其中烷基是低級烷基的基團。通過亞磺酰基與母體部分鍵合。
“芳基磺?；敝阜蓟?S(O2)-基團。通過磺?；c母體部分鍵合。
“芳基亞磺?；敝阜蓟?S(O)-基團。通過亞磺?；c母體部分鍵合。
術(shù)語“任選取代”指在有效位置被指定基團、原子團或部分任選取代。
除非另有說明，否則提到化合物中部分(如取代基、基團或環(huán))的數(shù)目時，短語“一個或多個”和“至少一個”指可以有化學上允許數(shù)目的部分，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知如何確定此類部分的最大數(shù)目。
用于本文時，術(shù)語“組合物”意欲包括包含特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及用特定量的特定成分組合直接或間接得到的任何產(chǎn)品。
劃入環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的線，如
表示所劃的線(鍵)可連接任何可取代的環(huán)碳原子。
如本領(lǐng)域眾所周知，除非另有說明，否則從特定原子畫出的鍵，當該鍵的末端沒有畫出任何基團部分時，表示甲基通過該鍵與原子鍵合。例如

表示
應指出在本文正文、流程、實施例、結(jié)構(gòu)式和任何表中不飽和價的任何碳或雜原子都假定具有一個或多個氫原子滿足其化學價。
本文還包括本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物。術(shù)語“前藥”用于本文時，指給予主體后通過代謝或化學過程發(fā)生化學轉(zhuǎn)化，得到式I化合物或其鹽和/或溶劑合物的藥物前體化合物。關(guān)于前藥的討論參閱T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriersin Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，兩者都通過引用結(jié)合到本文中。
“溶劑合物”指本發(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。這種物理締合包括不同程度的離子和共價鍵合，包括氫鍵。在某些情況下溶劑合物將能夠離析，例如當一個或多個溶劑分子摻入結(jié)晶固體的晶格中時?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤合嗳軇┖衔锖涂呻x析的溶劑合物。合適溶劑合物的非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物等?！八衔铩笔瞧渲腥軇┓肿邮荋2O的溶劑合物。
“有效量”或“治療有效量”指本發(fā)明的化合物或組合物有效拮抗mGluR、特別是mGluR1從而在合適的患者中產(chǎn)生所需治療、緩解、抑制或預防作用的量。
式I化合物形成的鹽也在本發(fā)明范圍內(nèi)。除非另有說明，否則應理解本文提到的式I化合物包括其鹽。術(shù)語“鹽”用于本文時，表示與無機和/或有機酸形成的酸式鹽，以及與無機和/或有機堿形成的堿式鹽。此外，當式I化合物包含堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)時，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，包括在本文所用術(shù)語“鹽”內(nèi)。雖然也可用其它鹽，但優(yōu)選藥學上可接受(即非毒性、生理學上可接受)的鹽。可如下形成式I化合物的鹽，例如使式I化合物與一定量(如等量)的酸或堿在介質(zhì)(如其中鹽沉淀的介質(zhì))或者在水性介質(zhì)中反應，然后冷凍干燥。通常被認為適合與堿性(或酸性)藥用化合物形成藥學上有用的鹽的酸(和堿)討論于如S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；inThe Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其網(wǎng)站)；和P.Heinrich Stahl，Camille G-Wermuth(Eds.)，Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Intl.Union ofPure and Applied Chemistry，330-331頁。這些公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、枸櫞酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(如本文所述)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為甲苯磺酸鹽)、十一酸鹽等。
例示性堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(如鈉、鋰和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣和鎂鹽、鋁鹽、鋅鹽)、與有機堿(如有機胺)如芐星、二乙胺、二環(huán)己胺、海巴明(用N，N-雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基環(huán)己胺、膽堿、三羥甲基氨基甲烷的鹽，以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。可將堿性含氮基團用試劑季銨化，所述試劑如低級烷基鹵(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、長鏈鹵化物(如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵(如芐基和苯乙基溴化物)等。
所有此類酸式鹽和堿式鹽都是本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學上可接受的鹽，所有酸式和堿式鹽都視為等同于實現(xiàn)本發(fā)明目的的相應化合物的游離形式。
式I化合物及其鹽、溶劑合物和前藥可作為其互變異構(gòu)形式(如作為酰胺或亞胺醚)存在。所有此類互變異構(gòu)形式都作為本發(fā)明一部分包括在本文中。
本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑合物和前藥以及前藥的鹽和溶劑合物)的所有立體異構(gòu)體(如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)，如由于各種取代基上不對稱碳而存在的立體異構(gòu)體，包括對映體形式(甚至在沒有不對稱碳的情況下也可存在)、幾何異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映體形式，都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的個別立體異構(gòu)體可以例如基本不含其它異構(gòu)體，或者可以例如作為外消旋化合物或與所有其它或其它選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations規(guī)定的S或R構(gòu)型。術(shù)語“鹽”、“溶劑合物”、“前藥”等的用途類似地適用于本發(fā)明化合物的對映體、立體異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋化合物或前藥的鹽、溶劑合物和前藥。
式I化合物和式I化合物的鹽、溶劑合物和前藥的多晶形意欲包括在本發(fā)明內(nèi)。
本發(fā)明的化合物具有藥理性質(zhì)；具體來講，式I化合物可以是mGluR(代謝型谷氨酸受體)拮抗劑，更具體來講是選擇性mGluR1拮抗劑。因此，本化合物可用于治療或預防通過抑制mGluR、更具體來講是mGluR1功能可以治療或預防的疾病。此類疾病包括多種與興奮性氨基酸傳遞的過度或不適當刺激有關(guān)的急性和慢性神經(jīng)疾病以及導致谷氨酸缺陷功能(glutamate-deficient function)的疾病。
可治療或可預防的急性神經(jīng)疾病實例包括但不限于心臟分流術(shù)和移植術(shù)繼發(fā)的腦功能缺陷、腦缺血、中風(缺血性或出血性)、脊髓損傷(由于創(chuàng)傷、梗塞/缺血或炎癥)、頭部外傷、圍產(chǎn)期缺氧、心跳停止和低血糖性神經(jīng)損傷。可治療或可預防的慢性神經(jīng)疾病實例包括但不限于阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、AIDS誘發(fā)的癡呆、遺傳性共濟失調(diào)、眼睛損傷和視網(wǎng)膜病、認知障礙和先天和藥物誘發(fā)的帕金森病。式I化合物可治療或預防的與谷氨酸功能障礙有關(guān)的其它疾病包括但不限于肌痙攣、驚厥(如癲癇)、強直狀態(tài)、偏頭痛(包括月經(jīng)性偏頭痛)、精神病(如精神分裂癥和雙相情感障礙)、尿失禁、焦慮癥及相關(guān)疾病(如驚恐發(fā)作)、嘔吐、腦水腫、遲發(fā)性運動障礙、抑郁癥、藥物耐受和戒斷(如阿片類、苯二氮卓類、尼古丁、可卡因或酒精)和戒煙(smoking cessation)。
式I化合物還可用于治療或預防神經(jīng)性(神經(jīng)損傷)或炎性(組織損傷)疼痛。這些化合物特別可用于治療或預防神經(jīng)性疼痛。用于本文的神經(jīng)性疼痛指疼痛感覺的異常狀態(tài)，其中因為神經(jīng)、神經(jīng)叢或周圍神經(jīng)軟組織的損傷或退化伴隨功能異常，疼痛閾值等持續(xù)降低，所述損傷或退化由外傷、壓迫、感染、癌癥、缺血等或者代謝性疾病如糖尿病等導致。神經(jīng)性疼痛包括由中樞或周圍神經(jīng)損傷導致的疼痛。還包括由單一神經(jīng)病變或多神經(jīng)病變導致的疼痛。在一些實施方案中，神經(jīng)性疼痛由糖尿病引起。在其它實施方案中，神經(jīng)性疼痛由神經(jīng)壓迫引起。
本化合物可治療或可預防的神經(jīng)性疼痛實例包括但不限于異常性疼痛(由正常不引起疼痛的機械或熱刺激誘發(fā)的疼痛感覺)、痛覺過敏(對正常疼痛刺激的過度反應)、感覺過敏(對接觸刺激的過度反應)、糖尿病性多神經(jīng)病變、受壓性神經(jīng)病變、癌性痛、中樞性痛、產(chǎn)痛、心肌梗死疼痛、中風后疼痛、胰腺痛、絞痛、肌痛、術(shù)后疼痛、重癥監(jiān)護伴隨的疼痛、牙周病伴隨的疼痛(包括牙齦炎和牙周炎)、月經(jīng)痛、偏頭痛性疼痛、持續(xù)性頭痛(如叢集性頭痛或慢性緊張性頭痛)、持續(xù)疼痛狀態(tài)(如纖維肌痛或肌盤膜痛)、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)炎痛(如骨關(guān)節(jié)炎或類風濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛)、滑囊炎、AIDS相關(guān)性疼痛、內(nèi)臟痛(如間質(zhì)性膀胱炎和腸應激綜合征(IBS))、脊髓損傷和/或變性引起的疼痛、燒傷痛、牽涉性痛、疼痛記憶的增強以及涉及處理疼痛的神經(jīng)元機制。本發(fā)明化合物特別可用于治療或預防異常性疼痛和痛覺過敏。
式I化合物還可用于在哺乳動物中治療或預防與炎癥或炎性疾病有關(guān)的疼痛。本化合物可治療或可預防的與炎癥或炎性疾病有關(guān)的疼痛可能出現(xiàn)在機體組織炎癥的部位，可以是局部炎癥反應和/或系統(tǒng)性炎癥。例如，本化合物可用于治療或預防與炎性疾病有關(guān)的疼痛，所述疾病包括但不限于器官移植排斥；器官(包括移植心、肺、肝或腎)移植導致的再氧合損傷；關(guān)節(jié)的慢性炎性疾病，包括關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和與骨再吸收增加有關(guān)的骨??；炎性肺病，如哮喘、成人呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性氣道疾??；眼部炎性疾病，包括角膜營養(yǎng)不良、沙眼、盤尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼內(nèi)炎；牙齦慢性炎性疾病，包括牙齦炎和牙周炎；結(jié)核??；麻風??；腎臟炎性疾病，包括尿毒癥并發(fā)癥、腎小球腎炎和腎??；皮膚炎性疾病，包括硬皮病、銀屑病和濕疹；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)慢性脫髓鞘性疾病、多發(fā)性硬化、AIDS相關(guān)性神經(jīng)退行性變、阿爾茨海默病、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化和病毒或自身免疫性腦炎；自身免疫性疾病，包括I和II型糖尿??；糖尿病并發(fā)癥，包括糖尿病性白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病、腎病(如微量白蛋白尿和進行性糖尿病腎病)、多發(fā)性神經(jīng)病、單一神經(jīng)病、自主神經(jīng)病、足壞疽、冠狀動脈粥樣硬化性疾病、周圍動脈疾病、非酮癥高血糖-高滲性昏迷、足部潰瘍、關(guān)節(jié)問題和皮膚或粘膜并發(fā)癥(如感染、脛骨斑(shin spot)、念珠菌感染和糖尿病性類脂質(zhì)漸進性壞死)；免疫復合物血管炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)；心臟炎性疾病，如心肌病、缺血性心臟病、高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化；以及各種可具有明顯炎性成分的其它疾病，包括先兆子癇、慢性肝衰竭、腦和脊髓外傷和癌癥。
本化合物還可用于治療或預防與涉及機體系統(tǒng)性炎癥的炎性疾病有關(guān)的疼痛，如革蘭氏陽性或革蘭氏陰性休克、出血或過敏性休克、由癌癥化療引起的應答致炎細胞因子的休克(如與致炎細胞因子有關(guān)的休克)，和作為癌癥療法給予的化療劑誘發(fā)的休克。
本發(fā)明一方面涉及在有需要的細胞中選擇性拮抗mGluR1的方法，包括用至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物接觸所述細胞。
術(shù)語“代謝型谷氨酸受體(如mGluR1)的拮抗劑”指與代謝型谷氨酸受體(如mGluR1)結(jié)合但不引起反應從而阻斷激動作用即抑制mGluR(如mGluR1)功能的化合物。因此，可用mGluR(如mGluR1)拮抗劑抑制mGluR(如mGluR1)介導的過程和反應。優(yōu)選選擇性拮抗I類mGluR的拮抗劑。更優(yōu)選本發(fā)明的拮抗劑是mGluR1的選擇性拮抗劑。mGluR1的選擇性拮抗劑是拮抗mGluR1但只微弱或根本不拮抗其它mGIuR的拮抗劑，或者與拮抗mGIuR1的IC50相比，拮抗其它mGluR的IC50至少為10倍或甚至100倍或1000倍。最優(yōu)選在低濃度選擇性拮抗mGluR1的拮抗劑，如在100nM或以下的濃度產(chǎn)生50％或以上拮抗水平的拮抗劑。
本發(fā)明另一方面涉及在有需要的哺乳動物(如人)中治療或預防與mGluRI有關(guān)的疾病或病癥的方法，包括將治療有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物給予所述哺乳動物。
式III化合物的優(yōu)選劑量是約0.001-500mg/kg體重/日。式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的特別優(yōu)選劑量是約0.01-25mg/kg體重/日。
本發(fā)明化合物還可用于與一種或多種其它治療劑組合(一起或按順序給予)治療上述疾病或病癥。此類其它治療劑可以是疼痛處理劑，包括非阿片類鎮(zhèn)痛藥如乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳(diflusinal)和萘普生；和阿片類鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮。其它此類治療劑可以是非甾體抗炎藥、抗偏頭痛藥、Cox-II抑制劑、止吐藥、β-腎上腺素阻滯劑、抗驚厥藥和抗抑郁藥、Ca2+-通道阻滯劑、抗癌劑、治療或預防UI的藥物、治療阿爾茨海默病的藥物、治療或預防IBD的藥物、治療或預防IBS的藥物、治療帕金森病和帕金森綜合征的藥物、治療焦慮癥的藥物、治療癲癇的藥物、治療中風的藥物、治療精神病的藥物、治療亨廷頓舞蹈病的藥物、治療ALS的藥物、治療嘔吐的藥物、治療運動障礙的藥物或治療抑郁癥的藥物，及其混合物。
如果配制成固定劑量，則此類組合產(chǎn)物使用本文所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和其劑量范圍內(nèi)的其它藥學活性劑或治療。當不適合組合配制時，可按順序給予式I化合物和已知的治療劑。本發(fā)明不限制給藥順序；可在給予已知治療劑之前或之后給予式I化合物。此類技術(shù)在本領(lǐng)域技術(shù)人員和主治醫(yī)生的技能范圍內(nèi)。
因此，在一方面，本發(fā)明包括包含一定量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和一定量的上文列出的一種或多種其它治療劑的組合，其中化合物/治療的量產(chǎn)生所需治療作用。
可用多種藥理學測定證實本發(fā)明化合物的藥理學特性。本化合物對代謝型谷氨酸受體1(mGluR1)的選擇性拮抗活性可用本領(lǐng)域已知的方法測定，如用實施例描述的方法測定。
可用各種動物模型評估式I化合物治療或預防疼痛的作用，例如通過下列測試 福爾馬林測試將小鼠稍微約束，用27號計量注射針通過微量注射器將30μl福爾馬林溶液(1.5％在鹽水中)皮下注入小鼠右后爪的跖面。注射福爾馬林后，立即將小鼠放回Plexiglas觀察室(30×20×20cm)內(nèi)，用60分鐘觀察動物對福爾馬林注射的感受傷害反應。在總觀察期間內(nèi)，每5分鐘將注射爪舔和退縮的持續(xù)時間記錄和量化。早期(第一相)記錄立即開始并持續(xù)5分鐘。晚期(第二相)在注射福爾馬林后約10-15分鐘開始。
坐骨神經(jīng)的L5和L6脊神經(jīng)結(jié)扎(神經(jīng)性疼痛模型)根據(jù)之前Kim和Chung(1992)描述的方法并進行小的更改，通過結(jié)扎右側(cè)坐骨神經(jīng)的L5和L6脊神經(jīng)產(chǎn)生周圍神經(jīng)病。簡言之，用水合氯醛(400mg/kg，i.p.)麻醉大鼠，俯臥位放置，在L4-S2水平棘突分離右側(cè)脊柱旁肌肉。用小骨鉗仔細地除去L5橫突以辨別L4-L5脊神經(jīng)。分離右側(cè)L5和L6脊神經(jīng)，用7/0絲線緊緊結(jié)扎。確認完全止血，縫合傷口。
坐骨神經(jīng)的慢性縮窄性損傷(CCI)(神經(jīng)性疼痛模型)按照Bennett & Xie(1987)描述的方法進行手術(shù)。用水合氯醛(400mg/kg，i.p.)麻醉大鼠，在大腿中部水平暴露共用的坐骨神經(jīng)。在神經(jīng)三根分叉部近側(cè)約1cm，圍繞神經(jīng)打4個疏松的結(jié)(4/0絲線)，各結(jié)間隔1mm。結(jié)扎延緩但不阻斷通過表面神經(jīng)弓脈管系統(tǒng)的循環(huán)。在第二組動物中進行相同操作，但不結(jié)扎(假手術(shù))。
角叉菜膠(炎性疼痛模型)用0.1mL角叉菜膠(25GA針)在足底下(subplantar)水平注射每只動物的右后爪。在給予角叉菜膠或藥物之前進行預試驗。在治療后(POST-TREATMENT)方案中，在角叉菜膠處理3小時后測試大鼠，以建立痛覺過敏，然后在給藥后不同時間測試。在治療前(PRE-TREATMENT)方案中，給藥后1小時，用角叉菜膠處理大鼠，3小時后開始測試。
弗氏(Freund)佐劑誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎模型(炎性疼痛模型)對動物單次足底下(subplantar)注射100mL在石蠟油和乳化劑、二縮甘露醇單油酸酯(完全弗氏佐劑)中的500mg劑量的熱滅活和干燥的結(jié)核分支桿菌(H37Ra，Difco Laboratories，Detroit，M，USA)。對照動物注射0.1mL礦物油(不完全弗氏佐劑)。
觸覺異常性疼痛的測量(行為測試)由不清楚處理的觀察者在光周期期間進行行為測試，以避免晝夜節(jié)律紊亂。用一組彎曲力在0.25-15g范圍的標定的Semmes-Weinstein(Stoelting，IL)von Frey細絲評估觸覺敏感性。將大鼠置于具有金屬網(wǎng)狀地板的透明塑料盒中，在開始試驗前使其適應環(huán)境。將von Frey細絲垂直應用在同側(cè)后爪跖面中部，通過連續(xù)增加和減少刺激強度確定機械異常性疼痛(細絲呈現(xiàn)的“上-下”模式(“up-down”paradigm))。用Dixon非參數(shù)檢驗分析數(shù)據(jù)(Chaplan等，1994)。刺激后的舔爪或劇烈搖擺視為疼痛樣反應。
熱痛覺過敏(行為測試)通過測定作為熱傷害感受指標的退縮潛伏期，評估對輻射熱的熱痛覺過敏(Hargreaves等，1998)。因為具有對痛覺過敏的敏感性，所以選擇跖肌測試(Basile，Comerio，Italy)。簡言之，測試包括將可移動的紅外線源置于玻璃板下方，將大鼠置于該玻璃板上。3個單獨的perspex盒允許同時測試3只大鼠。將紅外線源直接置于后爪的跖面下，將爪退縮潛伏期(PWL)定義為大鼠從熱源移開其后爪需要的時間。每只大鼠兩側(cè)后爪的PWL都測定3次，每只爪的平均值表示大鼠的熱疼痛閾值。調(diào)節(jié)輻射熱源以產(chǎn)生10-12秒的基線潛伏期。固定在21秒切斷裝置以防止組織損傷。
承重(行為測試)用失能測試儀(incapacitant tester)測定后爪重量分布。將大鼠置于成角度的有機玻璃室中，以便每只后爪停留在單獨的受力板上。承重測試代表不使用任何應力或刺激直接測試關(guān)節(jié)炎大鼠的病變狀態(tài)，因此該測試測量動物的自發(fā)性疼痛行為。
雖然可以單獨給予活性成分，但優(yōu)選其作為藥用組合物提供。本發(fā)明組合物包含與一種或多種可接受的載體、佐劑或其溶媒和任選其它治療劑一起的至少一種上文限定的活性成分。每種載體、佐劑或溶媒必須可被接受，即與組合物的其它成分可相容，對需要治療的哺乳動物無害。
因此，本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯和至少一種藥學上可接受的載體、佐劑或溶媒的藥用組合物。
用本發(fā)明描述的化合物制備藥用組合物時，惰性、藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括散劑、片劑、可分散粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可包含約5-約95％活性成分。合適的固體載體已為本領(lǐng)域所知，如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適合口服給藥的固體劑型。各種組合物的藥學上可接受的載體和制備方法實例可參閱A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，(1990)，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體形式制劑包括溶液、混懸液和乳液。實例可以是用于胃腸外注射的水或水-丙二醇溶液，或者加入甜味劑和遮光劑的口服溶液、混懸液和乳液。液體形式制劑還可包括鼻內(nèi)給藥的溶液。
適合吸入的氣霧制劑可包括溶液和粉劑形式的固體，其可與藥學上可接受的載體如惰性壓縮氣體如氮氣組合。
還包括意欲在使用前即時轉(zhuǎn)化為液體形式制劑用于口服或胃腸外給藥的固體形式制劑。此類液體形式包括溶液、混懸液和乳液。
本發(fā)明化合物還可透皮遞送。透皮組合物可采用霜劑、洗劑、氣霧劑和/或乳液形式，可包含在本領(lǐng)域常規(guī)用于這種目的的骨架或貯庫型透皮貼劑中。
本發(fā)明化合物還可皮下遞送。
優(yōu)選口服給予化合物。
優(yōu)選藥用組合物采用單位劑型。在這種劑型中，將制劑分成合適大小的包含適量如實現(xiàn)所需目的有效量的活性成分的單位劑量。
根據(jù)具體用途，活性化合物在單位劑量制劑中的量可在約1mg-約100mg、優(yōu)選約1mg-約50mg、更優(yōu)選約1mg-約25mg改變或調(diào)整。
應用的實際劑量可根據(jù)患者需要和被治療疾病的嚴重度改變。在具體情況下正確劑量方案的確定在本領(lǐng)域技能范圍內(nèi)。為方便起見，可根據(jù)需要將總的日劑量分成幾部分給藥。
本發(fā)明化合物和/或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯的給藥量和頻率將根據(jù)主治醫(yī)生的判斷調(diào)節(jié)，應考慮如患者年齡、疾病和體型以及被治療癥狀的嚴重度等因素?？诜o藥的代表性推薦日劑量方案可為約1mg/日-約500mg/日、優(yōu)選1mg/日-200mg/日，分2-4次給藥。
本發(fā)明的另一方面是包含治療有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯和至少一種藥學上可接受的載體、佐劑或溶媒的藥盒。
本發(fā)明還有另一方面是包含一定量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯和一定量的至少一種上文列出的其它治療劑的藥盒，其中兩種或多種成分的量產(chǎn)生所需治療作用。
通過下列制劑和實施例舉例說明本文公開的發(fā)明，所述制劑和實施例不應視為限制本公開的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚備選機械途徑和類似結(jié)構(gòu)。
實施例 一般來說，可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和下文列出的方法，用已知或很容易制備的原料制備本發(fā)明化合物。包括化合物的所有立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體形式。
流程1
流程2
流程3
流程4
流程5
流程6
流程7
流程8
流程9
流程10
流程11
流程12
流程13
流程14
流程15
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流程51
流程52
流程53
流程54
流程55
實驗操作 方法A(文獻H.Zipse和L.-H.Wang，Liebigs Ann.1996，1501-1509.) 在氮氣氣氛下，將氰基乙酰胺(8.4g，0.1mol)和二甲基乙酰胺縮二甲醇(14.6mL，0.1mol)在無水乙醇(150mL)中的混合物回流加熱2.5小時。將所得白色晶體2-氰基-3-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(10.0g，0.068mol)過濾，用乙醇洗滌和真空干燥。向其內(nèi)加入N，N-二甲基-甲酰胺縮二甲醇(8.1g，0.068mol)，將混合物在無水甲苯(100mL)中回流加熱1小時，然后減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物在150℃凈加熱30分鐘，冷卻，用丙酮洗滌2次，真空干燥，得到化合物2。1H NMR(DMSO-d6)δ7.22(d，1H)，5.86(d，1H)，3.13(s，6H)；質(zhì)譜(M+1)C8H10N3O+的m/z計算值＝164.1，實測值m/z＝164.2。
或者，在氮氣氣氛下，將中間體2-氰基-3-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(2.5g，0.0163mol)(來自以上的中間體)和二甲基乙酰胺縮二甲醇(2.2ml，0.0163mol)在無水甲苯(25ml)中的混合物回流加熱2.5小時，然后減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物在150℃凈加熱30分鐘，冷卻，用丙酮洗滌2次，真空干燥，得到化合物119。1H NMR(DMSO-d6)δ11.12(br.s，1H)，5.74(s.1H)，3.10(s，6H)，2.14(s，3H)。
方法B(文獻M.Yu.Yakovlev，O.B.Romanova，S.I.Grizik，A.V.Kadushkin和V.G.Granik，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal，1997，31(11)，44-47.) 向化合物2(9.34g，0.057mol)內(nèi)加入三氯氧磷(95mL，1.02mol)，向混合物滴加三乙胺(4mL，0.029mol)。將所得混合物回流加熱3小時，冷卻至室溫，用冰水猝滅。然后用40％氫氧化鈉溶液堿化混合物，將所得沉淀物過濾，用水洗滌直至中性，真空烘箱干燥，得到氯吡啶化合物3。1H NMR(CDCl3)δ 7.95(d，1H)，6.48(d，1H)，3.20(s，6H)。
用119、127、157和165分別類似地制備下列化合物120、128、158和166。

方法C(文獻M.Yu.Yakovlev，O.B.Romanova，S.I.Grizik，A.V.Kadushkin和V.G.Granik，Khimiko-Farmatsevtfcheskii Zhurmal，1997，31(11)，44-47.) 在室溫和氮氣氣氛下，將化合物3(6.02g，0.033mol)、巰基乙酸甲酯(7.05g，0.066mol)和碳酸鉀(6.88g，0.050mol)在DMF(50mL)中的溶液攪拌5小時。加入水(200mL)，將所得沉淀物過濾和真空烘箱干燥，得到酯4。1H NMR.(CDCl3)δ 7.97(d，1H)，6.28(d，1H)，3.93(s，2H)，3.70(s，3H)，3.18(s，6H)。
類似地制備下列化合物
方法D 在氮氣氣氛下，使化合物4(8.33g，0.033mol)和甲醇鈉(3.77g，0.070mol)在甲醇中的溶液回流加熱3小時。將反應物冷卻至室溫，加入水，用二氯甲烷(150mL)提取離析的產(chǎn)物。將有機層用無水硫酸鈉干燥、過濾和減壓蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物5。1H NMR(CDCl3)δ8.41(d，1H)，6.81(d，1H)，6.70(brs，2H)，3.82(s，3H)，2.81(s，6H)。質(zhì)譜(M+1)C11H14N3O2S+的m/z計算值＝252.1，實測值m/z＝252.1。
類似地制備下列化合物
方法E(文獻N.P.Solov′eva，A.V.Kadushkin和V.G.Granik，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal，1993，27(3)，40-43.) 向雙環(huán)酯5(7.24g，0.029mol)內(nèi)加入N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(7.7mL，0.058mol)，在氮氣氣氛下，將混合物在甲苯中回流加熱5-24小時。減壓蒸發(fā)溶劑得到脒產(chǎn)物6，由質(zhì)子NMR和質(zhì)譜測定。1H NMR(CDCl3)δ 8.24(d，1H)，7.35(s，1H)，6.54(d，1H)，3.76(s，3H)，3.11(s，3H)，3.01(s，3H)，2.92(s，6H)。
類似地制備下列化合物
方法F(文獻N.P.Solov′eva，A.V.Kadushkin和V.G.Granik，Khimiko-Farmatsevticheakii Zhurmal，1993，27(3)，40-43.) 在80-100℃將脒6(0.22g，0.7mmol)和3，4-(亞甲基二氧基)苯胺(0.20g，1.4mmol)在10％乙酸/甲苯或100％乙酸中加熱30分鐘-24小時。將反應物冷卻至室溫，加入冰水。用飽和碳酸氫鈉或濃氫氧化銨溶液堿化混合物，過濾所得固體。使固體溶于二氯甲烷中，用硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮。用乙醚、乙酸乙酯或己烷/乙酸乙酯研磨殘留物，得到所需化合物7A。1H NMR(CDCl3)δ8.40(d，1H)，8.22(s，1H)，6.91(d，2H)，6.82(dd，1H)，6.76(d，1H)，6.04(s，2H)，3.11(s，6H)。質(zhì)譜(M+1)+C18H15N4O3S+的m/z計算值＝367.1，實測值m/z＝367.2。
或者，將堿性含水混合物用二氯甲烷提取，用硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮。將殘留物用制備TLC或二氯甲烷/乙酸乙酯硅膠柱層析純化，得到所需化合物。
類似地制備下列化合物。






















方法G
(文獻(a)A.D.Dunn，R.Norrie，J.Heterocyclic Chem.1987，24，85；(b)J.A.VanAllan，J.Amer.Chem.Soc.1947，69，2914.) 向75mL DMF中的5.00g(36.1mmol)2-氯代-3-吡啶腈(8)內(nèi)加入6.04g硫醇9(36.1mmol)，然后加入1.95g甲醇鈉(36.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后倒在H2O(300mL)上。過濾所得混懸液，從無水乙醇中重結(jié)晶黃色固體，得到5.30g呈黃色固體的10A。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.44(s，1H)，8.66(dd，1H)，8.49(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.67(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.38(bs，2H)，7.30(dd，2H)，7.06(t，1H)。C14H12N3OS+的MS計算值m/z＝270.1；實測值m/z＝270.1。
類似地制備下列化合物。

方法H 將化合物10A(5.00g，18.5mmol)加入原甲酸三甲酯(116mL)中。將所得混合物加熱至回流并攪拌過夜。然后冷卻反應物，真空除去溶劑。將粗固體用硅膠層析純化，用5％丙酮/二氯甲烷洗脫，得到呈黃色固體的2.52g三環(huán)11。1H NMR(CDCl3)δ8.82(dd，1H)，8.59(dd，1H)，8.29(s，1H)，7.62-7.50(m，4H)，7.47(d，2H)。C15H10N3OS+的MS計算值m/z＝280.1；實測值m/z＝280.1。
方法I 在0℃向化合物11(1.42g，5.07mmol)在二氯甲烷(34mL)中的攪拌溶液內(nèi)加入MCPBA(70％)(1.88g，7.61mmol)。在0℃C攪拌反應混合物，讓其溫熱至室溫過夜。用NaHCO3(sat.aq.)(50mL)洗滌混合物。將有機層分離，用MgSO4干燥，真空除去溶劑。將粗制的灰白色固體用硅膠層析純化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到呈白色固體的902mg純12A。1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(d，1H)，8.71(s，1H)，8.26(d，1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.72(dd，1H)，7.61-7.50(m，4H)。C14H12N3O2S+的MS計算值m/z＝296.1；實測值m/z＝296.1。
類似地制備下列化合物。

方法J 向化合物12(902mg，3.04mmol)內(nèi)加入POCl3(30mL)。將反應混合物回流攪拌4小時。真空除去溶劑，將殘留物吸收在二氯甲烷(50mL)中，用20％ NaOH(50mL)洗滌。將有機層分離，用MgSO4干燥，真空濃縮。將所得殘留物用硅膠層析，用5％丙酮/二氯甲烷洗脫，得到白色固體產(chǎn)物，含有2氯吡啶和4氯吡啶(13，14)的混合物。1H NMR(CDCl3)(13)δ8.51(d，1H)，8.29(s，1H)，7.62-7.51(m，4H)，7.48-7.43(m，2H)。C15H9ClN3OS+的MS計算值m/z＝314.0；實測值m/z＝314.1。1HNMR(CDCl3)(14)& 8.67(bs，1H)，8.36(s，1H)，7.64-7.50(m，4H)，7.50-7.43(m，2H)。C15H9ClN3OS+的MS計算值m/z＝314.0；實測值m/z＝314.1。
類似地可制備下列類似物
方法K 將化合物6(0.150g，0.49mmoD和乙醇胺(o.120g，1.96mmol)在10％乙酸/甲苯或100％乙酸(～0.20M)中合并，在160℃的300W功率微波爐中照射10分鐘。將混合物真空濃縮，用冰水稀釋，用濃NH4OH(aq.)堿化。過濾收集所得固體。然后使固體溶于二氯甲烷中，用MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將殘留物用Et2O研磨。將所得固體過濾收集，用Et2O洗滌和干燥，得到呈固體的化合物15A。1H NMR(CDCl3)δ8.37(d，1H)，8.23(s，1H)，6.74(d，1H)，4.23(t，2H)，4.00(q，2H)，3.09(s，6H)，2.29(t，1H)。C13H15N4O2S+的MS計算值m/z＝291.1；實測值m/z＝291.1。
或者，將堿性含水混合物用二氯甲烷提取，用MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。用制備TLC或以二氯甲烷/乙酸乙酯(1:1)或甲醇/二氯甲烷(1:10)的硅膠柱層析純化，得到所需化合物。
類似地制備下列化合物




方法L 在600C和氮氣氣氛下，將化合物3(1.0g，5.5mmol)、乙醇酸甲酯(2.47g，0.028mol)和氫化鈉(1.10g，0.028mol，60％，在礦物油中)在乙二醇二甲醚(20mL)中加熱4小時。將反應物冷卻至室溫，加入冰水，用二氯甲烷提取，用硫酸鈉干燥，過濾和減壓蒸發(fā)，得到所需酯16。1H NMR(CDCl3)& 7.71(d，1H)，6.21(d，1H)，4.87(s，2H)，3.70(s，3H)，3.20(s，6H)。C11H14N3O3+的MS計算值m/z＝236.1；實測值m/z＝236.1。
方法M 在氮氣氣氛下，將16(1.00g，0.004mol)和甲醇鈉(2.30g，0.043mol)在甲醇中的溶液回流加熱3小時。將反應物冷卻至室溫，分配在水和二氯甲烷(150mL)之間。將二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥、過濾和減壓蒸發(fā)，得到所需雙環(huán)酯17。1H NMR(CDCl3)δ8.17(d，1H)，6.56(d，1H)，5.21(br.s，2H)，3.89(s，3H)，2.94(s，6H)。
方法E(備選) 向化合物17(0.04g，0.20mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(0.20g，1.7mmol)，在氮氣氣氛下，將混合物在甲苯(10mL)中回流加熱11/2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，得到產(chǎn)物18，不需純化即可使用。C14H19N4O3+的MS計算值m/z＝291.1；實測值m/z＝291.1。
方法F(備選1) 在80℃將化合物18(0.049g，0.2mmol)和4-氯苯胺(0.033g，2.6mmol)在乙酸(3mL)中加熱5小時。將反應物冷卻至室溫，加入冰水，用濃氫氧化銨溶液堿化混合物。然后將混合物用二氯甲烷提取，用硫酸鈉干燥，過濾和減壓蒸發(fā)。在用二氯甲烷/乙酸乙酯(9:1)的硅膠上用制備TLC純化，得到產(chǎn)物19。1H NMR(CDCl3)δ 8.17(d，1H)，8.08(s，1H)，7.50(d，2H)，7.36(d，2H)，6.49(d，1H)，3.37(s，6H)。C17H14CIN4O2+的MS計算值m/z＝341.1；實測值m/z＝341.1。
方法N 參考(a)S.Yano，T.Ohno，K.Ogawa，Heterocycles 1993，36，145.(b)M.Mittelbach，G.Kastner，H.Junek，Arch.Pharm.1985，318，481。
按照Mittelbach和Yano的操作使(1-乙氧基亞乙基)丙二腈(20)(40.0g，294mmol)和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(63.0ml，470mmol)反應，得到23.5g呈黃橙色固體的21。1H NMR(DMSO-d6)δ12.12(bs，1H)，7.77(d，1H)，6.33(d，1H)，3.95(s，3H)。
方法B(備選) 向化合物21(23.5g，157mmol)中加入POCl3(300mL)和Et3N(15mL)。將反應混合物回流攪拌2小時，真空除去溶劑。向所得褐色固體滴加水猝滅，用40％aq.NaOH堿化。將水混懸液用三份100mL二氯甲烷提取，用MgSO4干燥，真空濃縮，得到23.9g化合物22，為褐色固體。1H NMR(CDCl3)δ 8.42(d，1H)，6.89(d，1H)，4.03(s，3H)。
方法O 向化合物22(10.0g，59.2mmol)在200mL DMF中的溶液內(nèi)加入巰基乙酸甲酯(7.15mL，65.0mmol)和甲醇鈉(3.60g，65.0mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，倒在500mL水上。濾出固體，用乙醇重結(jié)晶，得到10.0g化合物23，為黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.37(d，1H)，6.64(d，1H)，4.02(s，2H)，3.97(s，3H)，3.74(s，3H)。
方法E(備選2)(文獻N.P.Solov′eva，A.V.Kadushkin和V.G.Granik，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal，1993，27(3)，40-43.) 將化合物23(10.0g，42.0mmol)和N，N-二甲基-甲酰胺縮二甲醇(25.0mL，187mmol)在無水乙醇(36mL)中的溶液回流攪拌3小時。真空除去溶劑，將所得固體用乙醇重結(jié)晶，得到7.50g化合物24，為黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ 8.46(d，1H)，7.55(s，1H)，6.65(d，1H)，3.94(s，3H)，3.82(s，3H)，3.10(bd，6H)。
方法F(備選2)
(文獻N.P.Solov′eva，A.V.Kadushkin和V.G.Granik，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal，1993，27(3)，40-43.) 向化合物24(3.00g，10.2mmol)在冰乙酸(11mL)中的混合物內(nèi)加入環(huán)己胺(2.40mL，20.5mmol)。將反應物在80℃攪拌過夜。然后將反應混合物倒在水(100mL)上，用濃NH4OH堿化，用3份25mL二氯甲烷提取。將有機層分離，用MgSO4干燥，真空濃縮。然后將粗固體用硅膠層析純化，用10％丙酮/二氯甲烷洗脫，得到2.07g化合物25A，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.62(d，1H)，8.34(s，1H)，6.91(d，1H)，4.90(tt，1H)，4.16(s，3H)，2.06(d，2H)，1.96(d，2H)，1.81(d，1H)，1.69-1.47(m，5H)，1.34-1.21(m，1H). C16H18N3O2S+＝316.1；實測值m/z＝316.1。
類似地制備下列化合物
方法P
(文獻C.L.Cywin，Z.Chen，J.Emeigh，R.W.Fleck，M.Hao，E.Hickey，W.Liu，D.R.Marshall，T.Morwick，P.Nemoto，R.J.Sorcek，S.Sun，J.Wu，PCT Int.Appl.WO 03/103661(2003))。
向化合物25A(2.07g，6.55mmol)內(nèi)加入33％HBr/乙酸(26.0mL)。將反應混合物在100℃密封管中攪拌2小時，冷卻至室溫，過濾，用水洗滌。將所得白色固體真空干燥過夜，得到1.90g26A，為白色固體。1H NMR(CD3OD)δ 8.70(s，1H)，8.69(d，1H)，7.22(d，1H)，4.80(tt，1H)，2.08-1.75(m，7H)，1.62-1.49(m，2H)，1.43-1.30(m，1H). C15H16N3O2S+的MS計算值m/z＝302.1；實測值m/z＝302.1。
類似地制備下列化合物
方法Q
(文獻C.L.Cywin，Z.Chen，J.Emeigh，R.W.Fleck，M.Hao，E.Hickey，W.Liu，D.R.Marshall，T.Morwick，P.Nemoto，R.J.Sorcek，S.Sun，J.Wu，PCT Int.Appl.WO 03/103661(2003))。
向化合物26A(1.90g，6.30mmol)在1，4-二氧六環(huán)(17mL)中的溶液內(nèi)加入N，N-二異丙基乙胺(1.91mL，10.9mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亞胺(3.79g，10.6mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯(50mL)稀釋。然后用50mL水、50mL飽和NH4Cl水溶液和50mL飽和NaHCO3水溶液洗滌混合物。將有機層分離，用MgSO4干燥，真空濃縮。將所得粗的灰白色固體用硅膠層析純化，用5％丙酮/二氯甲烷洗脫，得到1.20g化合物27A，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ 8.84(d，1H)，8.35(s，1H)，7.35(d，1H)，4.89(tt，1H)，2.09(d，2H)，1.98(d，2H)，1.82(d，1H)，1.71-1.68(m，2H)，1.62-1.47(m，2H)，1.34-1.21(m，1H). C16H15F3N3O4S2+的MS計算值m/z＝434.1；實測值m/z＝434.1。
類似地制備下列化合物

方法R
(文獻C.L.Cywin，Z.Chen，J.Emeigh，R.W.Fleck，M.Hao，E.Hickey，W.Liu，D.R.Marshall，T.Morwick，P.Nemoto，R.J.Sorcek，S.Sun，J.Wu，PCT Int.Appl.WO 03/103661(2003))。
向化合物27A(100mg，231mmol)在3mL THF中的溶液內(nèi)加入吡咯烷(95 δ1，1.15mmol)。讓反應混合物在60℃攪拌1小時。完成反應(TLC提示)后，將反應物用20mL乙酸乙酯稀釋，用4份25mL水洗滌。將有機層分離，用MgSO4干燥，真空濃縮。所得粗制白色固體加樣于2000微米硅膠制備板上，該板在10％丙酮/二氯甲烷中展開2次。用50％丙酮/二氯甲烷洗脫條帶，得到26mg產(chǎn)物28A，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.26(d，1H)，8.19(s，1H)，6.58(d，1H)，4.89(tt，1H)，3.73(t，4H)，2.13-1.99(m，6H)，1.95(d，2H)，1.81(d，1H)，1.73-1.46(m，4H)，1.33-1.19(m，1H). C19H23N4OS+的MS計算值m/z＝355.2；實測值m/z＝355.1。
類似地，向化合物27C(300mg，680mmol)在9mL THF中的溶液內(nèi)加入乙醇胺(90δ1，1.36mmol)。讓反應混合物回流攪拌3小時。完成反應(TLC提示)后，真空除去溶劑。將所得殘留物用硅膠層析純化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到180mg產(chǎn)物28AV，為白色固體。 1HNMR(CDCl3)δ 8.11(bs，1H)，8.10(s，1H)，7.95(bt，1H)，7.24(d，2H)，7.22(d，2H)，6.39(d，1H)，3.95(t，2H)，3.52(q，2H)，2.39(s，3H). C18H16N4O2S+的MS計算值m/z＝353.1；實測值m/z＝353.2。
類似地制備下列其它化合物








方法R(備選)
向化合物112A(50mg，0.11mmol)在1.4mL THF中的溶液內(nèi)加入2M二甲胺/THF(0.55mL，1.1mmol)。使反應混合物回流攪拌11/2小時。完成反應(TLC提示)后，真空濃縮反應混合物。將所得黃色油狀物用11％丙酮/二氯甲烷，經(jīng)制備硅膠TLC純化，得到36mg化合物113A，為白色泡沫狀物。1H NMR(CDCl3)δ 8.37(d，1H)，7.33(d，2H)，7.12(d，2H)，6.72(d，1H)，3.14(s，6H)，2.41(s，3H)，2.30(s，3H)。C19H19N4OS+的MS計算值m/z＝351.1；實測值m/z＝351.1。
類似地制備下列化合物


方法S 在室溫下，向0.063g(0.2mmol)化合物25A在4mL甲苯中的混懸液內(nèi)加入0.2mL(0.4mmol)異丙基溴化鎂。攪拌2小時后，用30mL水猝滅，用2份30mL二氯甲烷提取。將合并的有機提取物用15mL鹽水洗滌并濃縮。將殘留物用制備TLC純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.019g化合物29A。C19H22N3OS+m/z的MS m/z計算值＝328.1；實測值m/z＝328.1。
類似地制備下列化合物
方法T 在0℃向0.04g(0.6mmol)吡咯在3mL THF中的溶液內(nèi)加入0.38mL(0.6mmol)正丁基鋰。攪拌15分鐘后，加入0.063g化合物25A(0.2mmol)固體。將混合物在室溫攪拌2小時，回流攪拌18小時，然后冷卻至室溫。用0.2mL水猝滅并濃縮。將殘留物用制備TLC純化，用4％甲醇/含0.2％ NH4OH的二氯甲烷洗脫，得到0.038g化合物30A。C19H19N4OS+m/z的MS m/z計算值＝351.1；實測值m/z＝351.1。
類似地制備下列化合物
方法U 在0℃向5.21g(37.2mmol)二異丙胺在10mL THF中的溶液內(nèi)加入23.1mL(37mmol)正丁基鋰/己烷。30分鐘后，將其用30mL THF稀釋，冷卻至-78℃。向該溶液內(nèi)加入5.00g(33.8mmol)3，5-二氯吡啶在60mL THF中的溶液。1小時后，用30分鐘滴加3.14mL(50.7mmol)N，N-二甲基甲酸酯在15mL THF中的溶液。將反應物在-780C攪拌2小時，倒入400mL碳酸氫鈉中。將混合物劇烈攪拌，用600-700mL乙酸乙酯分配。將合并的有機提取物用2份100mL碳酸氫鈉、100mL鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。將其過濾，濃縮濾液。將殘留物用SiO2層析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4.81g(81％)產(chǎn)物31。1HNMR(CDCl3)δ 0.42(s，1H)，8.61(s，2H)。
方法V 使4.71g(26.8mmol)醛31、20mL甲酸、2.42g(34.8mmol)鹽酸羥胺和2-3滴濃硫酸的混合物回流加熱4小時。將反應物冷卻至室溫，真空蒸發(fā)甲酸。將殘留物分配在80mL醚與40mL水之間。用2份50mL飽和碳酸氫鈉和40mL鹽水洗滌有機層。將其用無水硫酸鈉干燥并過濾。濃縮濾液，得到4.48g(96％)化合物32。1H NMR(CDCl3)δ.8.70(s，2H)。
方法W 用1小時將裝有6-8mL二甲胺和4.18g(24.2mmol)化合物32的密封管從-78℃溫熱至室溫，然后在50℃加熱1小時。將反應混合物冷卻至0℃，分配在20mL水與50mL乙酸乙酯之間。將有機層用10mL水、20mL鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。將其過濾，濃縮濾液，得到4.37g(98％)化合物33。C8H9ClN3的MS計算值＝182.1；實測值＝182.1。
方法X 向0.13g(0.40mmol)化合物7Q在5mL乙腈中的溶液內(nèi)加入0.10g(0.8mmol)N-氯琥珀酰亞胺(NCS)。將混合物回流攪拌18小時并濃縮。將殘留物層析純化，用1→3％甲醇/二氯甲烷加1％氫氧化銨洗脫，得到0.11g化合物41。C17H20ClN4OS的MS計算值＝363.1；實測值m/z＝363.1。
類似地制備化合物42。C16H18ClN4OS的MS計算值＝349.1；實測值m/z＝349.2。

方法Y 向0.16g(0.5mmol)化合物7Q在4mL THF中的溶液內(nèi)加入0.086g(0.3mmol)1，3-二溴海因。將混合物在室溫攪拌30分鐘，用20mL飽和碳酸氫鈉猝滅。將其用2份30mL二氯甲烷提取。將合并的有機提取物用10mL鹽水洗滌，然后濃縮。將殘留物用制備TLC純化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.060g化合物43和0.022g化合物44?；衔?3，C76H20BrN4OS的MS計算值＝409.1；實測值m/z＝409.2。化合物44，C16H18BrN4OS的MS計算值＝395.1；實測值m/z＝395.2。
方法Z 在-78℃向0.10g(0.25mmol)化合物43在4mL醚中的攪拌溶液內(nèi)加入0.25mL(0.4mmol)正丁基鋰。1小時后，引入0.1mL DMF在1mL醚中的溶液。將混合物攪拌3小時，用30mL水猝滅。用2份30mL乙酸乙酯提取。將合并的有機提取物用20mL鹽水洗滌并濃縮。將殘留物用制備TLC純化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.03g化合物45。C18H21N4O2S的MS計算值＝357.1；實測值m/z＝357.2。
方法AA 用微波照射(PersonalChemistry)將0.285g(0.7mmol)化合物43、0.082g(0.7mmol)氰化鋅和0.025g(0.021mmol)Pd(PPh3)4在5mLDMF中的混合物在120℃加熱5分鐘，濃縮。將殘留物層析純化，用1→4％甲醇/二氯甲烷加1％氫氧化銨洗脫，得到0.225g化合物46。C18H20N5OS的MS計算值＝354.1；實測值m/z＝354.2。
類似地可分別用化合物54、155和162制備化合物55、156和163
方法AB 用微波照射(PersonalChemistry)將0.04g(0.1mmol)化合物43、0.02g(0.135mmol)3-氰基苯基硼酸、0.015g(cat.)Pd(PPh3)4在4mL甲苯-甲醇(1:1)和0.2mL 2N碳酸鈉中的混合物在密封管中120℃加熱5分鐘。用25mL甲醇稀釋并過濾。濃縮濾液；將殘留物用制備TLC純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.036g化合物47A。C24H24N5OS的MS計算值＝430.2；實測值m/z＝430.2。
類似地制備化合物47B。

用化合物57或83類似地制備下列化合物。

方法AC 向0.042g(0.12mmol)化合物46在4mL乙腈中的溶液內(nèi)加入0.023g(0.13mmol)N-溴琥珀酰亞胺(NBS)溶液。在相同溫度下將混合物攪拌3小時并濃縮。將殘留物用制備TLC純化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.03g化合物48。C17H18N5OS的MS計算值＝340.1；實測值m/z＝340.1。
用化合物51類似地制備化合物52。C16H18N5O3S的MS計算值＝360.1；實測值m/z＝360.1。

方法AD 在60℃將0.036g(0.1mmol)化合物46在1.5mL濃硫酸中的溶液攪拌18小時，倒入40mL水中。將其用碳酸氫鈉堿化，用2份40mL二氯甲烷提取。將合并的有機提取物用20mL鹽水洗滌，濃縮。將殘留物用制備TLC純化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.021g化合物49。C18H22N5O2S的MS計算值＝372.2；實測值m/z＝372.2。
方法AE 在80℃將0.039g(0.11mmol)化合物46和0.5mL(1mmol)乙胺(2.0M THF溶液)在2mL乙腈中的溶液在密封管中加熱18小時，在120℃加熱16小時，濃縮。將殘留物用制備TLC純化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.030g化合物50。C18H20N5OS的MS計算值＝354.1；實測值m/z＝354.2。
方法AF 在0℃向0.066g(0.2mmol)化合物7Q在2mL濃硫酸中的溶液內(nèi)加入0.2mL濃硝酸。在室溫下將混合物攪拌1小時，倒入20mL冰水中。將其用碳酸鈉堿化，用2份30mL二氯甲烷提取。將合并的有機提取物用20mL鹽水洗滌，濃縮。將殘留物用制備TLC純化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.021g化合物51。C17H20N5O3S的MS計算值＝374.1；實測值m/z＝374.1。
方法AG 在80℃將0.075g(0.2mmol)化合物57、0.11g(2mmol)甲醇鈉在3mL甲醇中的混合物在密封管中加熱50小時，冷卻至室溫。用30mL95％甲醇猝滅并濃縮。將殘留物用制備TLC純化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.05g化合物58。C19H19N4O2S的MS計算值＝367.1；實測值m/z＝367.1。
方法AH 在120℃將0.022g(0.06mmol)化合物57、0.02g(0.2mmol)1-甲基哌嗪在3mL乙醇中的混合物在密封管中加熱90小時，冷卻至室溫。將其濃縮，將殘留物用制備TLC純化，用10％甲醇/二氯甲烷加1％氫氧化銨洗脫，得到0.027g化合物59A。C23H27N6OS的MS計算值＝435.2；實測值m/z＝435.1。
可類似地制備化合物59B和59C?？捎寐冗拎?8為原料類似地制備化合物79。

方法AI 將0.092g(0.3mmol)化合物C18、0.04g(0.2mmol)1-氨基哌啶和0.1mL乙酸在5mL甲苯中的混合物回流加熱2小時，冷卻至室溫。將其濃縮；將殘留物用制備TLC純化，用5％甲醇/二氯甲烷加1％氫氧化銨洗脫，得到0.083g化合物60A。C16H20N5OS的MS計算值＝330.1；實測值m/z＝330.1。
可用適當?shù)脑项愃频刂苽湎铝谢衔?

類似地可用化合物23制備下列化合物。

方法AJ 在室溫下將0.037g(0.1mmol)化合物28U、0.1mL37％甲醛和0.05g(0.23mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉在2.5mL二氯甲烷中的混合物攪拌18小時。將其層析純化，用1→7％甲醇/二氯甲烷加1％氫氧化銨洗脫，得到0.039g化合物61A。C20H26N5OS的MS計算值＝384.2；實測值m/z＝384.1。
可類似地制備化合物61B
方法AK 在室溫下將0.037g(0.1mmol)化合物28U、0.02g(0.2mmol)乙酸酐和0.05g(0.5mmol)三乙胺在2mL二氯甲烷中的混合物攪拌70小時。將其層析純化，用1→7％甲醇/二氯甲烷加1％氫氧化銨洗脫，得到0.037g化合物62。C21H26N5O2S的MS計算值＝412.2；實測值m/z＝412.2。
方法AL 在室溫下將0.037g(0.1mmol)化合物28U、0.028g(0.2mmol)甲磺酰氯和0.05g(0.5mmol)三乙胺在2mL二氯甲烷中的混合物攪拌70小時。將其層析純化，用1→6％甲醇/二氯甲烷加1％氫氧化銨洗脫，得到0.036g化合物63。C20H26N5O3S2的MS計算值＝448.2；實測值m/z＝448.2。
方法AM 在室溫下將0.037g(0.1mmol)化合物28U、0.027g(0.2mmol)N，N-二乙基氨基碳酰氯和0.05g(0.5mmol)三乙胺在2mL二氯甲烷中的混合物攪拌70小時。將其層析純化，用1→6％甲醇/二氯甲烷加1％氫氧化銨洗脫，得到0.036g化合物64。C24H33N6O2S的MS計算值＝469.2；實測值m/z＝469.3。
方法AN
向5(0.2g，0.796mmol)在乙醇(2mL)中的溶液內(nèi)加入水合肼(0.5mL，過量)，將混合物在100℃密封管中加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾離析沉淀的酰肼。將產(chǎn)物用戊烷洗滌幾次，得到中間體酰肼。1H MR(CDCl3)δ 8.45(d，1H)，6.88(d，1H)，6.87(s，2H)，6.8(s，1H)，4.03(s，1H)，2.87(s，6H)。C10H14N5OS+的MS計算值m/z＝252.09，實測值m/z＝252.1。使酰肼(0.1g，0.398mmol)溶于冰乙酸(10mL)中，在100℃加熱48小時。真空除去溶劑，將產(chǎn)物用柱層析離析，用0-5％甲醇/二氯甲烷為洗脫劑，得到化合物65A。1H NMR(CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.35(d，1H)，6.74(d，1H)，3.18(s，6H)，2.64(s，3H)，2.30(s，3H)。C14H16N5O2S+的MS計算值＝318.1，實測值m/z＝318.1。
可類似地制備下列化合物
方法AO
使羥基吡啶26C(0.05g，0.16mmol)溶于DMF(2mL)中，先后用K2CO3(0.05g，0.36mmol)和炔丙氯(0.05g，0.67mmol)處理，在室溫下將反應混合物攪拌過夜。加入水，用二氯甲烷提取混合物。將有機層干燥和真空濃縮。將產(chǎn)物用硅膠層析離析，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到化合物66A。1H NMR(CDCl3)δ 8.68(d，1H)，8.34(s.1H)，7.33(m，4H)，7.11(d，1H)，5.10(s，2H)，2.65(s，1H)，2.45(s，3H)。C19H14N3O2S+的MS計算值＝348.1，實測值m/z＝348.1。
可類似地制備下列化合物
方法AP
在0℃向?qū)妆桨?2.5g，0.0233mol)在甲苯(50mL)中的溶液內(nèi)加入三甲基鋁(2M在THF中，12mL)，將反應物攪拌10分鐘。將化合物67(5g，0.0219mol)引入上述溶液內(nèi)，在120℃將內(nèi)容物加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，加入水(5mL)猝滅，用二氯甲烷和乙酸乙酯提取幾次。將合并的提取物用Rochelle鹽洗滌，干燥，真空除去溶劑。殘留物68A不需再純化即可用于下一步。1H NMR(CDCl3)δ7.32(d，2H)，7.11(d，2H)，6.82(s，1H)，6.00(s，2H)，2.63(s，3H)，2.30(s，3H)。C14H14N3OS2+的MS計算值＝304.06，實測值m/z＝304.1。
方法AQ
使固體68A懸浮于原甲酸三乙酯(50mL)中，用乙酸酐(10mL)處理。將內(nèi)容物在100℃加熱7小時。真空除去溶劑，將產(chǎn)物用柱層析離析，用0-5％MeOH/二氯甲烷為洗脫劑，得到化合物69A。1H NMR(CDCl3)δ 8.52(s，1H)，7.40(m，4H)，2.87(s，3H)，2.39(s，3H)。C15H12N3OS2+的MS計算值＝314.04，實測值m/z＝314.2。
方法AR
使化合物69A(2.5g，7.98mmol)溶于冰乙酸(50mL)中，用10mL30％過氧化氫處理。將反應混合物在100℃加熱2小時。使反應混合物冷卻至0℃，將沉淀的砜70A用水和醚洗滌幾次。1H NMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.42(m，4H)，3.66(s，3H)，2.40(s，3H)。C15H12N3O3S2+的MS計算值＝346.03，實測值m/z＝346.1。
方法AS
將化合物70A(0.05g，0.1449mmol)和鹽酸胍(0.02g，0.2mmol)在DMF中的溶液在100℃加熱16小時。真空除去溶劑，將產(chǎn)物用反相HPLC離析，用CH3CN/H2O為洗脫劑，得到化合物71A。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(s，1H)，7.62(s，1H)，7.34(d，2H)，7.29(d，2H)，6.9(s，1H)，6.76(s，1H)，2.33(s，3H)。C15H13N6OS+的MS計算值＝325.09，實測值m/z＝325.1。
備選方法T
向化合物25A(0.60g，0.0019mol)內(nèi)加入乙酸銨(5g)，將內(nèi)容物在密封管中150℃加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，加入水(50mL)。將沉淀的固體過濾收集，真空干燥。將粗制固體用硅膠柱層析純化，用5％甲醇/二氯甲烷為洗脫劑，得到化合物72A。1H NMR(CD3OD)δ8.56(s，1H)，8.11(d，1H)，6.64(d，1H)，3.31-3.29(m，3H)，1.99-1.36(m，10H)。C15H16N4OS+的MS計算值m/z＝301.4；實測值m/z＝301.2。
可類似地制備下列化合物

方法AT
將二氯乙烷(1mL)中的化合物72A(0.010g，0.033mmol)用三乙胺(0.025mL，0.018mmol)和丙酰氯(0.040mL，0.46mmol)處理，讓其在室溫下攪拌3小時。真空蒸發(fā)溶劑，將所得殘留物用制備TLC純化，用5％甲醇/94.5％二氯甲烷/0.5％氫氧化銨洗脫，得到化合物73A。
1H NMR(CDCl3)δ8.61(d，1H)，8.51(d，1H)，8.30(s，1H)，2.62-2.11(q，2H)，2.11-2.09(d，2H)，2.00-1.95(d，2H)，1.80-1.82(d，1H)，1.55-1.68(m，5H)，1.36-1.32(t，3H). C18H20N4O2S+的MS計算值m/z＝357.4；實測值m/z＝357.1。
可類似地制備下列化合物

方法AU
在氮氣氣氛下，將DMF(1mL)中的化合物26C(0.020g，0.045mmol)用氰化鋅(0.005g，0.043mmol)、dppf(0.005g，0.009mmol)、水(5μL)處理，然后用三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.004g，0.0044mmol)處理，將內(nèi)容物在密封管中130℃加熱3小時。使反應混合物通過短西萊特墊，減壓蒸發(fā)全部溶劑。使殘留物再溶于二氯甲烷(10mL)中，用水(10mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。將所得殘留物用制備TLC純化，用二氯甲烷洗脫，得到化合物74A。1H NMR(CDCl3)δ 8.94(d，1H)，8.40(s，1H)，7.80(d，1H)，7.38-7.26(m，4H)，2.47(s，3H)。C17H10N4OS+的MS計算值m/z＝319.4；實測值m/z＝319.1。
方法AV
使化合物74A(0.025g，0.079mmol)懸浮于甲醇(10mL)中，在0℃使HCl氣體鼓泡5分鐘。讓反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后回流加熱10分鐘。冷卻反應混合物，真空除去溶劑。使殘留物再溶于二氯甲烷(20mL)中，用碳酸氫鈉溶液(10mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。將所得殘留物用制備TLC純化，用2％甲醇/97.5％二氯甲烷/0.5％氫氧化銨洗脫，得到化合物75A。1H MR(CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.20(s，1H)，7.47(d，1H)，7.33-7.26(m，4H)，4.02(s，3H)，2.41(s，3H)。C18H13N3O3S+的MS計算值m/z＝352.4；實測值m/z＝352.1。
方法AW
向化合物74A(0.038g，0.11mmol)中加入PPA(0.25mL)，在130℃加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(30mL)稀釋。過濾收集白色沉淀物，真空干燥。使固體溶于1mL 60％ DMSO/30％MeCN/10％甲酸中，用BHK alpha C-18柱純化，以20mL/min流速用12分鐘從95％水/5％MeCN/0.1％甲酸變?yōu)?％水/95％MeCN/0.1％甲酸洗脫，得到化合物76和77。化合物761H NMR(DMSO)δ 8.88-8.85(m，1H)，8.60(d，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.47-7.37(m，4H)，2.48(s，3H)。C17H12N4O2S+的MS計算值m/z＝337.4；實測值m/z＝337.1?；衔?71H NMR(DMSO)δ 8.88-8.85(m，1H)，8.60(d，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.47-7.37(m，4H)，2.48(s，3H)。C17H11N3O3S+的MS計算值m/z＝338.4；實測值m/z＝338.1。
方法AX
將化合物78(0.400g，1.21mmol)在乙酸酐(5.00mL)中的混合物在130-135℃攪拌加熱3小時。通過用飽和碳酸氫鈉猝滅樣品并用乙酸乙酯提取以監(jiān)測反應。用tlc(5％丙酮/二氯甲烷)分析乙酸乙酯。反應完成后，將反應物分批加入攪拌冰冷的飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)內(nèi)。用二氯甲烷(150mL)分配水相。將有機提取物用飽和碳酸氫鈉(100mL)和鹽水(50mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥二氯甲烷，蒸發(fā)成固體(0.440g)。將該物質(zhì)用快速硅膠柱層析(20g)純化，用1％丙酮/二氯甲烷→5％丙酮/二氯甲烷的溶劑梯度洗脫，得到所得乙酰氧基類似物(0.174g，40％)，為固體。在室溫下，將乙酸酯(0.100g，0.268mmol)在MeOH(15mL)中的攪拌混懸液用1N-NaOH(1mL)處理，得到溶液。將溶液繼續(xù)攪拌20分鐘，用tlc(5％丙酮/二氯甲烷)分析。滴加1N-HCl(1mL)得到沉淀物。然后加入飽和碳酸氫鈉直至呈弱堿性(pH8)。將該物質(zhì)真空過濾收集，用水(1-2mL)洗滌。將羥基產(chǎn)物真空干燥，得到呈固體的化合物80(0.075g，85％)。C16H18N3O3S+的MS計算值m/z＝332.1；實測值m/z＝332.1。
方法AY
在室溫下，將甲氧基化合物78(0.101g，0.286mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加1M三溴化硼/二氯甲烷(1.15mL，1.15mmol)處理。將反應物在室溫下攪拌20小時。使其冷卻至0℃，滴加甲醇(1mL)。然后將溶液在室溫下攪拌20分鐘，接著加熱至回流1小時。冷卻反應物，真空濃縮。將固體與水(3mL)攪拌，用飽和碳酸氫鈉堿化。將固體攪拌，過濾收集。將該物質(zhì)用水洗滌，真空干燥，得到呈粉末狀的羥基產(chǎn)物81(0.082g，85％)。C15H15ClN3O2S+的MS計算值m/z＝336.0(M+1)+；實測值m/z＝336.0。
方法Q(備選1)
在室溫下將羥基化合物81(0.050g，0.149mmol)和三乙胺(0.030g，0.298mmol)在二氯甲烷(1.50mL)中的攪拌混合物滴加三氟甲磺酸酐(0.084g，0.298mmol)處理。在室溫下攪拌反應物4小時。將反應物用二氯甲烷(5mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(3mL)洗滌。分層，用二氯甲烷(5mL)洗滌水層。將合并的二氯甲烷提取物用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)呈半固體(0.097g)。將該物質(zhì)用快速硅膠(5g)柱層析純化，用100％二氯甲烷洗脫，得到呈固體的三氟甲磺酸酯82(0.059g，84％)。C16H14ClF3N3O4S2+的MS計算值m/z＝468.0(M+1)+；實測值m/z＝467.9。
方法AZ
在室溫下，將2M-二甲胺/MeOH(0.555mL，1.11mmol)加入三氟甲磺酸酯82(0.400g，0.855mmol)在甲醇(6mL)中的攪拌混合物內(nèi)。在室溫下將混懸液繼續(xù)攪拌3小時。真空蒸發(fā)甲醇，使固體殘留物分配在二氯甲烷(70mL)與飽和碳酸氫鈉(15mL)之間。用水(15mL)和鹽水(15mL)洗滌有機相。將二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)成固體，將其用快速硅膠柱層析(10g)純化，用100％二氯甲烷→2％丙酮/二氯甲烷的溶劑梯度洗脫，得到呈固體的二甲基氨基產(chǎn)物83(0.200g，65％)。C17H20ClN4OS+的MS計算值m/z＝363.1，實測值m/z＝363.1。
方法AA(備選1)
在180℃將氯代化合物83(0.010g，0.028mmol)、氰化鋅(0.0033g，0.028mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.005g，0.0043mmol)在DMF(1.50mL)中用微波照射10分鐘。真空蒸發(fā)DMF。將所得固體殘留物用二氯甲烷洗滌幾次。將合并的洗滌物蒸發(fā)成固體(0.018g)。將該粗制產(chǎn)物用硅膠(1g)快速柱層析純化，用1％丙酮/二氯甲烷洗脫，得到呈固體的氰基產(chǎn)物84(0.009g，90％)。C18H20N5OS+的MS計算值m/z＝354.1，實測值m/z＝354.1。
方法AH(備選1)
將氯代化合物83(0.010g，0.028mmol)和吡咯烷(0.100g，1.41mmol)在甲醇(0.80mL)中的攪拌混合物在100℃油浴中加熱1.50小時。冷卻反應物，真空濃縮，得到油性殘留物(0.013g)。將該物質(zhì)用硅膠(1g)快速柱層析純化，用1％丙酮/二氯甲烷→4％丙酮/二氯甲烷的溶劑梯度洗脫，得到吡咯烷基產(chǎn)物85(0.009g，81％)。C21H28N5OS+的MS計算值m/z＝398.2，實測值m/z＝398.2。
方法AH(備選2)
將氯代化合物57(0.020g，0.054mmol)在MeOH(1mL)/2M甲胺/甲醇(2.50mL)中的攪拌混合物置于140℃微波條件下1小時。真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物用硅膠(2g)快速柱層析純化，用100％二氯甲烷→8％丙酮/二氯甲烷的溶劑梯度洗脫，得到呈固體的甲基氨基產(chǎn)物59D(0.014g，70％)。C19H20N5OS+的MS計算值m/z＝366.1，實測值m/z＝366.2。
方法AH(備選3)
將氯代化合物57(0.250g，0.674mmol)在7N氨/甲醇(50mL)中的攪拌混合物密封在Parr鋼反應器中，在180-185℃油浴加熱20小時。將反應物冷卻至室溫，真空濃縮成固體(0.269g)。將固體用硅膠(25g)快速柱層析純化，用100％二氯甲烷→2％甲醇/二氯甲烷的溶劑梯度洗脫，得到呈固體的59E(0.101g，43％)。C18H18N5OS+的MS計算值m/z＝352.1，實測值m/z＝352.1。
方法BA
在室溫下使氯代化合物57(0.015g，0.040mmol)溶于含NMP(0.20mL)的THF(2mL)中。加入乙酰丙酮根合鐵(III)(1.4mg，0.004mmol)。得到橙色-紅色溶液。滴加2M異丙基氯化鎂的THF(0.034mL，0.068mmol)溶液。將反應物在室溫下攪拌40分鐘。將反應物用飽和碳酸氫鈉(1-2mL)猝滅，用水(3-4mL)稀釋。用乙酸乙酯(15mL)提取。將乙酸乙酯提取物用鹽水(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)成油狀物。將粗制的物質(zhì)用硅膠(10g)快速柱層析純化，用100％二氯甲烷→3％丙酮/二氯甲烷的溶劑梯度洗脫，得到呈固體的異丙基衍生物87A(0.003g，20％)。
可用57或83為原料類似地制備下列化合物
方法BB
(文獻A.CSomtsyan，S.Didomenico，C-H.Lee，M.A.Matulenko，K.Kim，E.A.Kowaluk，C.T.Wismer，J.Mikusa，H，Yu，K.Kohlhass，M.F.Jarvis，S.S.Bhagwat；J.Med.Chem.，2002，45，3639-3648.) 在0℃將DMF(32mL)和POCl3(100mL)的混合物攪拌1小時，用4，6-二羥基嘧啶(25.0g，223mmol)處理，在室溫下攪拌0.5小時。然后將不均勻的混合物加熱至回流和攪拌3小時。使反應物冷卻至室溫，將所得粘性黑色液體倒在冰水上，用乙醚(6×100mL)提取。將有機相先后用NaHCO3和水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，得到呈黃色固體的89(20.0g，57％收率)。1H NMR(CDCl3)δ 10.41(s，1H)；8.85(s，1H)。
方法BC
步驟1(文獻A.A.Santilli，D.H.Kim和S.V.Wanser；J.Heterocyclic Chem.，1971，8，445-453)通過加熱回流使醛89(29.0g，164mmole)和鹽酸羥胺溶于AcOH(0.83M，198mL)中。將反應物回流攪拌0.5小時，然后冷卻至室溫。真空除去溶劑。將所得黃色固體吸收在H2O中，濾出產(chǎn)物。將固體產(chǎn)物真空干燥過夜，得到呈黃色固體的肟，將其真空干燥，直接用于下一步。
步驟2(文獻A.A.Santilli，D.H.Kim和S.V.Wanser；J.Heterocyclic Chem.，1971，8，445-453)將以上肟(5.00g，26.0mmol)在亞硫酰氯(104mL)中的溶液回流攪拌3小時。使反應物冷卻至室溫，真空除去溶劑。將所得黃色-褐色固體真空干燥過夜，得到90(3.90g，96％收率)。13C NMR(DMSO-d6)δ164.7，159.5，152.3，117.4，102.2。
方法BD
向化合物90(3.00g，19.2mmole)在THF(65mL)中的溶液內(nèi)加入二甲胺(2.0M在THF中，11.5mL)。將反應混合物回流攪拌3小時，接著冷卻至室溫。真空除去溶劑得到黃色-褐色固體91A(3.0g，95％收率)。質(zhì)譜(M+1)C7H8N4O+的m/z計算值＝165.1，實測值m/z＝165.2。
類似地制備下列化合物
方法BE
向化合物91A(3.00g，18.2mmole)內(nèi)加入POCl3(35.2mL)和Et3N(2.0mL)。將反應混合物回流攪拌3小時，真空除去溶劑。將所得褐色固體用水滴加猝滅，用40％NaOH水溶液堿化。將水混懸液用二氯甲烷(100ml×3)提取，用MgSO4干燥，真空濃縮得到呈褐色固體的2.50g92A。質(zhì)譜(M+1)C7H7N4Cl+的m/z計算值＝183.1，實測值m/z＝183.1。
類似地制備下列化合物
方法BF
向92A(2.50g，13.7mmole)在乙醇(70mL)中的溶液內(nèi)加入巰基乙酸甲酯(1.65mL，15.0mmole)和碳酸鈉(2.20g，20.5mmole)。將反應物回流攪拌3小時，冷卻至室溫。真空除去溶劑。將所得固體吸收在H2O中，過濾得到為黃色固體的93A(3.10g，90％收率)。1H NMR(CDCl3)δ 8.56(s，1H)，6.23(bs，2H)，3.83(s，3H)，3.03(s，6H)。
類似地制備下列化合物
方法BG
將93A(3.10g，12.3mmole)和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(8.21mL，61.3mmole)在無水EtOH(13ml)中的溶液回流攪拌3小時。真空除去溶劑，將所得固體用沸騰的乙醇研磨，得到呈黃色固體的94A(2.0g，53％收率)。1H NMR(CDCl3)δ 8.38(s，1H)，7.35(s，1H)，3.74(s，3H)，3.17(s，6H)，3.10(s，3H)，3.02(s，3H)。
用化合物93類似地制備下列化合物
方法F(備選3)
向94A(200mg，.649mmole)在甲苯(2mL)和冰乙酸(400δL)中的混合物內(nèi)加入對茴香胺(160mg，1.30mmole)。讓反應物在80℃攪拌1小時。然后將反應混合物倒在水(100ml)上，用濃NH4OH堿化，用二氯甲烷(25ml×3)提取。將有機層分離，用MgSO4干燥，真空濃縮。然后將粗制固體用硅膠層析純化，用10％丙酮/二氯甲烷洗脫，得到為白色固體的95A(77.6mg，34％收率)。質(zhì)譜(M+1)C17H15N5O2S+的m/z計算值＝354.1，實測值m/z＝354.1。
可用94或96類似地制備下列化合物





方法BG
向化合物90(2.50g，16.0mmole)內(nèi)加入POCl3(31mL)和Et3N(2.0mL)。將反應混合物回流攪拌3小時，真空除去溶劑。將所得褐色固體用水滴加猝滅，用40％NaOH水溶液堿化。將水混懸液用二氯甲烷(100ml×3)提取，用MgSO4干燥，真空濃縮，得到為褐色固體的2.64g97。質(zhì)譜(M+1)C7H7N4Cl+的m/z計算值＝183.1，實測值m/z＝183.1。
方法BH
文獻J.Clark，M.S.Shahhet，D.Korakas，G.Varvounis；J.HeterocyclicChem.，1993，30，1065-1072 向THF(2.5mL)中的化合物97(100mg，0.58mmol)和巰基乙酸甲酯(127

L，1.16mmol)內(nèi)加入Et3N(162δL，1.16mmol)。反應立即形成黃色沉淀物，在室溫下將其攪拌10分鐘。接著真空除去溶劑，將所得黃色固體吸收在最小量H2O中。在室溫下將水混懸液攪拌5分鐘并過濾，得到呈黃色固體的150mg 98。質(zhì)譜(M+1)C11H11N3O4S2+的m/z計算值＝314.0，實測值m/z＝314.0。
方法BI
文獻J.Clark，M.S.Shahhet，D.Korakas，G.Varvounis；J.HeterocyclicChem.，1993，30，1065-1072 向甲苯(3.1mL)中的化合物98(156mg，0.50mmol)內(nèi)加入Et3N(80μL，0.55mmol)。將反應物回流攪拌4小時。接著使混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑，得到為黃色固體的150mg99。1HNMR(CDCl3)δ 8.71(s，1H)，6.43(bs，2H)，4.17(s，2H)，3.84(s，3H)，3.74(s，3H)。
方法BJ
向甲醇(14.5mL)中的化合物99(1.34g，4.27mmol)內(nèi)加入乙醇胺(7.0mL，113mmol)。將反應物回流攪拌0.5小時。使混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑。將所得殘留物吸收在1:1二氯甲烷水(50mL)中。將水層用二氯甲烷(3×25mL)提取。將有機層合并，用MgSO4干燥，真空除去溶劑，得到1.0g 93G，為黃色固體。質(zhì)譜(M+1)C10H12N4O3S+的m/z計算值＝269.1，實測值m/z＝269.1。
方法BK
在室溫下向DMF(100mL)中的化合物100(9.5g，0.0578mol)內(nèi)加入K2CO3(10g，0.0723mol)。將巰基乙酸甲酯(5.5mL，0.0615mol)加入以上溶液內(nèi)，在70℃加熱48小時。將反應混合物倒入500mL冰水中，用乙酸乙酯提取。真空除去溶劑，得到101，不需再純化即可用于下一步。1H NMR(CDCl3)δ 7.32(t，1H)，6.94(d，1H)，6.78(d，1H)，3.72(s，3H)，3.71(s，2H)，3.01(s，6H)。質(zhì)譜(M+1)C12H14N2O2S+的m/z計算值＝251.1，實測值m/z＝251.0。
方法BL
使以上油狀物101溶于甲醇(200mL)中，用25％甲醇鈉的甲醇(50mL)溶液處理，將內(nèi)容物在80℃加熱1小時。真空除去溶劑，將沉淀物用水洗滌幾次，得到呈白色固體的化合物102。1H NMR(CDCl3)δ7.34(d，1H)，7.28(t，1H)，6.99(d，1H)，3.78(s，3H)，2.68(s，6H)。質(zhì)譜(M+1)C12H14N2O2S+的m/z計算值＝251.08，實測值m/z＝251.0。
方法BM
使化合物102(0.1g，0.399mmol)溶于1mL原甲酸三乙酯中，用乙酸(0.1mL)和4-氯苯胺(0.15g，1.17mmol)處理。將內(nèi)容物在密封管中150℃加熱16小時。真空除去溶劑，用5％甲醇/二氯甲烷通過制備TLC離析產(chǎn)物，得到呈灰白色固體的化合物103A。1H NMR(CDCl3)δ 7.30(s，1H)，7.50(m，6H)，7.05(d，1H)，3.01(s，6H)。質(zhì)譜(M+1)C18H15ClN3OS+的m/z計算值＝356.1，實測值m/z＝356.2。
類似地制備下列化合物
方法BN
使化合物103B(0.05g，0.152mmol)溶于乙腈(2mL)中，用NBS(0.03g，0.168mmol)處理，在室溫下將反應混合物攪拌1小時。真空除去溶劑，用4％甲醇/二氯甲烷通過制備TLC離析產(chǎn)物，得到呈灰白色固體的化合物104。1H NMR(CDCl3)δ 8.36(s，1H)，7.55(d，1H)，6.91(d，1H)，4.92(m，1H)，2.99(s，6H)，2.09-1.25(m，10H)。質(zhì)譜(M+1)C18H21BrN3OS+的m/z計算值＝406.1，實測值m/z＝406.2。
方法BO
使化合物104(0.023g，0.0567mmol)溶于DMF(2mL)中，先后用Zn(CN)2(0.01g，0.0851mmol)和Pd(PPh3)4(0.01g，0.0086mmol)處理。將內(nèi)容物在微波爐中180℃加熱10分鐘。真空除去溶劑，用制備TLC離析產(chǎn)物，得到化合物105。1H NMR(CDCl3)δ 8.33(s，1H)，7.72(d，1H)，6.97(d，1H)，4.91(m，1H)，3.10(s，6H)，2.09-1.25(m，10H)。質(zhì)譜(M+1)C19H21N4OS+的m/z計算值＝353.1，實測值m/z＝353.2。
方法BP
使化合物103B(0.2g，0.61mmol)溶于甲酸(3mL)中，在0℃用濃HNO3(0.05mL，1.25eq)處理。在0℃攪拌30分鐘，溫熱至室溫。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。真空除去溶劑，用50％乙酸乙酯-己烷為洗脫劑，通過制備TLC離析產(chǎn)物，得到化合物106。1H NMR(CDCl3)δ 8.45(d，1H)，8.31(s，1H)，6.97(d，1H)，4.91(m，1H)，3.18(s，6H)，2.10-1.26(m，10H)。質(zhì)譜(M+1)C18H21N4O3S+的m/z計算值＝373.1，實測值m/z＝373.1。
方法BQ
將巰基乙酸(20g，217mmol)和對甲苯胺(23.26g，217mmol)和苯(110mL)合并在配備Dean Stark裝置、回流冷凝器和N2輸入管路的單頸圓底燒瓶中。將混合物攪拌和回流加熱7小時，然后冷卻至室溫，在N2下貯存48小時。通過真空過濾迅速收集所得固體，立即用110mL苯(用幾滴濃HCl酸化)洗滌。接著，將固體迅速轉(zhuǎn)移至裝有250mL水(用濃HCl酸化至pH＝3)的燒瓶內(nèi)。用玻璃塞密封燒瓶，在室溫下貯存1周。將所得白色晶體真空過濾收集，用水(用濃縮HCl酸化至pH＝3)洗滌，干燥，得到13.56g108A，將其貯存在氮氣下密封的黑色玻璃瓶中。1H NMR(CDCl3)δ 8.40(bs，1H)，7.38(d，2H)，7.10(d，2H)，3.35(d，2H)，2.28(s，3H)，1.97(t，1H)。C9H12NOS+的MS計算值m/z＝182.0；實測值m/z＝182.0。
類似地制備下列化合物
方法BR
將化合物22(1.0g，5.92mmol)、化合物108A(1.18g，6.51mmol)、碳酸鉀(1.23g，8.89mmol)和DMF(23mL)合并，在N2下攪拌，在～800C加熱2小時。將反應混合物倒入冰水中并劇烈攪拌。將所得固體真空過濾收集，用水洗滌，真空干燥，得到1.75g淺粉色固體，將其與甲醇鈉(0.408g，7.55mmol)和甲醇(87mL)合并，在N2下攪拌，回流2小時，然后在室溫下攪拌過夜。將混合物真空濃縮，與冰水劇烈混合。將所得固體真空過濾收集，用水洗滌，在40℃真空烘箱干燥，得到呈淺黃色固體的1.59g化合物109A。1H NMR(CDCl3)δ8.45(d，1H)，7.39(d，2H)，7.12(d，2H)，6.99(s，1H)，6.82(bs，H)，6.67(d，1H)，4.01(s，3H)，2.29(s，3H)。質(zhì)譜(M+1)C16H16N3O2S+的m/z計算值＝314.1，實測值m/z＝314.1。
類似地制備下列化合物
方法BS
將化合物109A(1.0g，3.20mmol)、原乙酸三乙酯(11.2mL)和乙酸酐(5.60mL)合并、攪拌，在300W功率微波爐中在180℃照射20分鐘。將混合物真空濃縮，用冰水稀釋，用濃NH4OH(aq.)堿化，劇烈攪拌過夜。將所得固體過濾收集，用水洗滌并干燥，得到1.05g化合物110A，為淺棕色固體。1H NMR(CDCl3)δ 8.58(d，1H)，7.33(d，2H)，7.11(d，2H)，6.86(d，1H)，4.11(s，3H)，2.41(s，3H)，2.33(s，3H)。C18H16N3O2S+的MS計算值m/z＝338.1；實測值m/z＝338.1。
類似地制備下列化合物

方法BS(備選)
將化合物115A(50mg，0.15mmol)、三氟乙酸酐(0.25mL)和甲苯(1mL)合并、攪拌，在300W功率微波爐中在150℃照射15分鐘。將混合物真空濃縮，用冰水稀釋，用濃NH4OH(aq.)堿化，劇烈攪拌過夜。將所得固體過濾收集，用水洗滌，在40℃真空烘箱干燥，得到30mg化合物117A，為淺黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.38(d，1H)，7.31(d，2H)，7.16(d，2H)，6.73(d，1H)，3.17(s，6H)，2.42(S，3H)。C19H16F3N4OS+的MS計算值m/z＝405.1；實測值m/z＝405.1。
通過這種方法制備下列化合物
方法C(備選)
將化合物3(1.5g，8.26mmol)、化合物108A(1.65g，9.09mmol)、碳酸鉀(1.71g，12.4mmol)和DMF(20mL)合并，在N2下攪拌，在65℃加熱3小時。將反應混合物倒入冰水中，劇烈攪拌。將所得固體真空過濾收集，用水洗滌，在40℃真空烘箱干燥，得到2.62g化合物114A，為淺黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ 9.65(bs，1H)，8.09(d，1H)，7.29(d，2H)，7.04(d，2H)，6.39(d，1H)，3.86(s，2H)，3.23(s，6H)，2.24(s，3H)。C17H19N4OS+的MS計算值m/z＝327.1；實測值m/z＝327.1。
類似地制備下列化合物
方法D(備選)
將化合物114A(2.62g，8.03mmol)、甲醇鈉(0.59g，10.8mmol)和甲醇(125mL)合并，在N2下攪拌，回流加熱21/2小時，然后在室溫下攪拌過夜。將混合物真空濃縮，與冰水劇烈混合。將所得固體真空過濾收集，用水洗滌，在40℃真空烘箱干燥，得到2.53g化合物115A，為淺黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ 8.42(dd，1H)，7.40(d，2H)，7.12(d，2H)，7.02(s，1H)，6.96(bs，2H)，6.86(d，1H)，2.84(s，6H)，2.30(s，3H)。C17H19N4OS+的MS計算值m/z＝327.1；實測值m/z＝327.1。
類似地制備下列化合物
方法BT
在室溫下向甲醇(35mL)中的化合物15AH(780mg，2.02mmol)內(nèi)加入6N HCl(aq)(7mL)。在N2下攪拌反應混合物，在90℃加熱18小時，此時完成～50％反應(TLC提示)。接著，在110℃繼續(xù)回流6小時，此時完成～90％反應(TLC提示)。將另外6N HCl(aq)(1.5mL)加入反應混合物內(nèi)，在110℃繼續(xù)回流15小時。冷卻至室溫后，將水(3mL)加入反應混合物中，在≤25℃真空除去MeOH。使殘留物分配在二氯甲烷與飽和NaHCO3之間。除去有機層，用二氯甲烷再提取水層。將有機層合并，用飽和NaCl洗滌，用MgSO4干燥，過濾和真空濃縮，得到656mg化合物15AI，為灰白色固體。1H NMR(CDCl3)δ 8.38(d，1H)，8.21(s，1H)，6.75(d，1H)15.37(m，1H)，3.09(s，6H)，2.69-2.13(m，8H)。C17H19N4O2S+的MS計算值m/z＝343.1；實測值m/z＝343.1。
方法BU
將化合物15AI(70mg，0.21mmol)、DAST(0.08mL，0.62mmol)和二氯乙烷(1.5mL)合并、攪拌，在300W功率微波爐中100℃(高吸收)照射10分鐘。使反應混合物分配在二氯甲烷與1N NaOH之間。除去有機層，用二氯甲烷再提取水層。將有機層合并，用飽和NaCl洗滌，用MgSO4干燥，過濾和真空濃縮，得到棕色殘留物，將其用5％甲醇/二氯甲烷，以制備硅膠TLC純化，得到含有其它少量雜質(zhì)的35mg的化合物a16和a17的～1:1混合物，為淺黃色泡沫狀物。用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到化合物15AJ和15AK的25mg分析純1:1混合物，為淺黃色固體。15AJ1H NMR(CDCl3)δ 8.39(d，1H)，8.24(s，1H)，6.75(d，1H)，5.15(m，1H)，3.09(s，6H)，2.35-1.95(m，8H)。C17H19F2N4OS+的MS計算值m/z＝365.1；實測值m/z＝365.1。15AK1HNMR(CDCl3)δ 8.38(d，1H)，8.23(s，1H)，6.74(d，1H)，5.28(m，1H)，5.06(m，1H)，3.09(s，6H)，2.65-2.20(m，6H)。C17H18FN4OS+的MS計算值m/z＝345.1；實測值m/z＝345.1。
方法BV
文獻M.D.Meyer，I.Drizin，R.J.Altenbach等，J.Med.Chem.2000，43，1586-1603. 將1.9M光氣/甲苯(0.16mL，0.31mmol)加入在N2下冷卻至-780C的化合物115A(100mg，0.31mmol)和Et3N(69mg，0.68mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的混合物內(nèi)。將混合物在-78℃攪拌2小時，然后在室溫攪拌48小時。真空濃縮反應混合物后，使殘留物懸浮于THF(2mL)中，用1M KOtBu/THF(0.37mL)處理，在N2和室溫下攪拌4天。過濾除去反應混合物的不溶物，用二氯甲烷洗滌。將濾液真空濃縮，用40％乙酸乙酯/二氯甲烷，以制備硅膠TLC純化，得到22mg化合物118，為黃色-橙色固體。將該固體用40％乙酸乙酯/二氯甲烷，經(jīng)制備硅膠TLC再純化，得到3.3mg化合物118，為黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ 9.28(bs，1H)，8.57(d，1H)，7.30(d，2H)，7.17(d，2H)，7.01(d，1H)，2.88(s，6H)，2.38(s，3H)。C18H17N4O2S+的MS計算值m/z＝353.1；實測值m/z＝353.1。
方法BW
(文獻Chemistry of Heterocyclic Compounds，39(3)，2003，328-334) 在室溫下將2-氰基-3-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(5g，0.0327mol)(方法A的中間體)和乙胺(49ml的2.0M THF溶液)在乙醇(40ml)中的混合物攪拌22小時。過濾沉淀物，得到呈白色晶體的產(chǎn)物125。1H NMR(DMSO-d6)δ 6.63(br.s，2H)，3.31(q，2H)，2.15(s，3H)，1.11(t，3H)。
方法BX和BY
在氮氣氣氛下，將化合物125(5.0g，0.0327)和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(26.1mmL)在乙醇(33ml)中回流加熱30分鐘。減壓濃縮反應混合物，得到化合物126。使化合物126(7.12g，0.0327mol)與5％氫氧化鈉溶液(130ml)回流加熱1小時，冷卻至室溫，然后用稀鹽酸酸化至pH6-7，過濾離析產(chǎn)物127。真空烘箱干燥后，127不需再純化即可使用。1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(br.s，1H)，7.31(br.s，2H)，5.86(m，1H)，3.26(m，2H)，1.08(t，3H)。
方法D(備選2)
在室溫下攪拌DMF(20ml)中的化合物128(1.42g，0.0079mol)、硫醇(1.41ml，0.0157mol)和碳酸鉀(1.63g，0.0118mol)。然后加入水，過濾所得沉淀物。將沉淀物真空烘箱干燥，得到產(chǎn)物129，不需再純化即可用于下一反應。1H NMR(CDCl3)δ 8.09(d，1H)，6.80(br.s，3H)，6.44(d，1H)，3.74(s，3H)，3.25(q，2H)，1.20(t，3H)。
方法BG(備選1)
將化合物129(1.44g，0.0057mol)和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(1.53ml，0.0114mol)在甲苯(15ml)中回流加熱2小時。將反應物冷卻至室溫，過濾收集沉淀產(chǎn)物130。1H NMR(CDCl3)δ 8.36(d，1H)，7.58(s，1H)，6.32(d，1H)，3.88(s，3H)，3.75(q，2H)，1.37(t，3H)。C12H12N3O2S+的MS計算值m/z＝262.1；實測值m/z＝262.1(M+1)。
方法BZ
在室溫下將對茴香胺(0.26g，0.0021mol)和氫化鈉(0.132g，0.0033mol的60％礦物油漿料)在THF(10ml)中的混合物攪拌30分鐘，然后加入化合物130(0.145g，0.00055mol)。將所得混合物回流加熱3小時，冷卻至室溫，加入冰水。將沉淀物過濾收集，溶于二氯甲烷中，干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物131A。1H NMR(CDCl3)δ 8.27(d，1H)，8.16(s，1H)，7.60(br.s，1H)，7.31(d，2H)，7.02(d，2H)，6.42(d，1H)，3.84(s，3H)，3.37(q，2H)，1.36(t，3H)。C18H17N4O2S+的MS計算值m/z＝353.1；實測值m/z＝353.1(M+1)。
類似地制備下列化合物

方法CA
在氮氣氣氛下，將化合物3(4.89g，0.0269mol)、N-甲基甘氨酸乙酯(8.25g，0.0537mol)和碳酸鉀(11.14g，0.0806mol)在NMP(50mL)中在135℃加熱過夜。將反應物冷卻至室溫，加入冰水。將其用乙酸乙酯(100mL×3)提取，將合并的部分用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和減壓蒸發(fā)。用二氯甲烷/乙酸乙酯(9:1→4:1)硅膠柱層析純化，得到產(chǎn)物132A。1H NMR(CDCl3)δ 8.17(d，1H)，6.36(d，1H)，5.28(br.s，2H)，4.35(q，2H)，3.91(s，3H)，2.87(s，6H)，1.27(t，3H)。C13H19N4O2+的MS計算值m/z＝263.2；實測值m/z＝263.3(M+1)。
類似地制備下列化合物
方法CB
將化合物134H(0.017g，0.00004mol)在三氟乙酸(1.5ml)中的溶液在120℃微波爐中攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物轉(zhuǎn)移至制備TLC，用二氯甲烷/乙酸乙酯(4:1)洗脫，得到產(chǎn)物135A。1H NMR(CDCl3)δ 8.33(br.s，1H)，8.03(s，1H)，7.31(m，4H)，6.40(d，1H)，(s，6H)，2.41(s，3H)。C18H18N5O+的MS計算值m/z＝320.2；實測值m/z＝320.2(M+1)。
方法CC
在氮氣氣氛下，將化合物7H(0.12g，0.3mmol)、乙烯基三丁基錫(0.099g，0.31mmol)和四(三苯基膦)鈀(0.017g，0.015mmol)在甲苯(10mL)中的混合物回流加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移至制備TLC，用二氯甲烷/乙酸乙酯(9:1)洗脫幾次，得到產(chǎn)物136。1H NMR(CDCl3)δ 8.40(d，1H)，8.25(s，1H)，7.55(d，2H)，7.39(d，2H)，6.76(d，1H)，6.74(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.34(d，1H)，3.12(s，6H)。C19H17N4OS+的MS計算值m/z＝349.1；實測值m/z＝349.1(M+1)。
方法CD
(文獻Tetrahedron Lett.43，2002，6987-6990) 在氮氣氣氛下，向溴化物7H(0.40g，0.99mmol)、環(huán)丙基硼酸(0.11g，1.3mmol)、磷酸鉀(0.74g，0.0035mol)和三環(huán)己基膦(0.028g，0.99mmol)在甲苯(5mL)和水(200

L)中的混懸液內(nèi)加入乙酸鈀(0.011g，0.05mmol)。將混合物在100℃加熱3小時，然后冷卻至室溫。將反應物轉(zhuǎn)移至制備TLC，用二氯甲烷/乙酸乙酯(9:1)洗脫，得到產(chǎn)物137A。1H NMR(CDCl3)δ 8.39(d，1H)，8.23(s，1H)，7.29(d，2H)，7.19(d，2H)，6.75(d，1H)，3.13(s，6H)，1.94(m，1H)，1.02(m，2H)，0.73(m，2H)。C20H19N4OS+的MS計算值m/z＝363.1；實測值m/z＝363.1(M+1)。
類似地制備下列化合物
方法CE
將化合物7AK(0.056g，0.17mmol)在乙酸酐(3mL)中回流加熱15分鐘。將反應物冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移至制備TLC。用二氯甲烷/乙酸乙酯(9:1)洗脫，得到產(chǎn)物138。1H NMR(CDCl3)δ 8.40(d，1H)，8.25(s，1H)，7.45(d，2H)，7.26(d，2H)，6.77(d，1H)，3.13(s，6H)，2.31(s，3H)。C19H17N4O3S+的MS計算值m/z＝381.1；實測值m/z＝381.1(M+1)。
方法CF
(文獻Tetrahedron 59，2003，341-352) 在0℃向化合物139(10.54g，0.0752mol)在無水DMF(60mL)中的溶液內(nèi)加入三氯氧磷(14ml，0.150mol)，將混合物在90℃加熱1小時。減壓蒸發(fā)溶劑，加入冰水。將水溶液用二氯甲烷提取幾次，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到產(chǎn)物140。1H NMR(CDCl3)δ 9.99(s，1H)，8.02(s，1H)，3.49(s，3H)，3.45(s，3H)。
方法CG
(文獻J.Org.Chem.1981，46，3949-3953) 向通過將鈉(4.78g)緩慢加入無水乙醇(600mL)制備的NaOEt乙醇溶液內(nèi)，加入醛140(10.59g，0.063mol)和氰基乙酰胺(17.50g，0.208mol)。使混合物回流加熱2小時，然后減壓蒸發(fā)溶劑。將水加入殘留物中，緩慢加入濃HCl酸化直至開始形成晶體。將該混合物用冰冷卻并過濾，得到產(chǎn)物141。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.41(d，1H)18.27(d，1H)，4.19(q，2H)，1.22(t，3H)。
方法CH
(文獻Pharmaceutical Chemistry Journal 31(11)，1997，615-618) 使141(6.75g，0.0352mol)在三氯氧磷(40mL)中的溶液回流加熱1小時，減壓蒸發(fā)過量溶劑。加入水，用1N氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至pH～7.5。將所得沉淀物142收集，.用水洗滌，真空干燥。1H NMR(CDCl3)δ 9.11(d.1H)，8.54(d，1H)，4.22(q，2H)，1.39(t，3H)。
方法CI
在60℃將2-氯代-3-吡啶腈衍生物142(1.97g，0.0094mol)、硫醇衍生物108A(1.95g，0.0108mol)和碳酸鉀(1.94g，0.014mol)在DMF(30mL)中的混合物攪拌2小時。將反應物冷卻至室溫，然后加入冰水。將沉淀物143過濾收集，用水洗滌，真空烘箱干燥。1H NMR(CDCl3)δ9.22(d，1H)，8.55(d，1H)，7.41(d，2H)，7.14(d，2H)，7.13(s，1H)，6.24(s，2H)，4.43(q，2H)，2.30(s，3H)，1.41(t，3H)。C18H18N3O3S+的MS計算值m/z＝356.1；實測值m/z＝356.1(M+1)。
方法CJ
將化合物143A(3.06g，0.0086mol)和原甲酸三乙酯(7.2ml，0.0431mol)在1％乙酸/甲苯(30mL)溶液中的混合物回流加熱過夜。將反應物冷卻至室溫，用醚稀釋，過濾固體沉淀物。將固體用更多醚洗滌，真空干燥，得到所需產(chǎn)物144A。1H NMR(CDCl3)δ 9.37(d，1H)，9.15(d，1H)，8.27(s，1H)，7.26-7.34(m，4H)，4.45(q，2H)，2.42(s，3H)，1.43(t，3H)。C19H16N3O3S+的MS計算值m/z＝366.1；實測值m/z＝366.1(M+1)。
用方法CJ也制備下列化合物
方法CK
將化合物144A(1.02g，0.00279mol)和氫氧化鉀(0.25g，0.0062mol)在回流乙醇中加熱1小時。真空蒸發(fā)溶劑，然后用水猝滅。用濃HCl酸化所得溶液，將沉淀物過濾，用水洗滌，真空烘箱干燥，得到所需酸145A。1H NMR(CDCl3)δ 9.24(d，1H)，8.91(d，1H)，8.63(s，1H)，7.42(d，2H)，7.34(d，2H)，2.35(s，3H)。C17H12N3O3S+的MS計算值m/z＝338.1；實測值m/z＝338.0(M+1)。
方法CL
使化合物145A(0.656g，0.00195mol)在亞硫酰氯(10mL)中回流加熱2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物不需再純化即可用于下一反應。1H NMR(CDCl3)δ 9.34(d，1H)，9.22(d，1H)，8.27(s，1H)，7.33(d，2H)，7.28(d，2H)，2.40(s，3H)。C17H11ClN3O2S+的MS計算值m/z＝356.0；實測值m/z＝356.0(M+1)。
方法CM
在900C和氮氣氣氛下，將化合物146A(0.692g，0.00195mol)和疊氮化鈉(0.127g，0.00195mol)在甲苯和DMF(1:1)混合物中加熱2小時。然后減壓蒸發(fā)溶劑，剩余固體殘留物。向其內(nèi)加入8N鹽酸(15ml)，使混合物回流加熱1小時。將反應物冷卻至室溫并過濾。將濾液用濃氫氧化銨堿化，用二氯甲烷提取。將有機層干燥(Na2SO4)和真空蒸發(fā)。用二氯甲烷/丙酮(9:1)制備TLC純化，得到產(chǎn)物147A。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.47(s，1H)，8.23(d，1H)，7.61(d，1H)，7.39(d，2H)，7.32(d，2H)，5.72(s，2H)，2.34(s，3H)。C16H13N4OS+的MS計算值m/z＝309.1；實測值m/z＝309.1(M+1)。
方法Y(備選)
向化合物148(4.70g，0.0134mol)在乙酸(60mL)中的溶液內(nèi)加入溴(1.4mL，0.0267mol)，使混合物回流加熱過夜。然后減壓蒸發(fā)溶劑，剩余固體殘留物，向其內(nèi)加入水。將該混合物用濃氫氧化銨堿化，用二氯甲烷提取，干燥(Na2SO4)、過濾和減壓蒸發(fā)。先后進行硅膠柱層析和制備TLC純化，離析化合物149-152?；衔?491H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.19(s，1H)，7.62(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.02(d，1H)，3.94(s，3H)，3.20(s，6H)?；衔?501H NMR(CDCl3)δ 8.51(d，1H)，8.31(s，1H)，7.69(d，1H)，7.33(d，2H)，7.03(d，2H)，3.85(s，3H)?；衔?511H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.22(s，1H)，7.33(d，2H)，7.02(d，2H)，3.84(s，3H)，3.21(s，6H)。C18H16BrN4O2S+的MS計算值m/z＝433.0；實測值m/z＝433.1(M+1)?；衔?11H NMR(DMSO-d6)δ 8.58(s，1H)，8.38(s，1H)，8.30(m，1H)，7.44(d，2H)，7.06(d，2H)，3.78(s，3H)，3.38(d，3H)。C17H14BrN4O2S+的MS計算值m/z＝419.0；實測值m/z＝419.1(M+1)。
方法CN
將粘溴酸(5.5g，0.019mol)、二鹽酸肼(2.13g，0.020mol)和乙酸鈉(3.97g，0.048mol)在水(30mL)中的混合物加熱至100℃16小時。使反應混合物冷卻至室溫。將沉淀的固體過濾收集，真空干燥，得到粗制固體153(2.58g)。1H NMR(CD3OD)δ 8.02(s，1H)。C4H3Br2N2O+的MS計算值m/z＝254.88.；實測值m/z＝254.96。
方法CO
將153(2.58g，0.01mol)、二氫吡喃(1.4mL，0.015mol)、對甲苯磺酸一水合物(0.19g，0.001mol)和30mL THF的混合物加熱回流24小時。在16小時加入另外的二氫吡喃(2.8mL，0.030mol)。讓反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮成油性殘留物。將殘留物吸收在乙酸乙酯(100mL)中，用碳酸氫鈉溶液(50mL)洗滌。將有機層用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到油性殘留物。將殘留物快速層析純化，用0-40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到154(2.96g)。C9H11Br2N2O+的MS計算值m/z＝339.0；實測值m/z＝338.93。
方法CP
使化合物154(1.5g，0.0044mol)溶于10mL甲醇中，冷卻至00C。向該溶液內(nèi)加入25％甲醇鈉/甲醇(1.02mL，0.0044mol)。在室溫下將反應混合物再攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，得到殘留物。將該殘留物吸收在乙酸乙酯(100mL)中，用水(50mL)洗滌，然后用鹽水(50mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到粗制155。1H NMR(CDCl3)δ 7.75(s，1H)，6.04(dd，1H)，4.05(d，1H)，4.00(s，3H)，3.69(t，1H)，2.15-1.98(m，2H)，1.69-1.65(m，4H)。
方法CQ
將化合物156(0.58g，0.0025mol)和4mL甲醇加入6N HCl(8mL)內(nèi)，加熱至回流1小時。讓反應混合物冷卻至室溫。真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物吸收在乙酸乙酯(50mL)中，然后用飽和碳酸氫鈉(25mL)洗滌。用乙酸乙酯(2×50mL)提取水層。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。將殘留物快速柱純化，用0-6％甲醇/含0.5％氫氧化銨的二氯甲烷洗脫，得到157。1H NMR(CD3OD)δ 8.13(s，1H)，4.16(s，3H)。C6H6N3O2+的MS計算值m/z＝152.12；實測值m/z＝152.10。
用方法CQ也制備下列化合物
方法CR
向74(0.1g，0.314mmol)在濃HCl(1mL)中的溶液內(nèi)加入無水氯化錫(0.1g，0.527mmol)，在70℃加熱1小時。真空除去過量HCl，再溶于DCM中。用乙腈/水為洗脫劑，通過制備反相HPLC離析產(chǎn)物，得到化合物168。1HNMR(CDCl3)8.8(d，1H)，8.67(s，1H)，8.60(m，1H)，7.7(d，1H)，7.39(m，3H)，4.8(s，2H)，2.35(s，3H)。質(zhì)譜(M++1)C17H15N4OS+的計算值m/z＝323.10，實測值m/z＝323.2。
方法CS
在室溫下將1M Br2/AcOH(17.80ml，17.80mmol)滴加入苯酚(5.00g，16.20mmol)在冰AcOH(500ml)中的攪拌混懸液內(nèi)。在室溫下將反應物繼續(xù)攪拌6小時。真空蒸發(fā)AcOH。將固體用CH2Cl2(2×100ml)吸收，每次都蒸發(fā)。將產(chǎn)物170完全干燥成粉末狀物(7.07g，97％)(得到乙酸鹽)。MS(M+1)+C16H11BrN3O2S+的計算值m/z＝389.2，實測值m/z＝389.9。
方法CT
向0.013g(0.040mmol)化合物58在5mL1，2-二氯乙烷中的溶液內(nèi)加入0.3mL(過量)碘代三甲基甲硅烷。在60℃將混合物攪拌5小時，冷卻至室溫。將其用5mL甲醇猝滅并濃縮。將殘留物用制備TLC純化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.002g化合物172A。C17H15N4O2S的MS計算值＝353.1；實測值m/z＝353.2。和0.002g化合物172B。C16H18ClN4OS的MS計算值＝339.1；實測值m/z＝339.2。
方法CU
在100℃將0.11g(0.3mmol)化合物51和0.5mL28％含水氫氧化銨在5mL MeCN中的溶液在密封管中攪拌3小時，冷卻至室溫。將其用4mL甲醇稀釋并過濾，得到0.074g化合物?；衔?74，C15H16N5O3S的MS計算值＝346；實測值m/z＝346.1。
方法CV
向0.031g(0.12mmol)化合物11在5mL乙酸中的混懸液內(nèi)加入0.026g(0.1mmol)碘和0.022g(0.1mmol)高碘酸鈉溶液。在相同溫度下將混合物攪拌2天，濃縮。將殘留物層析純化，用1％→3％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.021g化合物175。C16H12IN4OS的MS計算值＝435.0；實測值m/z＝435.1。
方法CW
將0.63g(0.18mmol)化合物57E和2g苯酚的混合物在1200C攪拌18小時，在140℃攪拌4小時。將其濃縮；用3％甲醇/二氯甲烷洗脫，通過制備TLC純化殘留物，得到0.028g化合物176。C21H13ClN3O2S的MS計算值＝372.2；實測值m/z＝406.2。
方法CX
將0.050g(0.14rnmol)化合物57E、0.07g(0.22mmol)1-炔丙基三丁基錫和0.06g(0.49mmol)二異丙基乙胺和0.02g Pd(PPh3)4在3mL甲苯和2mL三氟甲基苯中的混合物在密封管中在180℃加熱40分鐘(在微波中，personalChemistry)。將其濃縮，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，通過制備TLC純化殘留物，得到0.034g化合物177。C18H11ClN3OS的MS計算值＝352.0；實測值rn/z＝352.2。
方法CY 將0.24g(0.7mmol)化合物57E、0.37g(1.1mmol)烯丙基三丁基錫和0.27g(2.1mmol)二異丙基乙胺和0.06g Pd(PPh3)4在3mL甲苯和2mL三氟甲基苯中的混合物在密封管中在180℃加熱40分鐘(在微波中，personalChemistry)。將其濃縮，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，通過層析純化殘留物，得到0.034g化合物178A。C18H13ClN3OS的MS計算值＝354.1；實測值m/z＝354.2。
用方法CY制備下列化合物
方法CZ
向0.1mL(1.36mmol)氯碘甲烷在3mL1，2-二氯乙烷中的溶液內(nèi)加入1mL(1.0mmol)二乙基鋅/醚。5分鐘后，加入0.03g(0.1mmol)化合物178的2mL二氯乙烷溶液，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，用1mL甲醇猝滅。將其濃縮，將殘留物用制備TLC純化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.04g化合物179。C19H15ClN3OS的MS計算值＝368.1；實測值m/z＝368.2。
方法DA
將0.28g(0.6mmol)化合物182、0.33g(1.1mmol)乙氧基乙烯基三丁基錫和0.23g(1.8mmol)二異丙基乙胺和0.04g Pd(PPh3)4在4mL甲苯和1mL三氟甲基苯中的混合物在密封管中在1400C加熱1分鐘(在微波中，personalChemistry)。將其濃縮，將殘留物層析純化，用1％→4％甲醇/二氯甲烷加1％氫氧化銨洗脫，得到0.106g化合物183A。C19H15ClN3O2S的MS計算值＝384.1；實測值m/z＝384.2。和0.047g化合物183B。C15H9ClN3OS的MS計算值＝314.1；實測值m/z＝314.2。
方法DB
將0.1g(0.26mmol)化合物183A、1mL濃HCl在8mL THF中的混合物回流攪拌18小時并濃縮。將殘留物用制備TLC純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.073g化合物184。C17H11ClN3O2S的MS計算值＝356.0；實測值m/z＝356.2。
方法DC
向0.015g(0.04mmol)化合物184在15mL甲醇中的混懸液內(nèi)緩慢加入0.004g(0.1mmol)og硼氫化鈉。用TLC監(jiān)測反應物，用1滴37％ HCHO水溶液猝滅。將其濃縮；將殘留物用制備TLC純化，用6％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.011g化合物185。C17H13ClN3O2S的MS計算值＝358.0；實測值m/z＝358.2。
方法DD
在-78℃下，向0.03g(0.08mmol)化合物184在3mL THF中的混懸液內(nèi)加入0.4mL(0.12mmol)og甲基溴化鎂/醚。將反應物攪拌20分鐘，用1mL甲醇猝滅。將其濃縮；將殘留物用制備TLC純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.027g化合物186。C18H15ClN3O2S的MS計算值＝372.0；實測值m/z＝372.2。
方法DE
將0.046g(0.1mmol)化合物182、0.1g(0.12mmol)環(huán)丙基硼酸、0.036g(0.4mmol)脫水氟化鉀、0.1g(0.1mmol)溴化鈉和0.1gPd(PPh3)4在3mL甲苯中的混合物在密封管中在100℃攪拌3小時。將其用10mL二氯甲烷稀釋并過濾。濃縮濾液；將殘留物用制備TLC純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.029g化合物187。C18H13ClN3OS的MS計算值＝354.1；實測值m/z＝354.2。
方法DF
在0℃向0.044g(0.4mmol)4-氟苯胺在5mL THF中的攪拌溶液內(nèi)加入0.25mL(0.4mmol)正丁基鋰/己烷。20分鐘后，加入0.068g(0.2mmol)化合物93GO。使混合物回流攪拌4小時并濃縮。將殘留物用制備TLC純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.01g化合物190A。C21H15FN5O2S的MS計算值＝420.1；實測值m/z＝420.2和0.004g化合物191C19H19N4O3S的MS計算值＝383.1；實測值m/z＝383.2。
用方法DF制備下列化合物


方法DG
向0.018g(0.05mmol)化合物148在4mL MeCN中的攪拌溶液內(nèi)加入0.036g(0.1mmol)Selectfluor。將混合物在室溫下攪拌2小時并濃縮。將殘留物用制備TLC純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.002g化合物192。C18H15FN4O2S的MS計算值＝371.1；實測值m/z＝371.2。
用方法DG制備下列化合物
方法DH
在室溫下向2.0g(6.38mmol)化合物99和0.1g Pd(PPh3)4在40mLTHF中的攪拌混懸液內(nèi)加入20mL(20mmol)二乙基鋅/己烷。將混合物回流攪拌1.5小時，冷卻至室溫，用15mL飽和碳酸氫鈉猝滅。將其用300mL二氯甲烷稀釋，用西萊特墊過濾。濃縮濾液；將殘留物層析純化，用1％→5％甲醇/二氯甲烷加1％氫氧化銨洗脫，得到0.7g化合物203。C10H12N3O2S的MS計算值＝238.1；實測值m/z＝238.1。
方法DI
在室溫下，向化合物7AK(0.143g，0.0004mol)和二異丙基乙胺(0.11mL，0.0007mol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液內(nèi)滴加甲磺酰氯(0.05mL，0.0006mol)。1小時后，將混合物轉(zhuǎn)移至制備TLC，用10％丙酮/二氯甲烷洗脫，得到產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)δ 8.46(br.s，1H)，8.29(s，1H)，7.50(m，2H)，7.30(m，2H)，6.83(br.s，1H)，3.12(s，6H)。質(zhì)譜(M+1)417.2。
方法DJ
在室溫和氮氣氣氛下，向?；?46A在二氯甲烷(10mL)中的溶液內(nèi)加入二甲胺(2mL，40％水溶液)。30分鐘后，加入水，將混合物用CH2Cl2提取，干燥(Na2SO4)，過濾和真空蒸發(fā)。然后將固體殘留物用醚研磨并過濾，得到產(chǎn)物205A。1H NMR(CDCl3)δ 8.86(s，1H)，8.61(s，1H)，8.24(s，1H)，7.34(d，2H)，7.31(d，2H)，3.16(s，3H)，3.07(s，3H)，2.42(s，3H)。質(zhì)譜(M+1)365.1。
用方法DJ制備下列化合物
方法DK
步驟1在氮氣氣氛下，將化合物152(1.83g，0.0044mol)、乙烯基三丁基錫(1.52g，0.0048mol)和四(三苯基膦)鈀(0.25g，0.00022mol)在甲苯(50ml)中的混合物回流加熱1小時。然后將其冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，進行柱純化，得到產(chǎn)物206。質(zhì)譜(M+1)m/z＝365.07。
步驟2向化合物206(0.23g，0.6mmol)在THF/水(2:1)中的混懸液內(nèi)加入OsO4(0.4mL，4％wt在水中)。5分鐘后，加入NaIO4(0.14g，0.0006mol)，在室溫下將混合物攪拌過夜。加入10％ Na2SO3溶液，用二氯甲烷(100mL×2)提取，干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)，得到產(chǎn)物207。質(zhì)譜(M+1)m/z＝366.99。
步驟3在室溫和氮氣氣氛下，將化合物207(0.2g，0.00055mol)、環(huán)丁胺(0.1mL)和Na(OAc)3BH(0.19g，0.87mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物攪拌24小時。加入NaOH溶液(1M)，用二氯甲烷(100mL×3)提取，干燥(Na2SO4)、過濾和真空蒸發(fā)。用4％甲醇/二氯甲烷，以制備TLC純化，然后在醚中研磨，過濾后得到產(chǎn)物208。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.59(s，1H)，8.29(m，1H)，8.08(s，1H)，7.48(d，2H)，7.10(d，2H)，4.08(m，1H)，3.82(s，3H)，3.41(d，3H)，3.20(m，1H)，3.14(d，2H)，2.08(m，2H)，1.45-1.75(m，4H)。質(zhì)譜(M+1)m/z＝422.2。
用方法F(備選1)制備下列化合物

用方法F(備選2)制備下列化合物
用方法F(備選3)制備下列化合物















方法H(備選1)
文獻Synthetic Communications 23(3)，1993，335-341。
將用相應羧酸新鮮制備的2-氟代-4-甲氧基苯胺(160mg，1.30mmole)加入94A(2.50g，8.12mmole)在甲苯(36mL)和冰乙酸(9.0mL)中的混合物內(nèi)。讓反應物回流攪拌2小時。然后將反應混合物倒在水(360ml)上，用濃NH4OH堿化并過濾。將粗制固體用硅膠層析純化，用10％丙酮/CH2Cl2洗脫，得到呈灰白色固體的95AQ(381mg，13％收率)。1H NMR(CDCl3)δ 8.58(s，1H)，8.5(s，1H)，7.36-7.31(m，1H)，6.89-6.82(m，2H)，3.88(s，3H)，3.49(s，6H)。C17H15FN5O2S+的MS計算值m/z＝372.1；實測值m/z＝372.2(M+1)。
用方法J制備下列化合物
用方法K制備下列化合物



用方法R制備下列化合物


























用方法T制備下列化合物
用方法X制備下列化合物
方法X(備選1) 用NBS代替NCS，通過方法X制備下列化合物
用方法Y制備下列化合物
用方法AA制備下列化合物
方法AH(備選3，附加實施例)
將三環(huán)正炔丙胺(0.035g，0.088mmol)在7N-NH3/甲醇(40ml)中的攪拌混合物密封在Parr鋼反應器中，在180-185℃油浴中加熱20小時。將反應物冷卻至室溫，用tlc(20％丙酮/CH2Cl2)分析。真空濃縮溶劑，得到固體(0.056g)。將粗產(chǎn)物用反相HPLC(C18柱)純化。用5％CH3CN/H2O/0.1％甲酸→95％CH3CN/H2O/0.1％甲酸的溶劑梯度洗脫，得到59H(0.005g)和59I(0.011g)。產(chǎn)物59HC16H14N5O2S+的MS(M+1)+計算值m/z＝340.1，實測值m/z＝340.2。產(chǎn)物59IC16H12ClN4O2S+的MS(M+1)+計算值m/z＝359.0，實測值m/z＝359.2。
用方法AH制備下列化合物
用方法AJ制備下列化合物
用方法AL*制備下列化合物
*包括化合物28FL雙磺?；a(chǎn)物的MeOH、NaOMe水解(方法AL-備選-1) 用方法AO制備下列化合物
用方法AS制備下列化合物
用方法AT制備下列化合物
用方法AZ制備下列化合物
用方法BA制備下列化合物
用方法BB制備下列化合物
用方法BD制備下列化合物

用方法BM制備下列化合物



用方法BO制備下列化合物
用方法BZ制備下列化合物
用方法CC制備下列化合物
用方法CD制備下列化合物

IC50測定 建立穩(wěn)定表達hmGluR1受體的CHO細胞系。在測定前一天，將細胞以50,000個細胞/孔的濃度在100μl體積生長培養(yǎng)基中分裂，接種在黑色透明底的96孔板中。2-6小時后，當細胞很好地附著在板上時，用測定培養(yǎng)基(100μL)替換生長培養(yǎng)基，測定培養(yǎng)基包含DMEM高糖，補充GPT(1U/mL)和1mM丙酮酸鈉。培養(yǎng)過夜后，棄去培養(yǎng)基，用按照使用說明書制備的Calcium 3 Assay Reagent Kit(MolecularDevices，# R8033)染料裝載細胞2小時。用96-道移液器/熒光成像板閱讀儀(FLIPR 384；Molecular Devices)，通過6秒基線測量后激動劑Quisqualate刺激的熒光增加測定細胞內(nèi)鈣代謝。在Quisqualate前10分鐘加入測試化合物。根據(jù)對應于標準劑量反應曲線EC80值的Quisqualate 1 μM確定測試化合物的IC50。
代表性化合物的IC50如下文表2和2a顯示。將IC50值大于1000nM的化合物指定為D類化合物。IC50值為150nM-1000nM的化合物指定為C類化合物。IC50值為50nM-150nM的化合物指定為B類化合物。IC50值小于50nM的化合物指定為A類化合物。
表2





































表2a





代表性的優(yōu)選化合物具有表3顯示的IC50值。
表3

權(quán)利要求
1.一種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中所述化合物選自
2.一種包含至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯和至少一種藥學上可接受的載體、佐劑或溶媒的藥用組合物。
3.權(quán)利要求2的藥用組合物，所述組合物還包含一種或多種其它治療劑。
4.權(quán)利要求3的藥用組合物，其中所述其它治療劑選自適合疼痛治療的治療劑、抗焦慮藥、抗偏頭痛藥和適合治療尿失禁的治療劑。
5.一種在有需要的細胞中選擇性拮抗代謝型谷氨酸受體1(mGluR1)活性的方法，所述方法包括用治療有效量的至少一種化合物或所述化合物藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯接觸所述細胞，其中所述至少一種化合物選自.
和
6.一種在需要這樣治療的哺乳動物中治療與代謝型谷氨酸受體1(mGluR1)功能有關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予治療有效量的至少一種化合物或所述化合物藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中所述至少一種化合物選自
和
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述疾病或病癥是疼痛。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述疾病或病癥是神經(jīng)性疼痛。
9.權(quán)利要求6的方法，其中所述疾病或病癥是異常性疼痛。
10.權(quán)利要求6的方法，其中所述疾病或病癥是痛覺過敏。
11.權(quán)利要求6的方法，其中所述疾病或病癥是與炎癥或炎性疾病有關(guān)的疼痛。
12.權(quán)利要求7-11中任一項的方法，該方法還包括給予一種或多種適合疼痛治療的其它治療劑。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述其它治療劑是阿片類鎮(zhèn)痛藥。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述其它治療劑是非阿片類鎮(zhèn)痛藥。
15.權(quán)利要求6的方法，其中所述疾病或病癥選自肌痙攣、驚厥、強直狀態(tài)、偏頭痛、精神病、尿失禁、焦慮癥及相關(guān)疾病、嘔吐、腦水腫、遲發(fā)性運動障礙、抑郁癥、藥物耐受和戒斷以及戒煙。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述疾病或病癥是焦慮癥。
17.權(quán)利要求16的方法，該方法還包括給予一種或多種其它抗焦慮藥。
18.權(quán)利要求15的方法，其中所述疾病或病癥是偏頭痛。
19.權(quán)利要求18的方法，該方法還包括給予一種或多種其它抗偏頭痛藥。
20.權(quán)利要求15的方法，其中所述疾病或病癥是尿失禁。
21.權(quán)利要求20的方法，該方法還包括給予一種或多種適合治療尿失禁的其它治療劑。
22.權(quán)利要求6的方法，其中所述疾病或病癥選自心臟分流術(shù)或移植術(shù)繼發(fā)的腦功能缺陷、腦缺血、中風、脊髓損傷、頭部外傷、圍產(chǎn)期缺氧、心跳停止、低血糖神經(jīng)元損傷、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、AIDS誘發(fā)的癡呆、遺傳性共濟失調(diào)、眼睛損傷和視網(wǎng)膜病、認知障礙和先天或藥物誘發(fā)的帕金森病。
23.權(quán)利要求22的方法，該方法還包括給予一種或多種其它治療劑。
24.下式化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯
25.下式化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯
26.下式化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯
27.下式化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯
28.下式化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯
29.下式化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯
30.下式化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯
31.下式化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯
32.下式化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯
33.下式化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯
34.下式化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯
35.下式化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯
36.一種包含權(quán)利要求25-35中任一項化合物的藥用組合物。
37.一種在有需要的細胞中選擇性拮抗代謝型谷氨酸受體1(mGluR1)活性的方法，該方法包括用治療有效量的至少一種化合物或所述化合物藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯接觸所述細胞，其中所述至少一種化合物是權(quán)利要求25-35中任一項的化合物。
38.一種在需要這樣治療的哺乳動物中治療與代謝型谷氨酸受體1(mGluR1)功能有關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括給予治療有效量的至少一種化合物或所述化合物藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中所述至少一種化合物是權(quán)利要求25-35中任一項的化合物。
全文摘要
在許多實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的三環(huán)化合物(其中J1-J4、X和R1-R5如本文限定)，所述化合物可用作代謝型谷氨酸受體(mGluR)拮抗劑，特別是用作選擇性代謝型谷氨酸受體1拮抗劑，提供包含所述化合物的藥用組合物和用所述化合物和組合物治療與代謝型谷氨酸受體(如mGluR1)有關(guān)的疾病的方法，所述疾病如疼痛、偏頭痛、焦慮癥、尿失禁和神經(jīng)退行性病變?nèi)绨柎暮Ｄ　?br> 文檔編號A61P25/00GK101437828SQ200680052779
公開日2009年5月20日 申請日期2006年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月13日
發(fā)明者J·J·馬塔西, D·特爾施安, D·A·伯內(nèi)特, W·-L·吳, P·科拉卡斯, L·S·西爾弗曼, S·K·薩瓦拉庫拉姆格拉, L·羌, M·S·多馬爾斯基 申請人:先靈公司