專利名稱：：滲透釋放系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物的滲透釋放系統(tǒng)，特別地，涉及一種釋放低溶解度藥劑的簡單滲透片(simpleosmotictablet)。
背景技術(shù)：
：延長了釋藥時間的口服治療系統(tǒng)從而實現(xiàn)在一定時間內(nèi)對系統(tǒng)反應(yīng)的控制，以及這些治療系統(tǒng)較傳統(tǒng)劑型如分散片和糖漿劑的優(yōu)勢在本領(lǐng)域是眾所周知的。滲透系統(tǒng)尤為引人關(guān)注(osmoticsystem)。初級滲透泵(也稱為簡單滲透系統(tǒng))的開創(chuàng)工作由Theeuwes在J.Pharm.Sci.，64(12)，1987-1991(1975)，和US3,845,770；3,916,899；4,077,407；和4,160,020的美國專利中進(jìn)行了描述。滲透分散裝置是基于內(nèi)/外滲透壓差(如，相對于外流體的穿越可透水壁的滲透壓梯度)。簡單的滲透系統(tǒng)中，這種裝置是由被可透水膜包裹的固體片芯組成的片劑形式。水性體液持續(xù)通過可透水膜進(jìn)入該系統(tǒng)并溶解片芯中含有的活性固體物質(zhì)。當(dāng)壓力足夠大時導(dǎo)致含有藥物的溶液被推出膜中的通孔，藥物就通過通孔釋放。當(dāng)片芯中的活性物質(zhì)自身能夠產(chǎn)生足夠高的滲透壓或其中的添加物能使?jié)B透壓升高(如，滲透劑(osmagent))時，藥物就以預(yù)定速度釋放實現(xiàn)所需的療效。實現(xiàn)這種效果的先決條件是水溶性藥物要具有足夠高的溶解度，這樣通過可透水膜進(jìn)入片芯的水量才會足以溶解片芯中的大部分藥物。因此，這種片劑中釋放的藥物主要為可溶形式。對于在液體環(huán)境(如，體液)中不溶或溶解度低的藥物，通過對藥物的滲透控釋得到所需的療效將更為困難。因此，簡單的滲透系統(tǒng)通常被認(rèn)為不適于不溶或低溶性藥物。US4,615,698中描述了一種解決此問題的方法，其公開了使用可坍塌的可透水壁包裹藥芯。藥物或藥物/滲透劑可單獨存在或與粘性誘導(dǎo)劑結(jié)合存在。粘性誘導(dǎo)劑的作用是增加裝置中藥物周圍的粘性并因此使藥物混入排出的液體中。文獻(xiàn)中列出了適用作粘性誘導(dǎo)劑的幾種不同的非離子性水溶性化合物。不同于早期的滲透裝置，可透水壁隨著藥物通過通孔的釋放而坍塌。此系統(tǒng)的優(yōu)勢在于幾乎完全釋放裝置中低溶解度的藥物。但是，為了保障正常功能，所設(shè)計的外層膜必須不被片芯內(nèi)部產(chǎn)生的滲透壓力破裂。因此，對于一個特定的應(yīng)用，尋找合適的膜厚度和彈性并在隨后的工業(yè)化生產(chǎn)此裝置過程中保持上述的性質(zhì)會是困難的。至今此項技術(shù)尚未有實現(xiàn)商業(yè)化的例子。還有一種方法涉及雙室系統(tǒng)(亦即“推-拉”系統(tǒng))。參見如US4,111,202。在推-拉系統(tǒng)中，藥物或藥物制劑位于一室，用于形成滲透壓的水溶性或水膨脹性助劑(如，鹽、糖、可膨脹聚合物和水凝膠)位于另一室。兩室由柔韌的隔離物彼此分離并在外部由剛性的可透水膜密封。進(jìn)入第二室的液體導(dǎo)致第一室的體積增加，并接著作用于擴大的柔韌隔離物進(jìn)而將藥物室中的內(nèi)容物排出系統(tǒng)。推-拉系統(tǒng)的制備技術(shù)復(fù)雜。例如，在此劑型中必須具有由不同于可透水膜的材料組成的柔韌隔離物。此外，對于難溶的高劑量藥物(如，高于200mg)，推-拉系統(tǒng)的體積將會很大導(dǎo)致吞因困難。US4,327,725中描述了不使用隔離物的用于難溶藥物的推-拉系統(tǒng)。已知的該系統(tǒng)用于商業(yè)的例子為GITS(胃-腸治療系統(tǒng))，上市的商品如ProcardiaTMXL和GlucotrolTMXL(均可購自Pfizer，Inc.，NewYork，NY)。片芯由兩層組成一層含有藥物，另一層含有滲透驅(qū)動成分。剛性可透水層包裹片芯并且有僅與藥物層相連的通路。滲透驅(qū)動成分為可膨脹的聚合物或水凝膠(如，聚乙二醇)。吸收進(jìn)入系統(tǒng)的液體導(dǎo)致第二層中的水凝膠膨脹并迫使藥物層的內(nèi)容物穿過通路釋放。與傳統(tǒng)的包衣片相比，此片的制備復(fù)雜。該系統(tǒng)不僅需要更為復(fù)雜的雙層壓片，而且，對壓制在一起形成粘連片芯的兩制劑的性質(zhì)要求苛刻。此外通路的位置對于成功釋放藥物起關(guān)鍵作用(如，通孔必須只與含藥層相連)。該系統(tǒng)通常限于活性藥物或藥物與功能性添加物的劑量低于100mg的情況。另一種釋放難溶性藥物的方法是在滲透片片芯中加入產(chǎn)氣裝置。US4,036,288和4,265,874公開了含有由有限的溶解度藥物、產(chǎn)氣裝置(如泡騰偶聯(lián)裝置)、滲透劑和具有浸濕、增解和發(fā)泡能力的表面活性劑(如，十二烷基硫酸鈉)組成的單層片芯。通過包裹片芯的剛性可透水性膜吸收的液體引發(fā)產(chǎn)氣裝置產(chǎn)生氣體，該氣體導(dǎo)致可將藥物排出膜孔的足夠壓力。由于在長時間內(nèi)持續(xù)提供能排出低溶性藥物的壓力是困難的，因此該技術(shù)尚未商業(yè)化。US4,627,850和5,869,,097公開了用半透膜包裹膠囊片形成囊片的滲透囊片的應(yīng)用。其工藝繁瑣難以制造。此外，對于低溶性藥物，該系統(tǒng)需要含有用于膨脹從而排出藥物的滲透聚合物的分離室。這種系統(tǒng)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不能以患者可攝取的形式提供高劑量的藥物。已有許多熱衷于增加滲透系統(tǒng)中特定難溶性藥物的溶解度專利得到授權(quán)。如US4,610,686和4,732,915公開了加入有機酸增加氯哌啶醇的溶解度，US6,224,907B1公開了加入堿化劑作為白三烯拮抗劑的增溶劑。這種用于基本的滲透泵型系統(tǒng)的方法的成功取決于所釋放藥物的堿性或酸性及由此獲得的溶解度。對于大多數(shù)藥物而言，增溶策略無法提供可用于基本滲透泵的足夠的溶解度，或會產(chǎn)生其它復(fù)雜影響。例如，增溶添加物會致使藥芯中含有更多的物質(zhì)，因此減少了使用這項技術(shù)時可釋放的藥物量。另外，增溶添加物可能對藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。US4,857,336(Re.34,990)公開了一種只有一個藥物室的卡馬西平口服治療滲透系統(tǒng)。盡管卡馬西平在水中的溶解度差，所要解決的主要問題是卡馬西平在貯存時或遇水時的結(jié)晶生長(如，熟化)。文中公開，卡馬西平的結(jié)晶生長可被加入藥芯配方中的保護(hù)膠體(如，羥丙甲基纖維素)所抑制。US5,284,662中公開了一種改進(jìn)制劑，利用與結(jié)晶媒晶劑結(jié)合的兩種不同羥基(C1-C4)烷基纖維素和1∶9至9∶1的C6-糖∶單-或雙-糖的混合物以改善裝置中卡馬西平的釋放。其它單層滲透片也有報道。如AndrxPharmaceuticals在US5,654,005；5,736,159；5,837,379；6,099,859；和6,156,342中報道了釋放高水溶性或低劑量藥物的單層滲透系統(tǒng)的應(yīng)用。ShireLaboratories在US6,110,498中公開了使用單一滲透片芯釋放溶解形式的藥物。Verma，R.K.等人在DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy，2617，695-708(2000)和Santus，G.等人的″Osmoticdrugdeliveryareviewofthepatentliterature，″JournalofControlledRelease，35，1-21(1995)的綜述文章總結(jié)并比較了專利文獻(xiàn)中用于滲透系統(tǒng)中的不同方法。釋放高劑量水不溶性藥物時，應(yīng)提供便于吞咽的劑型形狀。例如，提供囊片形或橢圓形的滲透劑型是有利的。使用標(biāo)準(zhǔn)雙層片壓片機工業(yè)生產(chǎn)雙層滲透藥物釋放系統(tǒng)時需要沖模和沖頭為囊片形或橢圓形從而所生產(chǎn)所需的片劑。與更為對稱的形狀相比，這需要以更大的寬度將“推”層填充入較低的沖模中。由于填充是高度控制，推-層將比相應(yīng)的對稱形狀具有更大的質(zhì)量。而且，適于低溶性藥物的雙層滲透片在使用時由于膨脹而在包裹層產(chǎn)生顯著的張力。這種使包裹層裂開并以無法控制的方式傾倒出藥物的傾向促使使用更為對稱的片劑形狀。因此，雙層滲透片商業(yè)上總是被制成標(biāo)準(zhǔn)片形(通常是標(biāo)準(zhǔn)圓凹形，SRC)。所以本發(fā)明的一個目的是提供一種適于低溶解度藥物且以更易于吞咽的形狀發(fā)揮作用的滲透藥物釋放系統(tǒng)。盡管為將不溶性或低溶性藥物加入到有效的滲透系統(tǒng)已嘗試了幾種不同的方法，仍需要進(jìn)行改善以提供一種更可預(yù)測的用于更多類型藥物并且便于工業(yè)生產(chǎn)的制劑。特別地，仍需要提供一種制劑總體大小合適、能釋放更多劑量的低溶性藥物的改進(jìn)系統(tǒng)。簡介提供了一種滲透藥片，其包含(a)單層壓縮片芯，含有(i)單劑量溶解度小于約1mL-1的非熟化藥物，(ii)重均分子量自約300,000至約2,000,000(優(yōu)選約700,000至約1,500,000)的羥乙基纖維素，和(iii)滲透劑，其中片芯中的羥乙基纖維素重量比為自約2.0％至約20％(優(yōu)選自約3％至約15％，更優(yōu)選自約5％至約10％)，和滲透劑的重量比為自約15％至約75％(優(yōu)選自約20％至約75％，更優(yōu)選自約40％至約60％，最優(yōu)選自約40％至約55％)；(b)包裹片芯的可透水層；以及(c)層(b)內(nèi)的至少一個將藥物釋放到片劑周圍液體環(huán)境中的通路。一個優(yōu)選的實施例中，片劑成形為表面積與體積的比值(水膨脹片)大于0.6mm-1；更優(yōu)選1.0mm-1。優(yōu)選地，連接所述片芯與液體環(huán)境的通路沿著片劑環(huán)邊區(qū)分布，下文中會進(jìn)行詳細(xì)解釋。更為優(yōu)選的形狀為橢圓形，此片劑加工軸的比值，如限定片形的主軸和次軸，在1.3至3之間；更優(yōu)選在1.5至2.5之間。另一個實施例中，非熟化藥物和滲透劑的結(jié)合物的重均延展性自約100至約200Mpa，重均抗張強度自約0.8至約2.0Mpa，重均脆裂系數(shù)低于約0.2。依據(jù)本發(fā)明的滲透劑型包含非熟化藥物和藥學(xué)上可接受的載體。藥物優(yōu)選含量至少為片芯重量的的30％。載體為概念上被認(rèn)為是含有劑型中應(yīng)用的從屬的非藥物賦形劑。傳統(tǒng)的包含載體的賦形劑尤其包括，粘合劑、稀釋劑、芳香劑、緩沖劑、著色劑、潤滑劑、增稠劑等。一些賦形劑可起多種作用，例如既為粘合劑又為稀釋劑。本發(fā)明中的必要賦形劑包括滲透劑和高分子量的羥乙基纖維素。本發(fā)明優(yōu)選的賦形劑包括生物利用度提高劑(包括控制或調(diào)整pH的酸)、環(huán)糊精(尤其是β-環(huán)糊精或硫丁基-β-環(huán)糊精)、分散助劑和潤滑劑。單層芯例如可任選地包含提高生物利用度的添加劑，和/或其它藥學(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑。非熟化藥物可是非結(jié)晶藥物、結(jié)晶藥物，或含有非結(jié)晶或結(jié)晶藥物和賦形劑的藥物顆粒。定義本文所用的術(shù)語“非熟化”被定義為如下的藥學(xué)試劑，它們或者為(i)非結(jié)晶藥物形式(如無定型藥物或藥物-賦形劑固體溶液)，或者為(ii)結(jié)晶藥物形式(如多晶形或水合物的形式)；在劑型中具有平均粒徑，在無保護(hù)膠體或結(jié)晶媒晶劑存在下，接觸濕氣時(或者在正常的貯存條件貯存時或者在裝置的使用過程中)制劑中平均微粒大小不會顯著增加。術(shù)語“結(jié)晶媒晶劑”或“保護(hù)膠體”是指與藥物顆粒分離的(微粒混合)或吸附于顆粒表面的具有阻止結(jié)晶生長功能的賦形劑?！帮@著的顆粒大小變化”是指能阻礙藥物在體內(nèi)性能的顆粒大小變化，如所指出的，通過影響藥物溶解速度或?qū)⑺幬镝尫懦鰟┬偷哪芰Χ鴮?dǎo)致生物利用度至少降低約20％。藥物固體結(jié)晶生長(熟化)的例子可見H.Weiss，Pharmazie，32，624-625(1977)。為了比較，“熟化”藥物的例子為無水的卡馬西平，其與濕氣接觸時生長成長針狀(由于形成了二水合物)。在無水卡馬西平的例子中，沒有穩(wěn)定膠體存在時的熟化既阻礙了體內(nèi)的吸收也阻礙了其從滲透裝置的釋放。術(shù)語“有限的溶解度”是指在生理相關(guān)的pH(如pH1-8)中溶解度小于約40mg/mL的藥物。有限的溶解度的含義包括“低溶解度”(本文中定義為溶解度小于2mg/mL)，“基本水不溶”(本文中定義為在生理相關(guān)pH中水溶解度小于約10μg/m的藥物)，“水微溶”(本文中定義為水溶解度約10μg/mL高至約1到2mg/mL的藥物)和“中度溶解”(本文中定義為水溶解度高約40mg/mL的藥物)。術(shù)語“有限的單劑量溶解度”是指活性藥學(xué)試劑的溶解度除以其劑量低于約1mL-1。術(shù)語“滲透劑”或“滲透的試劑”是指能產(chǎn)生將應(yīng)用環(huán)境中的水轉(zhuǎn)運至滲透裝置片芯的驅(qū)動力的任何試劑。術(shù)語“藥物”是指藥學(xué)活性成分，包括其任何常規(guī)的藥學(xué)形式，包括其藥學(xué)上可接受的鹽，活性成分或鹽的溶劑合物(包括水合物)，活性成分、鹽或溶劑合物的前藥，以及配制為在人或動物中產(chǎn)生療效的任何藥學(xué)組分。藥物的溶解度足夠高時，藥物也可用作滲透劑，因此減少了釋放定量藥物所需的賦形劑的量。術(shù)語“提高生物利用度的添加劑”或“生物利用度提高劑”是指本領(lǐng)域所知的增加生物利用度的添加劑(如，增溶劑、提高藥物在胃腸道滲透性的添加劑、酶抑制劑等)。通過測定含有和不含有提高劑的制劑的藥物動力學(xué)可以確定提高生物利用度的添加劑。相對于不含有提高劑時，含有提高劑時的平均AUC(曲線下面積)應(yīng)至少增加25％。附圖簡介附圖不是按照比例繪制的，其中顯示了三種優(yōu)選片形的樣式。每一對序號相連的圖(如圖1-2，圖3-4，和圖5-6)圖解一種優(yōu)選形狀。圖1為優(yōu)選橢圓形片的側(cè)視圖，有一通孔顯示在優(yōu)選位置。圖2為圖1片的俯視圖。圖3為囊片形片的的側(cè)視圖，有一通孔顯示在優(yōu)選位置。圖4為圖3囊片形片的俯視圖。圖5為具有向內(nèi)伸展的反向面的優(yōu)選菱形片的側(cè)視圖。圖6為圖5菱形片的俯視圖，在優(yōu)選位置指出了通孔。圖7為如圖1所示的橢圓形片的側(cè)視圖，但該片沒有圖1中所示的側(cè)環(huán)邊(band)3。發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種能夠釋放有限的溶解度藥物的滲透藥片，該藥片無需輔以將藥物釋放出裝置的單獨可膨脹層或室。此外，本發(fā)明可以制備出一種劑型以用于高劑量釋放有限的溶解度藥物，同時體積較小以利于攝取，并且使吞咽較高劑量的形狀成為可能。這種系統(tǒng)優(yōu)選一端有孔的橢圓形片。本發(fā)明最簡單的滲透片形式含有藥學(xué)單層片芯，其被具有從片芯釋放藥物的通路的可透水層片芯包裹。藥芯含有有限的單劑量溶解度(如，溶解度/劑量低于約1mL-1)的非熟化藥物、滲透劑，和重均分子量自約300,000至約2,000,000更優(yōu)選自約700,000至1,500,000的水溶性聚合物羥乙基纖維素(HEC)。藥學(xué)試劑或藥物任何非熟化藥物形式均可用于本發(fā)明；但是，對需要以高劑量釋放的有限的溶解度藥物(如，藥物在吸收入滲透裝置的液體中的水溶解度小于約40mg/mL)具有特殊意義；更為優(yōu)選水溶解度低于約20mg/mL的藥物。液體環(huán)境主要是指胃腸道，還包括治療人或動物時可應(yīng)用藥劑的其他生理環(huán)境。目前技術(shù)能容納很低劑量的的低溶性藥物；而只有少數(shù)幾種技術(shù)可用于高劑量。申請人確定對于單劑量溶解度低于約1mL-1，優(yōu)選低于0.1mL-1，更優(yōu)選低于0.01mL-1的藥物，本發(fā)明提供了一種有益的滲透藥物釋放系統(tǒng)。需要和藥物一起釋放生物利用度提高劑時，本發(fā)明能夠釋放大量的這種添加劑，使得藥物與提高生物利用度的添加劑的總重量高達(dá)750mg(優(yōu)選低于650mg)。實際上，任何溶解度/劑量低于約1mL-1的藥劑均可用于本發(fā)明。此外，藥物可采用其藥學(xué)上可接受的鹽以及其無水物、水合物、溶劑合物和/或前藥等形式。如上所述，藥物(所用的形式)在滲透裝置中接觸濕氣(如貯存中或使用時接觸的濕氣)后不熟化。藥物還可包括活性試劑的組合，獨立或協(xié)同地提供一種或多種療效。與提高生物利用度的添加劑合用更合適，添加劑能改善活性藥劑的整體有效性。適宜的提高生物利用度的添加劑包括能增加藥物在生物環(huán)境中溶解度的增溶劑，能保持藥物在生物環(huán)境中過飽和的物質(zhì)、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、酶抑制劑、滲透提高劑等。如前所述，非熟化藥物定義為如下的藥劑或者(i)非結(jié)晶性藥物，或(ii)結(jié)晶性藥物，在沒有結(jié)晶媒晶劑存在或保護(hù)膠體存在下接觸濕氣時微粒大小沒有顯著的增加。顯著的微粒大小改變是指使藥物在體內(nèi)的生物利用度(通過藥物動力學(xué)圖中曲線下面積(AUC)表示)降低超過約20％的改變。H.Weiss在Pharmazie，32，624-625(1977)中記載了一個藥物固體結(jié)晶生長(熟化)過程。藥劑可是結(jié)晶的、非結(jié)晶，或其混合物，條件為劑型中的微粒大小不顯著的增加以至阻礙藥物在體內(nèi)的性能的程度。為了進(jìn)行比較，“熟化”藥物的例子是卡馬西平。在貯存時或有水存在下，結(jié)晶的生長趨向通常是該化合物的化學(xué)屬性及其微粒大小的性質(zhì)。通常，結(jié)晶生長的趨向與微粒大小成反比(如，微粒越小，接觸濕氣時結(jié)晶生長的趨向越高)。劑型中臨時出現(xiàn)過飽和的情況下，結(jié)晶生長尤為棘手。例如，對更穩(wěn)定的水合物而言，無水形式的藥物可以溶解并形成過飽和溶液(如，小微粒的卡馬西平無水結(jié)晶)。沒有保護(hù)膠體時，無水結(jié)晶溶于水中并生長成大的水合結(jié)晶(參見如US4,857,336)。另一個例子是結(jié)晶直徑小于約1μm時。通常加入通過改變藥物微粒的表面性質(zhì)發(fā)揮功效的結(jié)晶媒晶劑(保護(hù)膠體)。與上述結(jié)晶熟化藥物不同，適用于本發(fā)明實踐的微粒的藥物形式的一種是藥物與賦形劑形成的均相非結(jié)晶混合物，該混合物可為過飽和結(jié)合。由于藥物形式不是結(jié)晶的，維持過飽和的添加劑不起保護(hù)膠體的作用，因此落入本發(fā)明的范圍。US2002/0009494A1中公開了這種藥物形式的一個例子，在此引用作為參考。隨結(jié)晶大小而導(dǎo)致藥物吸收的改變通常依賴藥物的溶解度、劑量和穿過胃腸道的滲透性。藥物適宜的結(jié)晶大小通常取決于滲透裝置中通路的大小，并在一定程度上取決于使用滲透裝置時微粒停留在劑型內(nèi)部的趨向。優(yōu)選地，本發(fā)明微粒中的藥物微粒的平均大小低于約500μm，更優(yōu)選低于約300μm，最優(yōu)選低于約200μm。如上所述，如果藥物是結(jié)晶性的，微粒大小應(yīng)優(yōu)選高于約1μm以避免需要加入結(jié)晶媒晶劑。微粒大小對藥物溶解和口服藥物吸收影響的詳細(xì)討論參見R.J.HintzandK.C.Johnson，Inter.J.Pharm.51，9-17(1989)。非熟化藥物可采用任何固體形式(如結(jié)晶、無定型，或其混合物)。固體形式也可包括作為藥物顆粒一部分的的賦形劑。藥物-賦形劑結(jié)合物可由噴霧干燥、擠壓、凍干或其它本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所知的技術(shù)制備。對于脫離藥片殘留在液體中的藥物，應(yīng)避免因重力或其它外力產(chǎn)生的沉淀物。絕對微粒密度(相對于殘留溶媒)和微粒大小均能影響殘留并因此影響24小時后殘留在可透水膜(或?qū)?內(nèi)藥物的殘留水平。因此在一些情況下基于這種原因，優(yōu)選使用較小的微粒大小(如，直徑小于約20μm)以改善其性能?？墒褂帽绢I(lǐng)域所知的微粉化方法如噴射研磨和快速沉淀來減少微粒大小。對于本發(fā)明的實施而言，平均直徑自低于2μm至約300μm的微粒被確定可能具有良好的藥物釋放。通過使藥物在應(yīng)用環(huán)境中過飽和的配方設(shè)計和加工方法制備得到優(yōu)選的藥物形式。設(shè)計的更優(yōu)選藥物形式能在應(yīng)用環(huán)境中維持足夠長時間的過飽和以利于吸收。例如，WO0147495Al、EP1027886A2、EP1027885A2和US2002/0009494A1中描述了與腸聚合物聯(lián)合使用的藥物，在此引用作為參考。本領(lǐng)域熟練人員公認(rèn)本發(fā)明通?？蓱?yīng)用于廣泛的治療適應(yīng)癥和藥物類型。優(yōu)選藥物類型為抗高血壓藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥、巴比妥酸鹽、抗凝血劑、抗驚厥藥、降血糖藥、減充血劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗腫瘤藥、抗心率失常劑(如β-阻滯劑、鈣通路阻滯劑和地高辛)、抗炎藥、抗精神抑制劑、促智藥、降膽固醇劑、抗肥胖劑、治自身免疫病藥、抗陽痿劑、抗菌和抗真菌劑、催眠劑、抗帕金森劑、抗阿爾茨海默病劑、抗生素、抗病毒劑和HIV蛋白酶抑制劑。上述例子以及其它可通過本發(fā)明釋放的藥物和藥劑包括硝苯地平、選自cGMPPDEv抑制劑類的適宜的抗陽痿劑如西地那非，包括其藥學(xué)上可接受的鹽如西地那非枸櫞酸鹽和西地那非甲磺酸鹽；舍曲林，[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基丙基)-胺和3，5-二甲基-4-(3′-戊氧基)-2-(2′，4′，6′-三甲基苯氧基)吡啶；和齊拉西酮，包括其藥學(xué)上可接受鹽?；钚运巹┑湫偷匾宰约s1至約80％重量份存在于藥芯中，更優(yōu)選量為自約2至約60％。本發(fā)明特別適用于釋放高劑量活性物質(zhì)，優(yōu)選100mgA至600mgA之間。提高生物利用度的添加劑提高生物利用度的添加劑包括本領(lǐng)域所知的增加生物利用度的添加劑，如增溶劑、增加藥物對胃腸道滲透性的添加劑、酶抑制劑等。適宜的增溶添加物包括環(huán)糊精和表面活性劑。其它起增溶作用的添加劑包括酸性或堿性添加劑，這些添加劑通過改變胃腸道中局部pH至較天然系統(tǒng)中藥物溶解度更大的pH而增溶藥物。優(yōu)選的添加劑是既能改善藥物在體內(nèi)的溶解度，又能增加劑型內(nèi)滲透壓從而減少或消除對其他滲透劑需要的酸。優(yōu)選酸包括抗壞血酸、2-苯甲酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、蘋果酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、谷氨酸、甲苯磺酸和酒石酸。優(yōu)選與非熟化堿性藥物合用的小類由下述酸組成酒石酸、己二酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、谷氨酸、蘋果酸、山梨酸和甲苯磺酸。提高生物利用度的添加劑也包括抑制能降解藥物或通過如影響流出物射流機理延緩吸收的酶的物質(zhì)。另一類提高生物利用度的添加劑包括能使藥物在胃腸道中過飽和的藥物。這些添加劑包括WO0147495Al、EP1027886A2和EP1027885A2中公開的腸聚合物，這里引用作為參考。此類型特別優(yōu)選的聚合物包括乙酸丁二酸羥丙甲基纖維素(HMPCAS)和乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)。在應(yīng)用過程中酸或堿還可以調(diào)節(jié)劑型片芯中pH并因此降低對應(yīng)用環(huán)境pH的藥物釋放敏感性。特別地，在幾種藥物中發(fā)現(xiàn)它們的分散能力取決于分散水的pH。為了本發(fā)明的劑型有效地發(fā)揮作用，藥物必需分散開并被存在的液體帶走。對于這些分散能力對pH敏感的藥物而言，已經(jīng)確定加入5-25％重量份的可溶酸或堿(取決于藥物的最佳分散pH)可使藥物釋放基本不受外環(huán)境pH影響。特別優(yōu)選的適用于堿性藥物的酸是酒石酸。優(yōu)選的堿包括堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽和氧化物，磷酸鈉(二鹽基和單鹽基)、三嗪堿、胍和N-甲基葡萄糖胺。由于本發(fā)明的滲透片能以相對小的劑型釋放大量的活性物質(zhì)(高達(dá)約80％活性化合物加上改善性能的賦形劑)，因而特別適于釋放提高生物利用度的添加劑以改善藥物的體內(nèi)性能。羥乙基纖維素盡管本領(lǐng)域已經(jīng)公開了幾類用于滲透片的聚合物，申請人已確定只有少數(shù)幾種聚合物在用于有限的溶解度藥物的單層滲透系統(tǒng)中釋放藥物中具有商業(yè)價值。加入水溶性聚合物以使藥物微粒在通過通路(如通孔)釋放出之前懸浮保持在劑型內(nèi)。高粘性聚合物(如，分子量高達(dá)約2,000,000)有助于防止沉淀。然而，聚合物和藥物一起在相對低壓下擠出通路。在一定的擠出壓力下，隨著粘度的增加擠出率典型地減緩。申請人驚奇地確定了結(jié)合藥物微粒的高分子量羥乙基纖維素(HEC)與水形成高粘度溶液后，仍能被相對低的外力擠出片劑。相反，其它具有低重均分子量(如低于約300,000)的聚合物以及HECs(參見實施例2和3)無法在片芯內(nèi)形成足夠高粘度的溶液，因藥物沉淀而不能完全釋放。當(dāng)制備片劑時沒有加入聚合物會產(chǎn)生藥物沉淀的問題，除非持續(xù)攪動防止藥物微粒沉淀于片芯內(nèi)，否則會導(dǎo)致藥物釋放不良。當(dāng)藥物微粒大和/或密度高時沉淀速率會增加，也產(chǎn)生了沉淀問題。能形成具有高粘度溶液且仍能以低壓力擠出的HEC的例子是NatrosolTM250H(高分子量羥乙基纖維素，可自HerculesIncorporated，AqualonDivision，Wilmington，DE購得；分子量約為1M，聚合度約為3,700)。NatrosolTM250H的濃度低至約為片芯重量3％時與滲透劑(參見實施例部分中的實施例1)合用能夠有效地釋放藥物。NatrosolTM250HNF是高粘度級非離子纖維素醚，可溶于熱水或冷水。25℃時使用BrookfieldLVT(30rpm)測量的1％的NatrosolTM250H溶液的粘度在約1,500至約2,500cps。使用NatrosolTM250G(重均分子量為300,000)時，聚合物的濃度需超過9％重量份才能有效地釋放藥物微粒。使用分子量更低的HECs(如NatrosolTM250L)時，高達(dá)20％重量份的聚合物也不能有效地釋放藥物(參見實施例4)。實施例部分中的實施例2和3中，比較了通常用于滲透裝置的許多水溶性聚合物的釋放藥物效率(如羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)，和CarbopolTM(丙烯酸均聚物購自BFGoodrich，Cleveland，OH)。不同于更常用的水溶性聚合物，NatrosolTM250H在標(biāo)準(zhǔn)測試條件下24小時內(nèi)釋放90％的藥物。在實施例3中，使用不同的藥物對高分子量HEC和聚氧乙烯(PolyoxWSRN-80和凝結(jié)級，均可購自UnionCarbideCorp)進(jìn)行了比較。HEC提供了夾帶的獨特性質(zhì)且易于萃取，可更加完全地將藥物自藥芯釋放至周圍液體。優(yōu)選用于本發(fā)明的羥乙基纖維素的重均分子量自約300,00至約2,000,000，聚合度自約1,500至約6,700；更優(yōu)選自700,000至1,500,000(聚合度3,500至5,000)。實施例4比較了低分子量和高分子量HEC。當(dāng)所用的羥乙基纖維素聚合物的分子量為700,000至1,500,000時，在片芯中代表性的含量為自約2.0％至約20％重量份，優(yōu)選自約3％至約15％，更選自約5％至約10％。當(dāng)所用HEC的分子量在300,000至700,000范圍內(nèi)時，聚合物的含量優(yōu)選9至20％。HEC還可為阻礙膠體的形式從而可更均一地溶解。這種HEC的例子為HerculesCorp生產(chǎn)的表面修飾型HEC(HEC-R)。滲透劑本發(fā)明藥物釋放裝置的片芯包括一種滲透劑(或滲透制劑)。滲透劑提供了將應(yīng)用環(huán)境中水轉(zhuǎn)運至裝置片心中所需的驅(qū)動力。片芯中滲透劑的濃度自約15％至約75％重量份，優(yōu)選自約25％至約75％，更優(yōu)選自約35％至約60％，更為優(yōu)選自約40％至約55％。許多種滲透劑均可提供將藥物泵出滲透裝置所需的滲透壓。通常，所用的特定滲透劑對裝置釋放藥物幾乎沒有影響。在實施例部分的實施例6中有說明。已經(jīng)證實下述因素在選擇適用于本發(fā)明的滲透劑中有用(1)滲透劑和任何滲透劑中雜質(zhì)與藥物潛在的反應(yīng)；(2)滲透劑對藥物在應(yīng)用環(huán)境中溶解度的影響；(3)滲透劑溶解度對藥物釋放率的影響；和(4)滲透劑的機械性質(zhì)優(yōu)選地，滲透劑不會顯著的降低藥物在應(yīng)用環(huán)境中的溶解度。當(dāng)滲透劑是鹽時這一問題尤為突出。在許多例子中，因共離子效應(yīng)鹽會降低鹽型藥物的溶解度。由于典型的滲透劑是大量使用的賦形劑，滲透劑的壓片性質(zhì)也應(yīng)予以考慮。典型的壓片性質(zhì)包括流動性(通常對于直接壓制的片劑而言)和機械性質(zhì)。對于本發(fā)明的實施而言，通過使應(yīng)用滲透劑的延展性、抗張強度和脆裂系數(shù)(BFI)(Hiestand和Smith在PowderTechnolog，38，145(1984)中進(jìn)行了描述)與藥物的物質(zhì)性質(zhì)的匹配確定滲透劑的最佳選擇。對于一些自身結(jié)合足夠高的藥物，滲透劑起阻止藥物結(jié)晶形成堅硬顆粒(制粒過程中)的作用，這種情況優(yōu)選使用細(xì)粒滲透劑。當(dāng)藥物的機械性能與那些滲透劑和任何其它賦形劑的機械性質(zhì)結(jié)合時，最終總混合物的性質(zhì)決定混合物形成片劑的能力。如果藥物、滲透劑和其它賦形劑的微粒大小相當(dāng)時(大小相差不超過25％)混合物的性質(zhì)為各成分的加權(quán)平均值。對于第一種近似值，平均性質(zhì)優(yōu)選落入如下范圍方能獲得良好的片劑(具有低脆性的片劑)延展性自約100至約200MPa；抗張強度自約0.8至約2.0Mpa；脆裂系數(shù)(BFI)低于約0.2。如上所述，這些性質(zhì)是指藥物、滲透劑和其它賦形劑的混合物，其中各成分微粒大小是相當(dāng)?shù)?。在一些例子中，需要粘合劑以改善片劑的粘連性質(zhì)。合適的粘合劑包括羥丙基纖維素如KlucelTMEXF(可購自HerculesIncorporated，AqualonDivision，Wilmington，DE)和羥丙甲基纖維素如PharmacoatTM603(可購自Shin-EtsuChemicalCompany，Japan)。有時可使用溶解速度不同的滲透劑以影響藥物自劑型釋放的起始速度。例如，無定型糖如MannogemEZ和Pharmaburst(均可購自SPIPharma，Lewes，Delaware)可在劑型置于水環(huán)境最初的幾小時內(nèi)提供較快的釋放。在一些例子中，滲透劑可用作提高生物利用度的添加劑。例如，一些酸可在使用裝置時提供足夠的滲透壓，也可在胃腸道中增溶藥物。此時，應(yīng)優(yōu)選使用滲透劑作為增溶劑(提高生物利用度的添加劑)，因為這樣可使一定片劑大小中的活性試劑的劑量最大。下面的實施例部分中的實施例8舉例說明了使用增溶酸作為滲透劑的情形。優(yōu)選滲透劑包括鹽、酸和糖。優(yōu)選的鹽包括氯化鈉和氯化鉀。優(yōu)選的酸包括抗壞血酸、2-苯甲酸(2-benzenecarboxylicacid)、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、serbacicacid、己二酸、乙二胺四乙酸、谷氨酸、甲苯磺酸和酒石酸。特別優(yōu)選的酸為酒石酸。優(yōu)選的糖包括甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、乳糖、右旋糖和海藻糖。特別優(yōu)選的糖為山梨醇。這些滲透劑可單獨使用也可兩種或更多滲透劑合并使用。此處優(yōu)選糖作為滲透劑。特別優(yōu)選的糖為山梨醇。山梨醇可用作直接壓制的賦形劑(如自RouquetteAmerica，Inc.inKeokuk，IA購得的Neosorb30/60DC)或是較小的微粒大小適用于成粒(如NeosorbP110，可自同樣的供貨商購得)。分散輔料在開發(fā)此劑型的過程中，確定一些藥物的釋放受實驗所用溶媒的影響。更明確地，溶媒的pH影響一些藥物劑型的性能。這可追溯到對藥物在溶媒中分散能力。因此，已經(jīng)確定劑型中的某些添加劑可以改善與藥物在某些溶媒中的分散能力。這些添加劑的例子包括分散輔料(典型的為重均分子量低的極性聚合物如carbomoers或聚乙烯醇)、表面活性劑(如十二烷基硫酸鈉)或用于使片芯內(nèi)pH獨立于溶媒的試劑。后者的優(yōu)選例子為加入酸化劑如酒石酸。當(dāng)使用的時候，酸的用量優(yōu)選為片芯成分的5-25％；更優(yōu)選占片芯的10-20％。另一種優(yōu)選的分散輔料為poloxamer，如″HandbookOfPharmaceuticalExcipients″，第三版，(AmericanPharmaceuticalAssociation)2000，第386-388頁公開的聚乙烯氧化物和聚丙烯氧化物的嵌段共聚物。將poloxamer用于本發(fā)明時，發(fā)現(xiàn)與藥物密切接觸時效果最好。可通過如將polomamer溶液包衣于藥物結(jié)晶等方法實現(xiàn)上述密切接觸。Poloxamer的使用量優(yōu)選為片芯1-20％重量份；更優(yōu)選為片芯1-10％重量份。優(yōu)選的poloxamer為PluronicF127(Poloxamer407可購自BASFCorp.)。其它可選擇的賦形劑片芯配方可選擇地包括一種或多種藥學(xué)上可接受賦形劑、載體或稀釋劑。選用的賦形劑通常在壓片時能提供較好的壓制外形。例如用于片劑的典型的潤滑劑可防止片劑和沖頭在沖模中粘連。適宜的潤滑劑包括光滑的固體如滑石粉、硬脂酸鎂或鈣、硬脂酸、輕質(zhì)無水硅酸和氫化植物油。優(yōu)選的潤滑劑為硬脂酸鎂。其它有用的添加劑可包括如下物質(zhì)如表面活性劑(如十八醇、硬脂酸甘油單酯、和十二醇硫酸鈉(SLS))、吸附載體(如高嶺土和斑脫土)、防腐劑、甜味劑、增色劑、芳香劑(如檸檬酸、薄荷醇、糖膠或桔粉)、穩(wěn)定劑(如檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、分散試劑、粘合劑(如，羥丙基纖維素)及其混合物。典型地，這些添加劑的含量低于片芯重量的約10％；對于這些多種添加劑，其典型的含量低于片芯重量的約1％。制備工藝藥物片芯由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法制備。例如，片芯(如，在壓片機上制得的除了包衣以外的片劑部分)的成分通常在一起混合，壓制成固體形式，片芯用可透水包衣包裹，然后，需要時還要提供穿過可透水包衣的釋放裝置(如，在包衣上鉆孔形成通孔)。在一些例子中，各成分可簡單混合在一起后直接壓制。然而，對一些制劑也需要使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所知的技術(shù)成粒，隨后壓制成固體形式。片芯通常由標(biāo)準(zhǔn)的壓片工藝制備，如使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的旋轉(zhuǎn)壓片機。片形在開發(fā)本劑型時，意外地確定藥物的釋放速度和置于溶媒24小時后劑型中存留的藥物總量(殘留量)受片形的影響很大。特別地，確定了體積一定的制劑的表面積對藥物釋放具有影響。更特定地，確定了片劑在水環(huán)境中溶脹約1小時后表面積大小決定了釋放率和殘留量。因此，盡管標(biāo)準(zhǔn)的SRC(standardradiusconcave，標(biāo)準(zhǔn)半徑凹面)形狀為有用的釋放系統(tǒng)提供了足夠的藥物釋放，但隨著釋放質(zhì)量的增大(片劑體積相應(yīng)增大)，使用具有較高的表面積/體積比值的片形的優(yōu)勢也隨著增大。可通過任何標(biāo)準(zhǔn)方法測量體積和表面積。例如，可通過液體替換測定體積。例如，可將在溶解溶媒中溶脹的片劑放置在包含水的刻度圓柱形容器中。可通過加入片劑前后液體半月面的改變以測定體積。表面積可通過測徑法(或使用其它非接觸的測量方法)測量各軸線，并使用相應(yīng)的數(shù)學(xué)公式進(jìn)行估算。還可選用其它的表面積測量技術(shù)(如BET測量法)。以SRC片為例，三個參數(shù)確定了片劑的大小直徑D，杯深cd，和厚度t。表面積可通過如下公式計算表面積＝2∏[(D/2)(t-2cd)+(D/2)2+cd2]本發(fā)明優(yōu)選的表面積/體積比值大于約0.6mm-1；更優(yōu)選大于1.0mm-1。三種優(yōu)選的形狀為(1)橢圓形，特征為沒有平面，成對包衣將成為問題，尺寸(沖模和沖頭)比例約為1.3至3；更優(yōu)選為1.5至2.5；(2)尺寸(沖模和沖頭)比例約為1.3至3的囊片形；更優(yōu)選為1.5至2.5；以及(3)環(huán)形片，片面反向相對(如向內(nèi)彎曲)而非如標(biāo)準(zhǔn)片似的向外彎曲的。最優(yōu)選的形狀為橢圓形。各優(yōu)選的形狀均設(shè)計含有單一的通孔或通路。用于本發(fā)明的優(yōu)選片形圖解于附圖中，圖1和2表示一種優(yōu)選片形，圖3和4表示另一種優(yōu)選片形，圖5和6表示第三種優(yōu)選片形。參見圖1和2，片1通常為橢圓形，特征為沒有平面，在包衣過程中不利于促成成對。該片的另一特征為有主軸A和次軸B，如圖2所示。軸A和B決定片劑的橢圓形或卵形(如，俯視圖所示)并因此定義壓片機的成片加工軸。主軸和次軸尺寸(沖模和沖頭)的優(yōu)選比例為1.3至3；更優(yōu)選1.5至2.5。片1還可任選具有垂直于橢圓的橫截面環(huán)邊2，如圖2所示。環(huán)邊2的中線與主軸和次軸均相交，此環(huán)邊圍繞伸展在片劑周圍，基本上環(huán)繞片劑。片1的特征還在于出孔3，該片優(yōu)選只有此唯一通孔。通孔3最優(yōu)選的位置如圖1所示，理想的位置為環(huán)邊2的(假想的)中線(沒有在圖中顯示)和主軸A兩交點之一或其附近(3mm以內(nèi))。理想地，主軸A與通孔3的幾何中點相一致和/或穿過該中點。例如，如通孔3為環(huán)形孔，主軸A理想地垂直通過其中心。優(yōu)選只用一個位于如上所述位置的通孔。通孔的優(yōu)選直徑為500-1100μm。應(yīng)該注意，圖1和2中的片劑代表了優(yōu)選的實施方案。可替選的方案為沒有圖1所示的環(huán)邊的片劑，這種片劑的側(cè)視圖見圖7中的片31，此處通孔示于33。參見圖3和4，片11通常為囊片形。圖4俯視圖可見，其特征為圓柱體的末端結(jié)合有有半球體部分。該片為圖1和2中公開片劑的不同的類似物。因此，該片進(jìn)一步特征為主軸C和次軸D，如圖4所示。主軸和次軸尺寸(對沖模和沖頭)的優(yōu)選比例為1.3至3；更優(yōu)選1.5至2.5。片11還具有圍繞片劑伸展的環(huán)邊12，與上述的圖1和2相似。片11的另一個特征為具有出孔13。出孔13的位置如圖3和4所示，理想的位于環(huán)邊12的中線與主軸C的交點。理想地，主軸C與孔13的幾何中點相一致和/或穿過該中點。例如，如通孔13為環(huán)形孔，主軸C理想地垂直通過其中心。如圖5和6所示，片21為環(huán)形雙面，此處的面相對，如圖6俯視圖所示。這種片形可參見″TabletingSpecificationManual，第5版(美國藥學(xué)會出版，WashingtonD.C.2001)中的″菱形(lozengeshaped)″。盡管俯視圖顯示為環(huán)形，但該片并非球形，正如先前指出的，具有相對的表面22和23，如圖5的橫截面所示，各表面向內(nèi)拱，而非標(biāo)準(zhǔn)片似的向外彎曲。通孔24的優(yōu)選位置為環(huán)形面之一的幾何中心，如圖所示。該片的圍繞邊25可被認(rèn)為是另兩種片形1和11環(huán)邊(2和12)的類似物?？赏杆聣褐坪?，片芯自沖模中噴射出。然后，使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知的工藝將片芯包裹上可透水包衣。可透水包衣含有至少一個通路，藥物基本上經(jīng)此通路釋放出裝置。優(yōu)選地，藥物經(jīng)通路釋放而不是主要經(jīng)透過包衣材料本身釋放。術(shù)語“通路”、“孔”和“通孔”可相互替換使用且均指通過通路或小孔，無論是通過激光鉆孔、使用過程中原位形成或在使用中破裂而機械地形成的。通路可延伸至片芯。但是，由于向片芯內(nèi)部鉆很深的孔會導(dǎo)致藥物失效(使用激光鉆孔時還有降解的可能)，優(yōu)選穿入片芯的深度應(yīng)低于鉆點處片劑直徑的約10％，優(yōu)選低于5％。優(yōu)選地，經(jīng)激光或機械鉆孔提供通路?？赏杆驴捎杀绢I(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的任何常規(guī)的膜包衣過程制備(如，在鍋中的噴霧包衣或流化床包衣)?？赏杆峦ǔ槠局亓康募s3wt％至約30wt％，優(yōu)選約6wt％至約15wt％。優(yōu)選的包衣形式為可透水聚合膜。通路(可為一個或多個)可在使用時或之前形成。聚合膜的厚度通常在20μm至800μm之間，優(yōu)選范圍為約100μm至約500μm。通路大小由藥物微粒大小、裝置中通路的數(shù)目和使用藥物時所需的釋放速度決定。典型的通路直徑為約25μm至約2000μm，優(yōu)選約300μm至約1200μm，更優(yōu)選約400μm至約1000μm。通路可在包衣后由機械或激光鉆孔形成或在包衣破裂原位形成?？晒室庠诎轮性O(shè)計相對小的弱的部分以控制包衣破裂。還可通過侵蝕可透水材料塞或在片芯凹痕外較薄部分的包衣破裂從而在原位形成通路。包衣上可有許多孔。但是，優(yōu)選具有只有一個片端孔的橢圓片。包衣可為濃厚的、多微孔的或“不對稱的”，如US5,612,059和US5,698,220公開的具有多孔區(qū)的濃厚區(qū)的片劑，在此引用作為參考。當(dāng)包衣濃厚時，包衣由可透水材料組成。當(dāng)包衣多孔時，由可透水或不透水材料組成。使用濃厚包衣的滲透裝置的例子包括US3,995,631和US3,845,770，在此引用作為參考。能透過外界液體如水的濃厚包衣，由這些專利所提到的材料以及其它本領(lǐng)域所知的可透水聚合物組成。這些膜還可以是如US5,654,005和US5,458,887所公開的多孔滲水膜或者甚至由防水聚合物形成。US5,120,548描述了另一種由水不溶性聚合物和可溶化的水溶性添加劑的混合物形成包衣的適宜方法，在此引用作為參考。多孔膜還可如US4,612,008所描述的通過添加成孔劑形成。上面所有的引用均用于此處作為參考。此外，只要包衣是多孔的，極為疏水性物質(zhì)如聚乙烯或聚偏1，1-二氟乙烯也形成水汽可透包衣，盡管這些物質(zhì)濃厚時基本是水不透的。可用來形成包衣的物質(zhì)包括不同等級的丙烯酸、乙烯、酯、聚酰胺、聚酯和纖維素衍生物，這些物質(zhì)在生理相關(guān)pH的溶液中為可透水的和水不溶的材料，或易于通過化學(xué)改變?nèi)缃宦?lián)而形成水不溶物質(zhì)。適用于形成包衣的聚合物(或交聯(lián)態(tài))的具體實例包括增塑的、未增塑的和加固的乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素(CAB)、乙基氨基甲酸CA、CAP、甲基氨基甲酸CA、丁二酸CA、乙酸三苯六甲酸纖維素(CAT)、二乙氨基乙酸CA、乙基碳酸CA、氯乙酸CA、乙基草酸CA、甲基磺酸CA、丁基磺酸CA、對甲苯磺酸CA、乙酸瓊脂、三乙酸多糖、乙酸β-葡聚糖、三乙酸β-葡聚糖、乙?；谆宜狨?acetaldehydedimethylacetate)、刺槐豆膠三乙酸酯、羥化乙烯-乙烯基乙酸酯(hydroxlatedethylene-vinylacetate)、乙基纖維素(EC)、聚乙二醇(PEC)、聚氧丙稀(PPG)、PEG/PPG共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、丙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、聚丙烯酸和酯及聚甲基丙烯酸和酯及其共聚物、淀粉、右旋糖苷、環(huán)糊精、殼聚糖、膠原、明膠、聚烯、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚乙烯酯及醚、天然臘和合成臘。優(yōu)選包衣組合物包含纖維素聚合物，特別是纖維素醚、纖維素酯和纖維素酯-醚，如HPMCP等具有酯和醚取代基的纖維素衍生物。另一個優(yōu)選包衣材料類型為聚丙烯酸和酯、聚甲基丙烯酸和酯，及其共聚物。更為優(yōu)選的包衣組合物包含乙酸纖維素。優(yōu)選含有乙酸基含量為35％至45％，數(shù)均分子量(MWn)為30,000至70,000的乙酸纖維素。更為優(yōu)選包衣含有纖維素聚合物和PEG。最優(yōu)選包衣含有乙酸纖維素和PEG。優(yōu)選的PEG重均分子量為約2000至約5000；更優(yōu)選為3000至4000。使用傳統(tǒng)的方法包衣，典型地，將包衣材料溶于溶劑，然后浸蘸包衣，流化床包衣，噴霧包衣或優(yōu)選地鍋包衣。優(yōu)選的包衣溶液含有5至15重量百分比的聚合物。上述可用于纖維素聚合物的典型溶劑包括丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、甲基異丙基酮、甲基丙基酮、乙二醇單乙基醚、乙二醇單乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甘醇二甲醚及其混合物。水基乳膠或假乳膠分散系也可用于包衣。由于這些包衣在工業(yè)生產(chǎn)時具有避免有機溶劑和潛在的影響環(huán)境的優(yōu)勢而被優(yōu)選。只要聚合物在噴霧溫度下保持可溶，還可以加入任意量的成孔劑和非溶劑(如水、乙二醇和乙醇)或增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯和乙酸甘油酯)。US5,612,059描述了成孔劑及其在制造包衣中的應(yīng)用，在此引用作為參考。通常，當(dāng)水不溶添加劑(如乙酸甘油酯)降低藥物釋放速率時，更多的水溶性添加劑(如PEG)增加了包衣的可透水性(因而增加了藥物釋放速率)。通孔開發(fā)此劑型時，確定了通孔的位置和數(shù)量對藥物釋放速率和置于溶媒24小時后藥物的殘留量具有顯著影響。特別地，申請人確定了鉆于片劑環(huán)邊的單孔表現(xiàn)了優(yōu)越的性能。橢圓形或囊片形片劑的孔優(yōu)選位于片劑一端的環(huán)邊上(如，圖1所示的與主軸一致)。實施例11顯示了此位置處孔的優(yōu)越性能。橢圓形或囊片形片劑末端孔的優(yōu)勢被認(rèn)為是由于這種形狀具有將所余的可擠出物質(zhì)集中至排除孔的能力而產(chǎn)生的。其他包衣在可透水包衣的內(nèi)側(cè)或外側(cè)經(jīng)常需要其他包衣。可透水包衣下面的包衣優(yōu)選可透水。此包衣可用于改善可透水包衣與片芯的粘合，或在片芯和可透水包衣之間提供化學(xué)的和/或作為物理的屏障。屏障包衣可在包裹可透水包衣時隔絕片芯和包衣溶劑的接觸或防止貯存時增塑劑(如，PEG)向片芯的移動。外包衣是為妝飾，有助于產(chǎn)品識別和銷售，改善口感和可吞咽性。這種包衣也可是為了增強功能。功能性包衣的例子包括腸包衣(如，在胃腸道特定區(qū)域溶解的包衣)和濁化包衣(用于光敏藥物的避光)。其它的識別產(chǎn)品的特征也可加入包衣的最外層。例如但不限定于打印或軋制辨別信息。其他包衣還可含有于片芯藥物相同或不同的藥學(xué)活性成分。這就提供了組合藥物釋放和/或可實現(xiàn)特定的藥物動力學(xué)(如脈動式)。這種包衣可用合適的粘合劑涂膜于片芯上。此外，活性物質(zhì)可被壓包于片劑表面。許多例子中，如在此引用作為參考的2001年3月14日提交的申請?zhí)枮?0/275889的美國臨時專利申請中公開了通過使用可壓制膜包衣，使得這種壓制包衣更為方便。包裝滲透片可用不同的方法包裝。通常，銷售的物品包括裝滲透片的容器。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的適宜容器包括如瓶(塑料瓶或玻璃瓶)、塑料袋、箔包等。容器還包括防偽裝配以防止別人輕率地使用本包裝的內(nèi)容，還包括消除濕氣和/或氧氣的裝置(如可自MultisorbTechnologiesInc.，Buffalo，NY，USA購得的DSeriesFreshPaxTM氧氣吸附劑或可自MitsubishiGasCorporation，Tokyo，JP購得的AgelessTM和ZPTJTM香袋)。典型地，容器中放置一標(biāo)簽說明容器內(nèi)容物和適當(dāng)?shù)木?。下面的實施例說明了本發(fā)明的滲透系統(tǒng)。并使用特定藥學(xué)活性成分例示本發(fā)明的一般性概念。但是，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員會認(rèn)為所用的特定藥物不是也不能解釋為是對本發(fā)明范圍的限定。實施例除非特別指出，起始原料通常由以下供應(yīng)商提供，如AldrichChemicalsCo.(Milwaukee，WI)，LancasterSynthesis，Inc.(Windham，NH)，AcrosOrganics(Fairlawn，NJ)，MaybridgeChemicalCompany，Ltd.(Comwall，England)，TygerScientific(Princeton，NJ)，和AstraZenecaPharmaceuticals(London，England)或據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)工藝制備得到。實施例中使用的下述原料及其供應(yīng)商列表如下NatrosolTM250H和250HX(羥乙基纖維素)；HerculesCorporation，和KlucelTMEXF、EF和HF(羥丙基纖維素)Aqualon，Division，Wilmington，DENeosorbTMP110和30/60DCRouquetteAmerica，Inc.(山梨醇)；PearlitolTM100SD(甘露醇)；Keokuk，IA和XylisorbTM90(木糖醇)PharmacoatTM603(羥丙甲基纖維素)Shin-EtsuChemicalCorp.，Tokyo，Japan十二烷基硫酸鈉Sigma-Aldrich，St.Louis，MO硬脂酸鎂MallinckrodtInc.Hazelwood，MO乙酸基含量39.8％的的乙酸纖維素(398-10)；EastmanChemicals，落球粘度為10sKingsport，TN聚乙二醇(PEG)3350UnionCarbideCorp.(subsidiaryofDowChemicalCo.，Midland，MI)超細(xì)粒蔗糖Tate&LyleLondon，UK氯化鈉MallinckrodtBakerInc.Phillipsburg，NJ中級200μm的抗壞血酸MerckKGaA，Germany海藻糖Sigma-AldrichCo.St.Louis，MOCarbopolTM974PNF(聚(丙烯酸))NoveonInc.Cleveland，OHXylitabTM200(木糖醇)DaniscoIngredientsUSA，IncNewCentury，KS粉狀甘露醇EMIndustriesInc.Hawthorne，NY使用US4,536,518和US5,248,699中描述的一般工藝制備得到鹽酸曲舍林((1S-順)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽)，這兩篇文獻(xiàn)在此引用作為參考。使用US5,250,534中描述的一般工藝制備得到檸檬酸西地納非(1-[[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]磺?；鵠-4-甲基哌嗪檸檬酸鹽)，此文獻(xiàn)在此引用作為參考。使用WO0050380(實施例56)中描述的一般工藝制備得到實施例中稱為“化合物A”的[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟芐基]-甲胺鹽酸鹽。除非特別指出，使用ManestyF-Press(自ManestyCorporation，Liverpool，UK可購得的單沖壓片機器)制備片芯。DosageFormsTablets，卷2(H.A.Leberman，L.Lachman，J.B.Schwartz，Eds.)，MarcelDekker，Inc.NewYork(1990)中描述了此類壓片機的使用。實施例1舉例說明了能保證釋放至少約80％藥物的滲透片芯配方中高分子量羥乙基纖維素(HEC)的濃度范圍。實施例1使用TurbulaTM攪拌機(購自GlenMillsInc.，Clifton，NJ)分別混合下表1中六組測試混合物20分鐘從而制備得到混合物(不含硬脂酸鎂)。表I然后將硬脂酸鎂加入各樣品中后混合5分鐘。片芯(如，未包衣)在使用5/16″(0.79cm)SRC沖頭的ManestyF-press上制備，按片均重為299mg設(shè)置沖模。然后使用重量比為4.1/1.9/89.0/5.0的乙酸纖維素、聚乙二醇3350、丙酮和水的溶液包衣片芯。使用VectorHi-CoaterLDCS20(可購自VectorCorporation，Marion，IA)進(jìn)行包衣，得到總重為328mg的片劑。各片經(jīng)0.6mm的鉆頭機械鉆得一穿過包衣的孔。溶出實驗是在使用USP2輪翼(37℃；50RPM)的HansonSR8溶出儀(可購自HansonResearchCorp.，Chatsworth，CA)中進(jìn)行的。溶媒(每一樣品900mL)為pH4.5的乙酸緩沖液。溶解后對樣品進(jìn)行分析，所用溶液為三乙胺/磷酸鹽緩沖液(pH6.6)和四氫呋喃(38％)和甲醇(16％)溶液，所用儀器為具有WatersSymmetryC-18，5-μm色譜柱的HP1100系列HPLC(45℃；流速為1mL/min；注射容積為20μL；275nm檢測)。本研究的結(jié)果如下表II所示(報道了隨時間函數(shù)變化的溶媒中的溶解率)表II實施例2比較了滲透片芯配方中使用高分子量羥乙基纖維素以及其它常用水溶性聚合物的不同。實施例2使用列于下表III的配方經(jīng)共同的工藝制備的片劑來研究不同聚合物對藥物釋放的影響。表III首先TurbulaTM混合上述成分15分鐘制備得到混合物。混合物過250μm孔篩后再混合15分鐘。上述各混合物中均加入0.43g硬脂酸鎂，混合物再Turbula混合5分鐘。使用具有7/16″(1.1cm)SRC的F-press加工制備成587mg/片的片芯(相當(dāng)于每片中約含200mg西地那非游離堿)。在925g丙酮和25g水中溶解35g乙酸纖維素和15gPEG3350制備得到包衣溶液。片芯使用LDCS20包衣機(可購自VectorCorp)進(jìn)行包衣，并增重約6-8％。使用500μm鉆頭在各片中機械鉆得一孔。溶解實驗(在pH2)的結(jié)果列于下表IV(報道了隨時間函數(shù)變化的容媒中的溶解率)。PH2的溶媒為0.089NNaCl/0.01NHCl緩沖液。溶出實驗使用100rpm轉(zhuǎn)籃的CSPVankelTM溶出儀在37℃下進(jìn)行，每片置于900mL溶液中。測定292nm的紫外吸收度進(jìn)行分析。表IV實施例3進(jìn)一步舉例說明了在滲透系統(tǒng)中使用HEC和其它常用聚合物(聚乙烯氧化物)的差異。實施例3將125g鹽酸舍曲林、242.5g山梨醇(Neosorb30/60DC)、3.5g十二烷基硫酸鈉和25gKlucelEXF置于瓶中經(jīng)Turbula混合30分鐘制得混合物。樣品1中加入了1gNatrasol250HHEC、3gNeosorb30/60DC和15.8g上述混合物。樣品2中加入了1g凝結(jié)級的PolyoxWSR(UnionCarbideCorp.)、3gNeosorb30/60DC和15.8g上述混合物。樣品3中加入了1gPolyoxWSRN80(UnionCarbideCorp.)、3gNeosorb30/60DC和15.8g上述混合物。每一樣品Turbula混合10分鐘。每瓶中加入0.2g硬脂酸鎂后再Turbula混合5分鐘。每一樣品的片芯由5/16″SRC的F-press加工制備成300mg的片劑(硬度為10-12kP)。片劑使用重量比為4.1/1.9/89.0/5.0的乙酸纖維素/聚乙二醇3350/丙酮/水溶液進(jìn)行包衣。包衣時使用VectorHi-CoaterLDCS20(可購自VectorCorporation，Marion，IA)并使總片重增加約6％。各片經(jīng)0.6mm的鉆頭機械鉆得一穿過包衣的孔。使用漿速為50rpm的USPTypeII分析儀測試溶出度，溫度為37℃，溶液為900mL的50mM乙酸鈉緩沖液(pH4.5)。按照實施例1中描述的方法進(jìn)行分析。表V中的結(jié)果表明了隨時間函數(shù)變化的溶解率。表V實施例4舉例說明了高分子量HEC較低分子量HEC的重要性。實施例4使用下表V中列出的配方經(jīng)常規(guī)工藝制備片劑，研究了不同配方對藥物釋放的影響。表VI在TurbulaTM攪拌機(購自GlenMillsInc.，Clifton，NJ)中分別混合表VI中列出的三種試驗混合物20分鐘。每種測試混合物中加入0.83g硬脂酸鎂后在Turbula混合5分鐘。片芯由1/4″(6.35mm)SRC的F-press加工制備成平均片重為165.3mg的片劑(相應(yīng)于80mgA)。然后使用重量比為4.1/1.9/89.0/5.0的乙酸纖維素/聚乙二醇3350/丙酮/水的溶液包衣片芯。包衣時使用VectorHi-CoaterLDCS20(購自VectorCorporation，Marion，IA)并使總片重增加約6％。各片經(jīng)0.6mm的鉆頭機械鉆得一穿過包衣的孔。按照實施例1中描述的方法進(jìn)行分析。表VII中顯示的結(jié)果為隨時間函數(shù)的溶解百分比。表VII實施例5舉例說明了本發(fā)明在抗抑郁藥中的應(yīng)用及片劑在體內(nèi)(狗)的性能。實施例580mg的鹽酸舍曲林片(基于游離堿)經(jīng)如下工藝制備NiroSP1高剪切力制粒機的10L料斗中裝入600g鹽酸舍曲林、200gNatrosolTM250H、100gKlucelTMEXF、14g十二烷基硫酸鈉和1146g山梨醇(NeosorbTMP110)。在高剪切力下加入9∶1的異丙醇∶水混合物(460g)形成顆粒。顆粒置于盤中在40℃烘箱中干燥16小時。使用裝備有0.030英寸(0.762mm)300rpmConidur銼篩的M5A碾磨機碾磨顆粒。所得物與20g硬脂酸鎂合并后在V-攪拌機中混合5分鐘。將粉末用5/16″(8mm)SRC的KilianTMT100壓片機(購自Kilian&Co.，Inc.，IMASolidDoseDivision，Horsham，PA)加工制備成重為299mg的片芯。片劑經(jīng)VectorHCT-30EPHi-包衣機(購自VectorCorporation，Marion，IA)包衣。包衣溶液為重量比為4.1/1.9/89.0/5.0的乙酸纖維素/聚乙二醇3350/丙酮/水的溶液。包衣過程持續(xù)至片芯增重為起始重量的10％。所得片劑在40℃烘箱中干燥16小時。使用機械鉆在每一片劑表面鉆一900μm的孔。體外溶出試驗顯示在pH4.5環(huán)境中，6小時內(nèi)釋放約50％藥物，24小時內(nèi)釋放約90％藥物。三只狗一次給藥四片。幾天后重復(fù)這一過程。從糞便中回收片劑并分析殘存在片芯中的藥物。根據(jù)通便的大體時間記錄在狗體內(nèi)的存留時間。結(jié)果如下9-17小時釋放67.6±0.6％(樣本數(shù)＝8)；20-27小時釋放68.5±0.6％(樣本數(shù)＝12)；30-40小時釋放82±1％(樣本數(shù)＝4)。作為比較，pH6.8(模擬腸液)的體外溶出度試驗結(jié)果為9-17小時釋放約62％，20-27小時釋放72％，30-40小時釋放85％。實施例6舉例說明了保持良好的藥物釋放性能的同時使用不同滲透劑的靈活性。實施例6通過合并表VIII中列出的物質(zhì)制備試驗物并使用實施例2中描述的工藝進(jìn)行測試。表VIII向每一瓶中加入0.43g硬脂酸鎂后再進(jìn)行5分鐘的Turbula混合。使用7/16″(1.1mm)SRC的F-press加工制備成587mg/片的片芯(每片相應(yīng)于200mgA西地那非游離堿)。將35g乙酸纖維素和15gPEG3350溶于925g丙酮和25g水制得包衣溶液。使用LDCS20包衣機對片劑進(jìn)行包衣并使總片重增加約6至8％。使用500μm鉆頭對各片機械鉆得一孔。溶出試驗(pH2)結(jié)果顯示在下表IX中(報道了隨時間函數(shù)的在溶媒中溶解的百分比)表IX實施例7舉例說明了使用既作為提高生物利用度的賦形劑(基于其在體內(nèi)被預(yù)期的性能)又作為滲透劑的可溶性酸。實施例7通過Turbula混合下述成分20分鐘制得混合物24.3g檸檬酸西地那非、2.14gNatrasolTM250HX、2.14gPharmacoatTM603、4.29gXylisorbTM90和16.71g抗壞血酸。混合物加入0.43g硬脂酸鎂后再進(jìn)行5分鐘的Turbula混合。使用7/16″(1.1mm)SRC的F-press加工制備成587mg/片的片芯(每片相應(yīng)于200mg西地那非游離堿)。將35g乙酸纖維素和15gPEG3350溶于925g丙酮和25g水制得包衣溶液。使用LDCS20包衣機對片劑進(jìn)行包衣并使總片重增加約6至8％。使用500μm鉆頭對各片機械鉆孔。溶出度試驗(pH2)結(jié)果顯示在8、12、16和24小時時各自相應(yīng)的釋放率為68％、77％、81％和87％。實施例8進(jìn)一步說明了本發(fā)明的多功能性。實施例8含有[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟芐基]-甲胺鹽酸鹽(相當(dāng)于含有300mg游離堿)的片劑通過下述工藝制備。高剪切力制粒單元(NiroSP1，10Lbowl)中裝入1015.2g藥物、375.7g蔗糖(超細(xì)粒)、375.7g甘露醇粉末、121.8g羥乙基纖維素(NatrosolTM250HX)、20.3g十二烷基硫酸鈉，和101.7g羥丙基纖維素(KluceITMEF)。各成分以300rpm旋轉(zhuǎn)速度和1000rmp切碎速度干燥混合5分鐘。在高剪切力下加入9∶1的異丙醇∶水混合溶液(旋轉(zhuǎn)速度為500rpm，切碎速度為1000rpm)。加入液體添加物后的樣品在高剪切力下再混合1分鐘。顆粒置于盤中在40℃烘箱中干燥16小時。使用裝備有棒轉(zhuǎn)子速度為300rpm的0.030″(0.762mm)Conidur銼篩的FitzpatrickM5A碾磨機碾磨顆粒。所得物與19.6g硬脂酸鎂合并后在8夸脫V-攪拌機中混合5分鐘。將粉末由7/16″(1.1cm)SRC的Kilian旋轉(zhuǎn)壓片機壓片加工制得重675mg的片芯(每片相應(yīng)于300mg西地那非游離堿)。所得片劑經(jīng)LDCS-20Hi-Coater進(jìn)行包衣。包衣溶液為4.1/1.9/89/5.0(重量比)的乙酸纖維素/聚乙二醇3350/丙酮/水的溶液。包衣過程持續(xù)至片芯增重為起始重量的6-8％。所得片劑在40℃烘箱中干燥16小時。使用機械鉆在每一片劑表面鉆一900μm的孔。PH4.5(乙酸鈉緩沖液)的體外溶出顯示藥物在12小時內(nèi)釋放率為84％，24小時內(nèi)釋放率為97％。實施例9舉例說明了配方中合用酸添加物及其有益效果實施例9含有[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟芐基]-甲胺鹽酸鹽(相當(dāng)于含有300mg游離堿)的片劑通過合并15.2藥物、5.6g山梨醇、5.6g酒石酸、1.8g羥乙基纖維素(Natrosol250HX)、0.3g十二烷基硫酸鈉和1.5g羥丙基纖維素(Klucel-EF)制備得到?；旌衔镌阽晟Ａ恐杏肨urbula攪拌機混合20分鐘?；旌衔镅b入小型制粒單元并在高剪切力作用下在6.5分鐘內(nèi)加入9∶1的異丙醇∶水混合溶液(7-8mL)。顆粒置于托盤中在40烘箱中干燥16小時。使用裝備有0.030″(0.762mm)Conidur銼篩的FitzpatrickL1A碾磨機以300rpm的速度碾磨顆粒。所得物中加入0.3g硬脂酸鎂并使用Turbula攪拌機在瓶中混合5分鐘。使用7/16″(1.1mm)SRC的ManestyF-press加工制備成675mg/片的片芯。使用LDCS-20包衣機進(jìn)行包衣。包衣溶液為4.1/1.9/89/5.0(重量比)的乙酸纖維素(398-10；EastmanChemicals)/聚乙二醇3350/丙酮/水的溶液。包衣過程持續(xù)至片芯增重為起始重量的6-8％。所得片劑在40℃烘箱中干燥16小時。使用機械鉆在每一片劑表面鉆一900μm的孔。PH7.5的模擬腸液(磷酸鉀緩沖液)體外溶出實驗顯示含有酒石酸的制劑在12小時內(nèi)的釋放率為61％，16小時內(nèi)的釋放率為68％。相對應(yīng)的，使用實施例9中同樣方法制備的制劑(不含酒石酸)在12小時內(nèi)的釋放率為52％，16小時的釋放率為53％。實施例10舉例說明了囊片形片劑較標(biāo)準(zhǔn)SRC形片劑的有利之處。實施例1049.5克NeosorbP110、50克[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟芐基]-甲胺鹽酸鹽和0.25克硬脂酸鎂在瓶中混合，過篩，然后turbula混合。使用FitzpatrickIR220Chilsonator滾動壓制混合物。使用研缽和研槌碾碎得到的帶狀壓縮物。97.8克碾碎物與11.6克Natrosol250HNF和5.8克KlucelEXF混合、瓶中混合、過篩并進(jìn)行turbula混合。加入1.2克硬脂酸鎂后turbula混合4分鐘。片芯經(jīng)最初的滾動壓制1∶1(重量比)的化合物A和山梨醇的混合物進(jìn)行制備。在瓶中將84％的上述混合物與10％Natrasol250HNF和5％KlucelEXF合并制得混合物。此時，向混合物中加入1％的硬脂酸鎂并進(jìn)行5分鐘turbula混合。使用7/16″SRC或0.254×0.748″囊片形F-press加工制備成629mg/片的片芯。使用VectorLDCS20Hicoater和4％(重量比)的乙酸纖維素398-10、2％的PEG3350、89％的丙酮和5％的水作為包衣溶液對片芯進(jìn)行包衣得到增重9-10％的片劑。在SRC片表面或囊片形一端的末端機械鉆得單孔(0.9mm)。使用USPApparatus2在50rpm的轉(zhuǎn)速，37℃溫度下進(jìn)行溶出度試驗，所用溶媒含50mM乙酸鈉，pH為4.5。HPLC分析溶液中藥物濃度。SRC形片釋放50％藥物的時間為10.4±2.2小時，囊片形片的時間為6.3±0.3小時。實施例11表明囊片形片孔位置的有利之處。實施例1149.5克NeosorbP110、50克[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟芐基]-甲胺鹽酸鹽和0.25克硬脂酸鎂在瓶中混合，過篩，然后turbula混合。使用FitzpatrickIR220Chilsonator滾動壓制混合物。使用研缽和研槌碾碎得到的帶狀壓縮物。97.8克碾碎物與11.6克Natrosol250HNF和5.8克KlucelEXF混合，瓶中混合，過篩并進(jìn)行turbula混合。加入1.2克硬脂酸鎂后turbula混合4分鐘。片芯經(jīng)最初的滾動壓制1∶1(重量比)的化合物A和山梨醇的混合物進(jìn)行制備。在瓶中將84％的上述混合物與10％Natrasol250HNF和5％KlucelEXF合并制得混合物。此時，向混合物中加入1％的硬脂酸鎂并進(jìn)行5分鐘turbula混合。使用0.254×0.748″囊片形F-press加工制備成629mg/片的片芯。使用VectorLDCS20Hicoater和4％(重量比)的乙酸纖維素398-10、2％的PEG3350、89％的丙酮和5％的水作為包衣溶液對片芯進(jìn)行包衣的得到較平均片芯重量增重9-10％的片劑。經(jīng)(1)在片劑表面機械鉆孔；(2)在環(huán)邊一末端鉆得1孔；(3)在環(huán)邊兩端各鉆1孔得到通孔(0.9mm)。使用USPApparatus2在50rpm的轉(zhuǎn)速，37℃溫度下進(jìn)行溶出度試驗，所用溶媒含50mM乙酸鈉，pH為4.5。HPLC分析溶液中藥物濃度。在37℃溫度下進(jìn)行溶出度試驗，所用溶媒為pH4.5的含50mM乙酸鈉的溶液，所用分析儀器為HPLC。表面有一孔的片劑釋放50％藥物的時間為8.2±0.2小時，末端有一孔的片劑釋放50％藥物的時間為6.3±0.3小時，兩末端各有一孔的片劑釋放50％藥物的時間為6.8±0.3小時。實施例12表明了菱形片劑(lozenge-shaped)的有利之處實施例12制備片芯時，合并42％(重量比)[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟芐基]-甲胺鹽酸鹽，42％Neosorb30/60DC，10％250H和5％KlucelEXF，手動過#20篩，在瓶中使用turbula攪拌機混合20分鐘。加入硬脂酸鎂(1％)后繼續(xù)混合5分鐘。使用7/16″SRC(對照)制得629mg/片的片芯，使用7/16″平面斜邊制得750mg/片的片芯。平面片芯置于車床上雕刻成所需形狀，直至片芯重量為629mg/片。使用VectorLDCS20Hicoater和4％(重量比)的乙酸纖維素398-10、2％的PEG3350、89％的丙酮和5％的水作為包衣溶液對片芯進(jìn)行包衣的得到較平均片芯重量增重9-10％的片劑。在片劑表面機械鉆得單孔(0.9mm)。使用USPApparatus2在50rpm的轉(zhuǎn)速，37℃溫度下進(jìn)行溶出度試驗，所用溶媒含50mM乙酸鈉，pH為4.5。HPLC分析溶液中藥物濃度。在37℃溫度下進(jìn)行溶出度試驗，所用溶媒為pH4.5的含50mM乙酸鈉的溶液，所用分析儀器為HPLC。SRC對照片釋放50％藥物的時間為9.4小時，鋸齒SRC形片的時間為6.57.6小時。實施例13舉例說明了劑型中加入分散劑的優(yōu)點。實施例13制備涂有分散劑的藥物時首先將1.00gPluronicF127NF溶解于15.0g乙醇中。將10.09g[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟芐基]-甲胺鹽酸鹽在該乙醇溶液中混成漿狀。所得物在50℃烘箱中干燥12小時。干燥物過#40篩。在150-cc琥珀色瓶中合并7.20g上述過篩物、0.75gKlucelEXF、0.90gHECNatrosol250HX和6.00gNeosorb30/60DC制得試驗混合物。在150-cc琥珀色瓶中合并6.48g化合物A、0.75gKlucelEXF、0.90gHECNatrosol250HX和6.72gNeosorb30/60DC制得對照混合物。試驗混合物和對照混合物均過#16篩后turbula混合20分鐘。在各種情況下，加入0.15g硬脂酸鎂，然后再混合5分鐘。使用0.313×0.625″囊片形的F-壓片機加工制得775mg/片的片劑。使用VectorLDCS20Hicoater和4％(重量比)的乙酸纖維素398-10、2％的PEG3350、89％的丙酮和5％的水作為包衣溶液對片劑進(jìn)行包衣的至增重9-10％。在片劑環(huán)邊末端機械鉆得單孔(0.9mm)。使用USPApparatus2在50rpm的轉(zhuǎn)速，37℃溫度下進(jìn)行溶出試驗，所用溶媒為模擬腸液(SIN)，50MmKH2PO4，pH為6.8)。使用HPLC分析溶液中藥物濃度。進(jìn)行溶出度試驗時所用溶媒由模擬腸液(SIN)組成，該模擬腸液為由磷酸緩沖液配制的pH6.8的溶液，溫度為37℃，所用分析儀器為HPLC。SRC對照片釋放50％藥物的時間為10.4小時，分散試驗片的時間為8.56小時。實施例14舉例說明了劑型中混有碳酸氫鈉的優(yōu)點。實施例14在1.7L的ProceptMI-MI-Pro料斗中合并169.6g[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟芐基]-甲胺鹽酸鹽、82.9g的NeosorbP110(sorbitol，SPIPoyols)和7.5g的KlucelEXF(羥丙基纖維素，Aqualon)制得濕粒。顆粒以300rpm旋轉(zhuǎn)速度和1000rmp切碎速度干燥混合4.0分鐘。向混合物中以20g/min的液體速度加入56g乙醇，同時以600rpm旋轉(zhuǎn)速度和1000rmp切碎速度濕法制粒4.5分鐘。顆粒物在40℃對流爐中干燥16小時。顆粒物經(jīng)300rpm具有0.030英寸Conidur銼篩的FitzpatrickL1A研磨。最終含碳酸氫鈉的制劑組合物通過將37.6g的制粒物與下述超細(xì)粒成分混合進(jìn)行制備12.5g的Neosorb30/60DC(山梨醇，SPIPharma，Lewes，Del.)、10.5g的酒石酸、5.0g的Natrosol250H(羥乙基纖維素，Aqualon)和3.5g的碳酸氫鈉。列出的成分在Turbula攪拌機中瓶混15分鐘。接著加入硬脂酸鎂后再于Turbula中混合2分鐘。使用橢圓形(0.3125×0.6250英寸，ThomasEngineering)單沖F-壓片機加工制得重量為775mg厚度為0.281英寸的片芯。使用VectorLDCS20Hicoater和3.3％(重量比)的乙酸纖維素398-10、1.7％的PEG3350、90.0％的丙酮和5.0％的水作為包衣溶液對片芯進(jìn)行包衣的得到平均片芯重量增重7-9％的片劑。在橢圓形片的一端(環(huán)邊)機械鉆得一釋放孔。此外，不含碳酸氫鈉的對照制劑經(jīng)相同的方法制備，其處理方法、包衣配方和釋放孔的位置/大小均相同。對照片由下述組分組成42.9g制粒物、14.3lg的Neosorb30/60DC(sorbitol，SPIPharma)、7.0g的酒石酸、4.9g的Natrosol250H(羥乙基纖維素，Aqualon)和0.88g硬脂酸鎂。使用USPApparatus2在50rpm下900mL模擬腸液(SIN，50mMKH2PO4，pH6.8)中進(jìn)行溶出試驗。經(jīng)HPLC測試溶出樣本中化合物A的濃度。經(jīng)24小時的溶出測試，97％的藥物自含有碳酸氫鈉的片劑中釋放，而只有91％的藥物自對照片中釋放。實施例15描述了優(yōu)選片劑的制備和過程。實施例15制備2000g顆粒時，首先制備2000mL的90％異丙醇和10％的水混合溶液。下述成分加入SP1型高剪切力制粒機的10L料斗中427.3g山梨醇、1125.6g[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟芐基]-甲胺鹽酸鹽、134.9g的HEC250HX和112.5g的KlucelEXF。這些成分以400rpm旋轉(zhuǎn)速度和1000rpm切碎速度混合5分鐘。然后設(shè)定旋轉(zhuǎn)速度為500rpm切碎速度為1000rpm并同時以100g/mL速度泵入441.7mL的異丙醇/水。液體加入后立即停止混合?；旌衔镏糜诒P中在40℃烘箱中干燥16小時。干粒經(jīng)刀進(jìn)式M5A碾磨機(300rpm，具有0.0315″Conidur銼盤)碾磨超過約4分鐘。混合物加入4-夸脫V-攪拌機并混合15分鐘。然后轉(zhuǎn)入8-夸脫V-攪拌機中并加入396.9g酒石酸?；旌衔锘旌?0分鐘。此時，加入21.0g硬脂酸鎂再混合5分鐘。使用0.265×0.490″(用于150mgA；片重340mg)或0.3175×0.635″(用于300mgA；片重674mg)囊片形KillianT-100旋轉(zhuǎn)壓片機加工制備片芯。包衣溶液通過如下方法制備，將53.2gPEG3350溶于140g水中，加入114.8g乙酸纖維素，在持續(xù)攪拌下加入2492g丙酮。使用LDCS-20鍋包衣機以約20g/min的速度(出口溫度28～30℃，氣流30cfm)噴霧包衣溶液，直至增重至預(yù)定的基于平均片芯重量的6-7％。兩種不同大小的片芯分別包衣。然后將片劑置于盤中在40℃烘箱中干燥16小時。干片或經(jīng)0.9mm鉆頭機械鉆孔或經(jīng)激光鉆得同樣大小的孔。實施例16落入本發(fā)明范圍的西地那非的如下配方按照實施例2中的通用工藝進(jìn)行配制，配方如表X所示表X配方所有數(shù)值的單位均為克權(quán)利要求1.一種滲透片，含有(a)單層壓制的片芯，含有(i)單劑量溶解度低于約1mL-1的非熟化藥物，(ii)重均分子量自約300,000至約2,000,000的羥乙基纖維素，以及(iii)滲透劑其中所述的羥乙基纖維素在所述的片芯中占約2.0％至約20％重量且所述的滲透劑占約15％至約75％重量份；(b)包裹所述片芯的可透水層；以及(c)所述層(b)內(nèi)至少有一個將所述藥物釋放至圍繞所述片劑的液體環(huán)境中的通路。2.權(quán)利要求1的滲透片，其中所述的羥乙基纖維素的重均分子量為700,000至1,500,000。3.權(quán)利要求2的滲透片，其中所述的羥乙基纖維素在所述片芯中占約3％至約15％重量。4.權(quán)利要求1的滲透片，其中所述的存在于所述片芯中的滲透劑為糖。5.權(quán)利要求4的滲透片，其中所述的糖為山梨醇。6.權(quán)利要求1的滲透片，其中所述的非熟化藥物和所述的滲透劑的結(jié)合物的平均延展性自約100至約200Mpa。7.權(quán)利要求1的滲透片，其中所述的非熟化藥物和所述的滲透劑的結(jié)合物的平均抗張強度自約0.8至約2.0Mpa。8.權(quán)利要求1的滲透片，其中所述的非熟化藥物和所述的滲透劑的結(jié)合物的平均脆裂系數(shù)低于約0.2。9.權(quán)利要求1的滲透片，在所述的片劑中還含有5至25％重量的pH調(diào)節(jié)劑。10.權(quán)利要求9的滲透片，其中與非熟化堿性藥物合用的所述的pH調(diào)節(jié)劑選自酒石酸、己二酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、谷氨酸、馬來酸、山梨酸和甲苯磺酸。11.權(quán)利要求9的滲透片，其中這種片劑的表面積與體積比值大于0.6mm-1。12.權(quán)利要求1的滲透片，其中所述片劑為橢圓形以使得主軸與次軸比值為1.3至3。13.權(quán)利要求1的滲透片，其中所述片劑為囊片形以使得主軸與次軸比值為1.3至3。14.如權(quán)利要求12或13的滲透片，還含有一單孔，該孔在主軸和片劑外表交叉點3mm內(nèi)形成。15.權(quán)利要求1的滲透片，其中所述非熟化藥物至少占所述片芯重量的30％。全文摘要本發(fā)明描述了一種滲透藥片，其含有單層壓制的片芯，該片芯被具有通孔的可透水層包裹。單層片芯包括(i)單劑量溶解度低于約1mL文檔編號A61K9/22GK1625388SQ03803121公開日2005年6月8日申請日期2003年1月28日優(yōu)先權(quán)日2002年2月1日發(fā)明者安妮·M·比洛特,麗貝卡·L·卡里爾,邁克爾·B·弗吉翁,李·A·米勒,邁克爾·C·羅伊,謝里·L·香布林,肯尼思·C·沃特曼,布魯斯·C·麥克唐納,德韋恩·T·弗里森申請人:輝瑞產(chǎn)品公司