專利名稱：燈盞花乙素緩釋片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及中草藥制劑技術(shù)。
背景技術(shù)：
燈盞花(燈盞細(xì)辛)，別名燈盞草，短莖飛蓬。為菊科短葶飛蓬屬植物[Erigron breviscapus(vaniot)Hand Mazz]的全草。以全草或根入藥。多年生草本，高10-40CM，花似燈盞，根象細(xì)辛，故名燈盞細(xì)辛。生于山地疏林下，草叢和向陽坡地，分布于四川、云南等省。秋季莖葉茂盛花開放時采收、洗凈，鮮用或曬干備用。為常用草藥，始載于明代《滇南本草》，由于療效好而于1977年收錄進(jìn)《中華人民共和國藥典》。其性味溫辛，具有活血化瘀、解表止痛、散寒除濕及消積解毒等功效，七八十年代，科研人員發(fā)現(xiàn)其原生藥粗提物和有效部位總黃酮提取物——燈盞花素都具有顯著的增加腦血流量，降低腦血管阻力，提高血腦屏障通透性和抗血液凝集的藥理作用，在治療腦血管意外所致中風(fēng)后遺癥、癱瘓、腦血栓、冠心病、心絞痛、心肌梗塞和風(fēng)濕疼痛等病癥方面療效顯著。目前市場上能得到的所有藥物配方都是快速釋放形式的，燈盞花片(總黃酮)和燈盞花素片含總黃酮或燈盞花乙素20mg，片重120mg，病人每日需要服用3次，每次2片。服用次數(shù)多，血藥濃度波動大，有一定的服藥不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床應(yīng)用不太理想。
燈盞花片和燈盞花素片內(nèi)的有效活性成分是燈盞花乙素。燈盞花乙素(Breviscapine)，又名野黃芩苷，化學(xué)名為4′，5，6-三羥基黃酮-7-O-葡萄糖醛酸甙，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 分子式為C21H18O12，淡土黃色粉末狀，分子量為462.21，可溶于堿性水。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題是提供一種具有持續(xù)釋放有效成分燈盞花乙素的片劑的配方。
燈盞花乙素緩釋片劑，它以常規(guī)填充劑、粘合劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑為壓片輔助劑；其特征是將燈盞花乙素作為活性成分，其含量范圍是10～85％(重量)；纖維素醚和/或纖維素酯/或聚丙烯酸交聯(lián)樹脂作為骨架材料，其含量范圍是2～70％(重量)；壓片輔助劑的含量范圍是0～90％(重量)。
燈盞花乙素緩釋片劑，其特征是作為骨架材料的纖維素醚和/或纖維素酯以及聚丙烯酸交聯(lián)樹脂、其2％(重量)水溶液在20℃的粘度為3,000～150,000mPas為宜。
燈盞花乙素緩釋片劑，其特征是骨架材料可選擇至少一種羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羧甲基纖維素(CMC)和卡伯波(Carbopol，Carbomer)。
燈盞花乙素緩釋片劑，其特征是最佳骨架材料選自羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素和卡伯波。
燈盞花乙素緩釋片劑，其特征是燈盞花乙素活性成分的含量范圍是15～70％(重量)。
燈盞花乙素緩釋片劑，其特征是骨架材料的最佳含量范圍是5～40％(重量)。
燈盞花乙素緩釋片劑，其特征是壓片輔助劑的最佳含量范圍是30～70％(重量)。
燈盞花乙素緩釋片劑在需要時加入藥物上可接受的載體(壓片輔助劑)包括填充劑(淀粉、糊精、微晶纖維素(MCC)、乳糖、甘露糖醇、磷酸氫鈣、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等)。粘合劑(聚乙烯吡咯烷酮溶液、羧甲基纖維素鈉溶液、甲基纖維素溶液、乙基纖維素溶液、淀粉漿、乙醇溶液等)。表面活性劑(十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯脫水山梨醇酯類、脫水山梨糖醇酯類等)。潤滑劑(膠態(tài)二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂和/或硬脂酸)。穩(wěn)定劑(乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)，L-半胱氨酸，烏洛托平，焦亞硫酸鈉，磷酸鹽類，煙酰胺，乙醇胺，丙二醇，亞硫酸氫鈉，碳酸鹽或碳酸氫鹽，硫脲等)。也可選擇其他壓片輔助劑。
本發(fā)明燈盞花乙素緩釋片劑與燈盞花素普通片劑相比有如下優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明可以以持續(xù)方式釋放出燈盞花乙素，制備工藝簡單，輔料成本低廉，開發(fā)周期短，且易投入工業(yè)化生產(chǎn)。
2、本發(fā)明日用量為一或兩片，減少病人的服藥次數(shù)及醫(yī)療費(fèi)用。
3、本發(fā)明在體外釋放速率符合零級釋放過程，可達(dá)到體內(nèi)持久緩慢釋藥，減少血藥濃度波動，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。
4、本發(fā)明為親水凝膠骨架片，通過擴(kuò)散或(和)凝膠骨架溶蝕方式釋藥，藥物釋放具有先快后慢的特點(diǎn)，口服后表面藥物的大量溶出可使血藥濃度迅速達(dá)到治療水平，而后的緩慢釋放利于維持治療濃度，更符合臨床治療要求。
5、本發(fā)明為親水凝膠骨架片，具有一定的生物粘附性，可延長制劑在胃腸道的滯留時間，利于骨架完全溶蝕，藥物全部釋放，故生物利用度高。
6、燈盞花素在水中難溶，在胃腸道各個部位都有吸收，但藥物溶解度受pH值的影響較大。本發(fā)明的燈盞花乙素緩釋片劑采用表面活性劑提高藥物在介質(zhì)中的溶解性，以減小藥物固有溶解度對釋放的影響，同時促進(jìn)藥物在胃腸道的吸收。


圖1為實(shí)施例1所得的燈盞花乙素緩釋片劑的體外釋放曲線。
圖2為實(shí)施例2所得的燈盞花乙素緩釋片劑的體外釋放曲線。
圖3為實(shí)施例3所得的燈盞花乙素緩釋片劑的體外釋放曲線。
圖4為實(shí)施例4所得的燈盞花乙素緩釋片劑的體外釋放曲線。
圖5為實(shí)施例5所得的燈盞花乙素緩釋片劑的體外釋放曲線。
圖6為實(shí)施例6所得的燈盞花乙素緩釋片劑的體外釋放曲線。
圖7為實(shí)施例7所得的燈盞花乙素緩釋片劑的體外釋放曲線。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1一種平均片重為327mg的燈盞花乙素緩釋片劑，以70％乙醇溶液作為粘合劑，按下列克數(shù)投料

在一個轉(zhuǎn)籃攪拌設(shè)備中測定燈盞花乙素從該藥片的活體外釋放，溶解介質(zhì)溫度為37℃，轉(zhuǎn)籃旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)。測試開始時，將各藥片放在900ml pH6.8磷酸鹽緩沖液(含0.2％NaHSO3和0.05％EDTA-2Na)中，用高效液相法測定溶解介質(zhì)中活性物質(zhì)的釋放量。測得下列釋放數(shù)值(n＝6)

圖1為實(shí)施例1所得的燈盞花乙素緩釋片劑的體外釋放曲線。
實(shí)施例2制備平均片重為150mg的燈盞花乙素緩釋片劑，所不同的是不用原來的羥丙甲基纖維素，而用20mg的乙基纖維素K15M，40mg的低取代羥丙基纖維素(L-HPC)；不用原來的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)，而用20mg的煙酰胺。采用5％乙基纖維素乙醇溶液作為粘合劑。按下列克數(shù)投料

按照類似于實(shí)施例1的方法進(jìn)行體外釋藥的研究，測得下列釋放值(n＝3)

圖2為實(shí)施例2所得的燈盞花乙素緩釋片劑的體外釋放曲線。
實(shí)施例3制備平均片重為330mg的燈盞花乙素緩釋片劑，所不同的是不用原來的羥丙甲基纖維素，而用75mg的羥丙甲基纖維素K15M、25mg的羥丙甲基纖維素K100M，不用微晶纖維素，而用40mg的磷酸氫鈣，采用1％羧甲基纖維素水溶液作為粘合劑。按下列克數(shù)投料

按照類似于實(shí)施例1的方法進(jìn)行體外釋藥的研究，測得以下釋放值

圖3為實(shí)施例3所得的燈盞花乙素緩釋片劑的體外釋放曲線。
實(shí)施例4制備平均片重為144mg的燈盞花乙素緩釋片劑，所不同的是不用原來的羥丙甲纖維素，而用30mg的卡伯波934P；不加稀釋劑；采用10％乙基纖維素乙醇溶液作為粘合劑，按下列克數(shù)投料

按照類似于實(shí)施例1的方法進(jìn)行體外釋藥的研究，測得下列釋放數(shù)值(n＝3)

圖4為實(shí)施例4所得的燈盞花乙素緩釋片劑的體外釋放曲線。
實(shí)施例5制備平均片重為225mg的燈盞花乙素緩釋片劑，所不同的是不用原來的羥丙甲纖維素，而用15mg的HPMC K100M，20mg的甲基纖維素；采用5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液作為粘合劑。按下列克數(shù)投料


按照類似于實(shí)施例1的方法進(jìn)行體外釋藥的研究，測得下列釋放數(shù)值(n＝3)

圖5為實(shí)施例5所得的燈盞花乙素緩釋片劑的體外釋放曲線。
實(shí)施例6制備平均片重為600mg的燈盞花乙素緩釋片劑，所不同的是不用原來的羥丙甲纖維素，而用400mg的羥甲纖維素鈉；不用微晶纖維素，而用130mg的預(yù)膠化淀粉；采用10％淀粉漿作為粘合劑，按下列克數(shù)投料

按照類似于實(shí)施例1的方法進(jìn)行體外釋藥的研究，測得下列釋放數(shù)值(n＝3)

圖6為實(shí)施例6所得的燈盞花乙素緩釋片劑的體外釋放曲線。
實(shí)施例7制備平均片重為100mg的燈盞花乙素緩釋片劑，所不同的是不用原來的羥丙甲纖維素，而用5mg的卡伯波934P；采用10％甲基纖維素乙醇溶液作為粘合劑。按下列克數(shù)投料

按照類似于實(shí)施例1的方法進(jìn)行體外釋藥的研究，測得以下釋放值

圖7為實(shí)施例7所得的燈盞花乙素緩釋片劑的體外釋放曲線。
其中燈盞花乙素的含量用高效液相色譜法測定用十八烷基鍵合硅膠為填充劑；流動相為甲醇-0.02mol/LK2HPO4緩沖液(H3PO4調(diào)節(jié)pH至7.5)＝40∶60；檢測波長為335nm；流速1.0ml/min；靈敏度0.02AUFS。理論板數(shù)按野黃芩甙峰計(jì)算應(yīng)不小于1000。主峰和雜峰的分離度應(yīng)不小于1.5。
權(quán)利要求
1.燈盞花乙素緩釋片劑，它以常規(guī)填充劑、粘合劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑為壓片輔助劑；其特征是將燈盞花乙素作為活性成分，其含量范圍是10～85％(重量)；纖維素醚和/或纖維素酯或聚丙烯酸交聯(lián)樹脂作為骨架材料，其含量范圍是2～70％(重量)；壓片輔助劑的含量范圍是0～90％(重量)。
2.按權(quán)利要求1所述的燈盞花乙素緩釋片劑，其特征是作為骨架材料的纖維素醚和/或纖維素酯以及聚丙烯酸交聯(lián)樹脂，其2％(重量)水溶液在20℃的粘度為3,000～150,000mPas為宜。
3.按權(quán)利要求1、2所述的燈盞花乙素緩釋片劑，其特征是骨架材料可選擇至少一種羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羧甲基纖維素(CMC)和卡伯波(Carbopol，Carbomer)。
4.按權(quán)利要求1、2、3所述的燈盞花乙素緩釋片劑，其特征是最佳骨架材料選自羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素和卡伯波。
5.按權(quán)利要求1所述的燈盞花乙素緩釋片劑，其特征是燈盞花乙素活性成分的最佳含量范圍是15～70％(重量)。
6.按權(quán)利要求1、2所述的燈盞花乙素緩釋片劑，其特征是骨架材料的最佳含量范圍是5～40％(重量)。
7.按權(quán)利要求1所述的燈盞花乙素緩釋片劑，其特征是壓片輔助劑的最佳含量范圍是30～70％(重量)。
全文摘要
燈盞花乙素緩釋片劑屬于中草藥技術(shù)領(lǐng)域。它解決了目前類似的藥都是快速釋放的形式，用藥量大、療效并不理想，醫(yī)療費(fèi)用高等問題。本發(fā)明采用燈盞花乙素作為活性成分，纖維素醚和/或纖維素酯或聚丙烯酸交聯(lián)樹脂作為骨架材料，以常規(guī)輔助劑和方法制成片劑。本發(fā)明用于治療腦血管意外所致中風(fēng)后遺癥、癱瘓、腦血栓、冠心病、心絞痛、心肌梗塞和風(fēng)濕疼痛等病癥，療效顯著。
文檔編號A61K9/22GK1530114SQ03112979
公開日2004年9月22日 申請日期2003年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月14日
發(fā)明者陳靜, 李戰(zhàn), 晁陽, 沈飛, 黃海燕, 陳 靜 申請人:南京長澳醫(yī)藥科技有限公司