專利名稱：阿德福韋酯的晶型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil，簡稱AD?；瘜W(xué)名9-[2-[[雙(新戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧基]乙基)腺嘌呤)的晶型L。另外，本發(fā)明還涉及制備L型阿德福韋酯的方法及含有L型阿德福韋酯的組合物。
背景技術(shù)：
阿德福韋酯是母化合物9-[2-(膦酸基甲氧基)乙基]腺嘌呤(“PMEA”)的雙新戊酰氧基甲酯，其對動物和人具有抗病毒活性。在早期的文獻(xiàn)報道中，阿德福韋酯是以非結(jié)晶的形式提供的。中國專利CN1347695A中公開了阿德福韋酯的四種結(jié)晶形態(tài)及其鹽。其中，結(jié)晶“形態(tài)1”為無水結(jié)晶形；結(jié)晶“形態(tài)2”為水合形(AD的二水合物)；結(jié)晶“形態(tài)3”為甲醇溶劑化形；結(jié)晶“形態(tài)4”為AD的富馬酸鹽或復(fù)合物。另外，在該專利說明中，還描述了AD的其它有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽或復(fù)合物。在另一篇中國專利CN1396170A中，公開了另一種不含水或其它結(jié)晶化溶劑的結(jié)晶晶型E。本發(fā)明的L型阿德福韋酯不同于上述專利中所提到的晶型中的任何一種，為一種新的不含水或其它溶劑的結(jié)晶形態(tài)。
另外，專利CN1347695A中提供的制備AD結(jié)晶的方法中，使用了昂貴、易燃的有機(jī)溶劑如正丁醚、乙酸異丙酯等。專利CN1396170A中提供的制備E型AD結(jié)晶的方法中，結(jié)晶是通過蒸干溶劑后得到的，而這種方式在大規(guī)模生產(chǎn)過程中是不利于操作的，且由于AD為相對較不穩(wěn)定的化合物，大規(guī)模生產(chǎn)中在蒸干溶劑過程中容易使產(chǎn)物分解從而難以得到高純度的產(chǎn)物。同時，使用CN1396170A的方法得到的產(chǎn)物如不經(jīng)過粉碎、過篩等工序，難以提供具有良好流動性能或堆積密度性能的AD，從而使AD組合物的制備或配制增加了難度和成本。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種基本不含水或其它溶劑的L型阿德福韋酯。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備基本不含水或其它溶劑的L型阿德福韋酯的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供含有L型阿德福韋酯的組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種非溶劑化的L型阿德福韋酯。在已知的文獻(xiàn)中，均沒有對該晶型進(jìn)行過描述。
L型阿德福韋酯的特征使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射光譜見附圖1，其2θ角在約7.5、14.9、16.4、18.6、22.4、26.2有峰，典型的特征為在約22.4、26.2有峰。在專利CN1347695A中報道的非溶劑化晶型“形態(tài)1”，其特征為在約12.7、15.7、20.7有峰；在專利CN1396170A中報道的非溶劑化晶型E晶型，其特征為在約15.2、16.4有峰。本發(fā)明提供的L型阿德福韋酯的X-射線粉末衍射光譜與上述專利中報道的非溶劑化AD結(jié)晶的特征均不相同。
本發(fā)明的L型阿德福韋酯的DSC圖譜見附圖2，其吸熱轉(zhuǎn)變在約96℃。在專利CN1347695A中報道的晶型“形態(tài)1”，其吸熱轉(zhuǎn)變在約102℃；在專利CN1396170A中報道的E晶型，其吸熱轉(zhuǎn)變在約94℃。
本發(fā)明的L型阿德福韋酯的用KBr壓片測得的紅外吸收光譜見附圖3，其特征為在約3337、3178、1752、1671、956cm-1有吸收峰。
制備L型阿德福韋酯的方法有兩種
方法一將含阿德福韋酯的油狀物溶在良性溶劑中，于低溫下，加至不良性溶劑中，析出白色固體。過濾，減壓干燥后，得到L型阿德福韋酯。
方法二將其它晶型的阿德福韋酯，如CN1347695A中描述的“形態(tài)1”，溶解在良性溶劑中，于低溫下，加至不良性溶劑中，析出白色固體。過濾，減壓干燥后，得到L型阿德福韋酯。
在上述方法中，加入的良性溶劑為氯仿、二氯甲烷等鹵代烴，甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，以及丙酮、乙酸乙酯、乙腈等溶劑，優(yōu)選鹵代烴，其中，優(yōu)選二氯甲烷。加入的良性溶劑量(所提到的量均以重量計)為含阿德福韋酯的油狀物或其它晶型阿德福韋酯的1～30倍，最好為5～10倍。加入的不良性溶劑為正己烷、環(huán)己烷、石油醚等烷烴類，乙醚、異丙醚等醚類，優(yōu)選正己烷。加入的不良性溶劑量(所提到的量均以重量計)為含阿德福韋酯的油狀物或其它晶型阿德福韋酯的50～200倍，最好為50～100倍。上述方法中析晶的低溫指-70～10℃，最好為-50～0℃。
按照上述方法得到的L型阿德福韋酯，由HPLC方法確定的純度在98.5％以上，更好的，可以達(dá)到99.5％以上。
本發(fā)明的制劑包括含L型阿德福韋酯和一種或多種藥用賦形劑的組合物，視需要，還可含其它治療成分。其賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑等。這些組合物可以是含5～150毫克L型阿德福韋酯的片劑或膠囊。
片劑可通過任選地與一種或多種賦形劑一起壓制而成。視需要，可以對片劑進(jìn)行包衣和印涂、壓花或刻痕，并可制成使所含的活性成分緩釋或控釋的片劑。
膠囊可通過任選地與一種或多種賦形劑混合，以粉末直接灌裝；也可制粒后，填充膠囊。


附圖1是本發(fā)明L型阿德福韋酯的粉末X-射線衍射圖(XRD圖)。
附圖2是本發(fā)明L型阿德福韋酯的差視掃描量熱測定圖(DSC圖)。
附圖3是本發(fā)明L型阿德福韋酯的KBr壓片紅外吸收譜圖。
以下的實施例僅在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
實施例實施例1 L型阿德福韋酯的制備將20克含阿德福韋酯的油狀物溶于100毫升二氯甲烷中，制備成含阿德福韋酯的二氯甲烷溶液。在2升三口瓶中，加入1000毫升正己烷，攪拌降溫至-10℃，于-10℃～-5℃滴加前述配制的含阿德福韋酯的二氯甲烷溶液，析出大量白色固體。滴畢，-10℃～-5℃攪拌10～20分鐘，減壓抽濾，得白色固體，35℃減壓干燥至恒重，得L型阿德福韋酯12克，mp92.5～94.0℃，HPLC法測定純度98.5％。
實施例2 L型阿德福韋酯的制備將20克含阿德福韋酯的油狀物溶于100毫升無水甲醇中，制備成含阿德福韋酯的甲醇溶液。在2升三口瓶中，加入1000毫升異丙醚，攪拌降溫至-10℃，于-10℃～-5℃滴加前述配制的含阿德福韋酯的甲醇溶液，析出大量白色固體。滴畢，-10℃～-5℃攪拌10～20分鐘，減壓抽濾，得白色固體，35℃減壓干燥至恒重，得L型阿德福韋酯11.5克，mp92.5～94.2℃，HPLC法測定純度98.1％。
實施例3 L型阿德福韋酯的制備將20克含阿德福韋酯的油狀物溶于100毫升二氯甲烷中，制備成含阿德福韋酯的二氯甲烷溶液。在2升三口瓶中，加入1000毫升正己烷，攪拌降溫至-50℃，于-50℃～-45℃滴加前述配制的含阿德福韋酯的二氯甲烷溶液，析出大量白色固體。滴畢，-10℃～-5℃攪拌10～20分鐘，減壓抽濾，得白色固體，35℃減壓干燥至恒重，得L型阿德福韋酯13.5克，mp92.6～93.7℃，HPLC法測定純度98.8％。
實施例4 L型阿德福韋酯的制備將按照中國專利CN 1347695A描述的方法制備的20克“形態(tài)1”阿德福韋酯溶于100毫升二氯甲烷中，配制成阿德福韋酯的二氯甲烷溶液。在2升三口瓶中，加入1000毫升正己烷，攪拌降溫至-50℃，于-50℃～-45℃滴加前述配制的阿德福韋酯二氯甲烷溶液，析出大量白色固體。滴畢，-10℃～-5℃攪拌10～20分鐘，減壓抽濾，得白色固體，35℃減壓干燥至恒重，得L型阿德福韋酯19克，mp92.8～94.2℃，HPLC法測定純度99.5％。
實施例5 L型阿德福韋酯的制備將按照中國專利CN 1347695A描述的方法制備的20克“形態(tài)2”阿德福韋酯溶于100毫升二氯甲烷中，加入無水硫酸鎂干燥后，過濾，得阿德福韋酯二氯甲烷溶液。在2升三口瓶中，加入1000毫升正己烷，攪拌降溫至-50℃，于-50℃～-45℃滴加前述配制的阿德福韋酯二氯甲烷溶液，析出大量白色固體。滴畢，-10℃～-5℃攪拌10～20分鐘，減壓抽濾，得白色固體，35℃減壓干燥至恒重，得L型阿德福韋酯18克，mp92.9～93.9℃，HPLC法測定純度99.2％。
實施例6～實施例16以含阿德福韋酯油狀物，按照實施例1～5的操作方法，考察在不同條件下制備L型阿德福韋酯的情況，結(jié)果見下表。其中，加入的良性或不良性溶劑的量為含阿德福韋酯的油狀物的倍數(shù)，均以重量計。

實施例17 L型阿德福韋酯結(jié)晶的物理特性表征通過X-射線粉末衍射(XRD)分析L型阿德福韋酯的結(jié)晶。(測定條件Cu Kα1線(λα1＝1.54056)，單色輻射，50kV 80mA激發(fā)；測試儀器日本理學(xué)Rigaku D/MAX RC型粉晶衍射儀。)測定結(jié)果表明，L型阿德福韋酯結(jié)晶在約7.5、14.9、16.4、18.6、22.4、26.2有特征性XRD峰(以度2θ表示)。L型阿德福韋酯的代表性XRD圖見附圖1。
通過差視掃描量熱測定(DSC)分析L型阿德福韋酯的結(jié)晶。(測定條件起始溫度30℃，終止溫度150℃，升溫速率10.0℃/min；測試儀器NETZSCH DSC 204。)測定結(jié)果表明，L型阿德福韋酯的特征性吸熱轉(zhuǎn)變在約96℃。L型阿德福韋酯的差視掃描量熱測定結(jié)果見附圖2。
通過紅外吸收(IR)光譜分析L型阿德福韋酯的結(jié)晶。(測定方法采用KBr壓片法；測試儀器Nicolet(尼高力)公司Nexus-470型付立葉變換紅外光譜儀。)測定結(jié)果表明，L型阿德福韋酯結(jié)晶的紅外吸收光譜(KBr，cm-1)在約3337、3178、2969、1752、1671、1149、956有特征性譜帶。L型阿德福韋酯的紅外吸收光譜見附圖3。
用傳統(tǒng)的熔點(diǎn)分析法測定L型阿德福韋酯的熔點(diǎn)。(測定方法試樣在70℃放入，然后以1℃/min的速率升溫)測定結(jié)果表明，L型阿德福韋酯結(jié)晶在92.5～94.5℃間熔化。
由卡爾-費(fèi)休滴定發(fā)現(xiàn)L型阿德福韋酯的含水量小于0.5％。
實施例18 含L型阿德福韋酯片劑的制備按下述方法制備每片含L型阿德福韋酯5mg或120mg的片劑。

含L型阿德福韋酯的片劑的制備方法是將上述賦形劑與L型阿德福韋酯混合均勻，加入水適量，制軟材，過篩制粒，濕顆粒于40℃通風(fēng)干燥，過篩整粒，加入硬脂酸鎂和滑石粉混合均勻，壓制成片。
實施例19 含L型阿德福韋酯膠囊的制備按下述方法制備每粒含L型阿德福韋酯5mg或120mg的的膠囊。

含L型阿德福韋酯膠囊劑的制造方法是將上述賦形劑與L型阿德福韋酯混合均勻，加入水適量，制軟材，過篩制粒，濕顆粒于40℃通風(fēng)干燥，過篩整粒，加入二氧化硅混合均勻，灌裝膠囊。
權(quán)利要求
1.一種阿德福韋酯的晶型，其特征在于所述晶狀阿德福韋酯為不含水及其它溶劑的結(jié)晶，稱之為晶型L。
2.如權(quán)利要求1所述的晶型，其特征在于，其使用Cu-Kα輻射的X-射線粉末衍射光譜的2θ角在約22.4及26.2有峰。
3.如權(quán)利要求1所述的晶型，其特征在于，其紅外吸收光譜在約3337、3178、1752、1671、956cm-1處有吸收峰。
4.如權(quán)利要求1所述的晶型，其特征在于，其DSC吸熱轉(zhuǎn)變在約96℃。
5.一種制備L晶型阿德福韋酯的方法，其特征在于將阿德福韋酯溶于良性溶劑中，低溫下加至不良性溶劑中，結(jié)晶析出L晶型阿德福韋酯。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中良性溶劑為氯仿、二氯甲烷等鹵代烷烴，或甲醇、乙醇、異丙醇等醇類溶劑，或丙酮、乙酸乙酯、乙腈等，優(yōu)選二氯甲烷。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中不良性溶劑為正己烷、環(huán)己烷、石油醚等烷烴類，乙醚、異丙醚等醚類，優(yōu)選正己烷。
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其中低溫是指-70～10℃。
9.含有L型阿德福韋酯并混有一種或多種藥用賦形劑的組合物。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于含有5～150毫克L型阿德福韋酯的組合物制成片劑。
11.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于含有5～150毫克L型阿德福韋酯的組合物制成膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil，化學(xué)名9－[2－[[雙(新戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧基]乙基)腺嘌呤)的晶型。另外，本發(fā)明還涉及制備阿德福韋酯晶型的方法及含有阿德福韋酯晶型的組合物。
文檔編號A61K31/675GK1524865SQ0310989
公開日2004年9月1日 申請日期2003年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月17日
發(fā)明者劉昆, 李彥, 高雪松, 張穎, 劉 昆 申請人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司