專利名稱：胃腸基質(zhì)腫瘤的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺(以下稱為“化合物I”)或其可藥用的鹽在制備用于治療胃腸基質(zhì)腫瘤(GIST)的藥物組合物中的用途；還涉及化合物I或其可藥用的鹽在治療GIST中的用途；并且涉及治療患有GIST的溫血?jiǎng)游?包括人)的方法，該方法通過(guò)給需要這種治療的所述動(dòng)物服用有效劑量的化合物I或其可藥用的鹽進(jìn)行治療。
胃腸基質(zhì)腫瘤(GIST)是最近表征的一種源于胃腸道，最通常源于胃部(占所有GIST的60％到70％)的間充質(zhì)腫瘤家族。在過(guò)去，這些腫瘤被不同地劃分為平滑肌瘤、平滑肌母細(xì)胞瘤或平滑肌肉瘤。但是現(xiàn)已清楚，基于它們獨(dú)特的分子發(fā)病機(jī)制和臨床特征，GIST代表了一組截然不同的臨床病理疾病。GIST最常出現(xiàn)于中年或老年群體中，平均的疾病表現(xiàn)年齡為50-60歲并且在發(fā)病率方面沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的性別差異。估計(jì)至少10-30％的GIST是可引起腹內(nèi)擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移(最常見(jiàn)肝臟和腹膜植入(seeding))的惡性腫瘤。惡性GIST的年發(fā)病率約每100000人新增0.3例。最常表現(xiàn)的癥狀是上腹部隱痛。許多(30％)病例是無(wú)癥狀的，而且GIST可以在評(píng)價(jià)(與腫瘤有關(guān)的胃腸出血導(dǎo)致的)貧血的過(guò)程中診斷出來(lái)。
處理轉(zhuǎn)移的和不能用手術(shù)治療的GIST是主要的難題，因?yàn)楸娝苤狦IST對(duì)癌癥的化學(xué)治療法沒(méi)有應(yīng)答。例如，在一項(xiàng)最近的II期臨床實(shí)驗(yàn)中，18位晚期平滑肌肉瘤患者中的12位(67％)對(duì)由氮烯咪胺、絲裂霉素、阿霉素、順鉑和沙格司亭(sargramostim)組成的治療方案有應(yīng)答，但21位GIST患者中只有一位(5％)有應(yīng)答(J.Edmonson，R.Marks，J.Buckner，M.Mahoney，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.1999；18541a“晚期惡性胃腸基質(zhì)腫瘤患者和其它晚期平滑肌肉瘤患者對(duì)D-MAP+沙格司亭治療的應(yīng)答對(duì)比”)。治療結(jié)果與其它化學(xué)治療方案一樣是不令人信服的。與臨床的化學(xué)耐藥性一致，與廣譜耐藥性(MDR)有關(guān)的P-糖蛋白和廣譜耐藥蛋白MRP1在惡性GIST中的表達(dá)比在平滑肌肉瘤中更為顯著。
現(xiàn)已令人驚訝地證實(shí)用化合物I或其可藥用的鹽能成功地治療GIST。
化合物I是具有通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺 于1993年10月6日公開(kāi)的歐洲專利申請(qǐng)EP-A-0564409的實(shí)施例21以及眾多其它國(guó)家的同族申請(qǐng)和專利(例如美國(guó)專利5521184和日本專利2706682)中描述了化合物I的制備和它的尤其作為抗腫瘤藥物的用途。
化合物I的可藥用鹽是可藥用的酸加成鹽，象例如化合物I與無(wú)機(jī)酸(如鹽酸，硫酸或磷酸)的加成鹽，或化合物I與適宜的有機(jī)羧酸或磺酸的加成鹽，所述有機(jī)羧酸或磺酸為例如脂肪族一元羧酸或脂肪族二元羧酸如三氟乙酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、羥基順丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸，或氨基酸如精氨酸或賴氨酸，芳族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸，芳香族-脂肪族羧酸如苯乙醇酸或苯基-2-丙烯酸，雜芳族羧酸如煙酸或異煙酸，脂肪族磺酸如甲基、乙基或2-羥乙基磺酸，或芳族磺酸如苯、對(duì)甲苯或萘-2-磺酸。
1999年1月28日公開(kāi)的PCT專利申請(qǐng)WO99/03854中記述了化合物I的單甲基磺酸加成鹽(下文以“鹽I”表示)和其優(yōu)選的晶體形式。
以下描述了用鹽I治療患有不可切除的轉(zhuǎn)移性GIST的第一位實(shí)體瘤患者的治療結(jié)果?；颊呔哂锌够熜圆⑶一加锌焖龠M(jìn)行性轉(zhuǎn)移性GIST，除了接受臨床試驗(yàn)沒(méi)有其它治療選擇。已有病歷記載，患者在多個(gè)部位迅速發(fā)展出抗化療性GIST。按日劑量400mg口服施用鹽I。采用包括動(dòng)態(tài)磁共振影像(MRI)和用18氟-氟脫氧葡萄糖作為示蹤物的正電子發(fā)射斷層掃描(PET)的影像研究對(duì)治療效果縱向地進(jìn)行了評(píng)價(jià)；此外，評(píng)價(jià)了肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤的系列活檢組織，作為鹽I的組織病理學(xué)效果的根據(jù)。
在開(kāi)始用鹽I治療后一個(gè)月內(nèi)在具有陰性PET影像的腫瘤中獲得了完全代謝應(yīng)答，此時(shí)在磁共振影像中腫瘤體積已經(jīng)減少了52％，即在開(kāi)始用鹽I治療后一個(gè)月內(nèi)基于MRI肝臟轉(zhuǎn)移瘤總體積減少了52％。許多肝臟轉(zhuǎn)移瘤變?yōu)槟倚远覄?dòng)態(tài)MRI顯示出顯著減少的腫瘤增強(qiáng)，提示腫瘤的生長(zhǎng)能力降低。此外，通過(guò)一系列腫瘤活檢組織的病理學(xué)評(píng)價(jià)證實(shí)了這種治療的抗癌活性。PET掃描揭示用鹽I治療一個(gè)月內(nèi)腫瘤對(duì)18氟-氟脫氧葡萄糖(FDG)的高親和性吸收呈陰性。用動(dòng)態(tài)MRI檢測(cè)到的腫瘤的造影增強(qiáng)模式在開(kāi)始用鹽I后兩周內(nèi)急劇地減少，并且許多轉(zhuǎn)移性損傷在隨后的跟蹤中變?yōu)槟倚浴Ｔ谝幌盗嗅槾袒顧z組織中惡性GIST組織被纖維化和壞死組織代替。隨治療的繼續(xù)，肝臟損傷的尺寸逐漸收縮并且在PET中發(fā)現(xiàn)低代謝區(qū)域代替了高代謝的肝臟轉(zhuǎn)移瘤。這些發(fā)現(xiàn)提示在MRI掃描上可見(jiàn)的持續(xù)殘余肝臟損傷很可能幾乎沒(méi)有或完全沒(méi)有能存活的病變。在治療的7個(gè)月間，持續(xù)對(duì)這些有益的臨床和影像應(yīng)答作了記錄。
重要的是，口服鹽I治療的臨床毒性情況非常有利，主要由輕微血球減少和排便頻率稍微增加組成。
依據(jù)種族、年齡、個(gè)體情況、服藥方式和所討論的臨床表現(xiàn)，給體重約70公斤的溫血?jiǎng)游锸┯糜行┝康乃幬?，所述劑量為例如約100-1000mg，優(yōu)選200-600mg特別優(yōu)選400mg的日劑量。對(duì)于患有不可切除的和/或轉(zhuǎn)移性惡性GIST的成人患者，可推薦每天400mg的初始劑量。對(duì)于用每天400mg藥物治療后應(yīng)答不充分的患者可謹(jǐn)慎地考慮提高劑量，并且只要他們能從治療獲益并且不存在會(huì)產(chǎn)生限制的毒性，即可以對(duì)患者進(jìn)行治療。
本發(fā)明也涉及給患有GIST的人類對(duì)象施用化合物I或其可藥用鹽的方法，其包括在超過(guò)三個(gè)月的期間給人類對(duì)象每天一次服用藥物有效量的化合物I或其可藥用的鹽。本發(fā)明尤其涉及這樣的方法，其中施用日劑量200-600mg，特別是400-600mg優(yōu)選400mg的鹽I。
實(shí)施例1A)病史一位既往健康的50歲的高加索婦女，1996年10月發(fā)現(xiàn)輕微腹部不適和上腹部出現(xiàn)一個(gè)大腫瘤。采用近側(cè)胃切除從胃部切除了兩個(gè)直徑分別為6.5和10cm的腫瘤，大網(wǎng)膜和結(jié)腸系腹膜由于有多個(gè)直徑1-2mm的轉(zhuǎn)移小瘤而被切除。腫瘤的組織學(xué)與(每10個(gè)高倍視野中具有超過(guò)20個(gè)的有絲分裂核的)惡性GIST相匹配。1998年2月切除了一個(gè)左上腹部的復(fù)發(fā)腫瘤，2個(gè)肝臟轉(zhuǎn)移瘤和多個(gè)小的腹內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，在1998年9月又切除6個(gè)肝轉(zhuǎn)移瘤和1個(gè)卵巢轉(zhuǎn)移瘤。1998年11月至1999年3月針對(duì)多個(gè)肝轉(zhuǎn)移瘤接受了七個(gè)周期的IADIC治療(異環(huán)磷酰胺，阿霉素和氮烯咪胺)。其對(duì)IADIC無(wú)應(yīng)答，1999年3月剖腹切除了一個(gè)大的腸梗阻轉(zhuǎn)移瘤和45個(gè)較小轉(zhuǎn)移瘤。隨后在1999年4月至2000年2月期間，采用由每日一次400mg酞胺哌啶酮和每日三次皮下施用0.9MUα-干擾素組成的實(shí)驗(yàn)方案對(duì)她進(jìn)行治療以控制持續(xù)的肝臟病變。在6個(gè)月病情穩(wěn)定期后，肝臟轉(zhuǎn)移瘤迅速發(fā)展并出現(xiàn)幾個(gè)新的轉(zhuǎn)移瘤，2000年2月在MRI中發(fā)現(xiàn)28個(gè)肝臟轉(zhuǎn)移瘤和至少2個(gè)上腹部轉(zhuǎn)移瘤，導(dǎo)致門靜脈和肝靜脈受壓迫。
2000年3月開(kāi)始每日一次口服400mg(如實(shí)施例2中所述的4個(gè)膠囊)劑量的鹽I進(jìn)行治療。
B)治療毒性和反應(yīng)的評(píng)估在每隔2-4周的隨訪中對(duì)治療毒性進(jìn)行了評(píng)估，并且每間隔1-2星期對(duì)血細(xì)胞數(shù)量和血液化學(xué)進(jìn)行分析。采用動(dòng)態(tài)MRI掃描、18氟-氟脫氧葡萄糖(FDG)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)檢查和肝轉(zhuǎn)移瘤的切割針刺活檢評(píng)估治療反應(yīng)。使用1.5T Magnetom Vision(Siemens，Erlangen，德國(guó))進(jìn)行動(dòng)態(tài)MRI掃描。得到造影劑(0.1mmol/kg 釓-DOTA；Dotarem，Guerbet，法國(guó))靜脈注射前后的脂抑制T1加權(quán)屏氣梯度回波橫斷層影像。在5分鐘內(nèi)連續(xù)成像建立增強(qiáng)模式，并在10分鐘后進(jìn)行延遲掃描。使用8-環(huán)ECAT 931/08設(shè)備(Siemens-CT1 Corp.Knoxville，TN)實(shí)施了PDGPET。所用的FDG的劑量為355至375MBq。
C)結(jié)果在MRI中的腫瘤反應(yīng)用鹽I治療后幾星期內(nèi)患者的總腫瘤尺寸有相當(dāng)大的降低。在開(kāi)始使用鹽I的前一天實(shí)施的MRI掃描中，8個(gè)大的可測(cè)量的肝轉(zhuǎn)移瘤的腫瘤面積(以兩個(gè)雙垂直參數(shù)的乘積總和計(jì))為112.5cm2。在其后的鹽I治療過(guò)程中進(jìn)行的MRI掃描中，開(kāi)始用鹽I治療后兩星期時(shí)總腫瘤大小降至66.9cm2(降低41％)、一個(gè)月時(shí)降至54.3cm2(降低52％)、兩個(gè)月時(shí)降至41.5cm2(降低63％)、四個(gè)月時(shí)降至36.2cm2(降低68％)、5.5個(gè)月時(shí)降至32.5cm2(降低71％)。未見(jiàn)新?lián)p傷出現(xiàn)，而且28個(gè)肝轉(zhuǎn)移瘤中的6個(gè)消失。用鹽I治療前在動(dòng)態(tài)MRI中顯示出相當(dāng)明顯的造影增強(qiáng)的轉(zhuǎn)移瘤的周緣表現(xiàn)出急劇減小，并在治療過(guò)程中進(jìn)行的動(dòng)態(tài)MRI掃描中沒(méi)有或幾乎沒(méi)有增強(qiáng)，而且許多轉(zhuǎn)移瘤變?yōu)槟倚浴Ｔ?000年9月腫瘤繼續(xù)應(yīng)答而且患者臨床表現(xiàn)仍良好。
正電子發(fā)射斷層掃描(PET)為影像在腫瘤的系列FDG PET影像中發(fā)現(xiàn)顯著的變化，提示鹽I的抗腫瘤代謝效應(yīng)。在開(kāi)始使用鹽I的前四天進(jìn)行的PET掃描中可看到多個(gè)肝轉(zhuǎn)移瘤和與腎盂積水相吻合的FDG向右腎的聚集。在使用鹽I后1個(gè)月進(jìn)行的重復(fù)PET中肝部未見(jiàn)不正常的FDG吸收并且右腎顯示正常的吸收。在開(kāi)始使用鹽I后2個(gè)月時(shí)進(jìn)行的PET中，在肝轉(zhuǎn)移瘤位點(diǎn)看到FGD吸收較周圍肝臟軟組織少的“冷”區(qū)域，這與誘導(dǎo)出現(xiàn)的MRI中所看到的轉(zhuǎn)移瘤囊性轉(zhuǎn)變和針刺活檢中看到的壞死相一致。
組織學(xué)反應(yīng)使用鹽I后1個(gè)月和2個(gè)月時(shí)從位于腹部的肝轉(zhuǎn)移瘤取出的系列切割針刺活檢組織顯示GIST細(xì)胞密度顯著降低、呈黏液樣降解并結(jié)疤，而且沒(méi)有明顯炎癥反應(yīng)和壞死跡象。
用鹽I治療的耐受性用鹽I治療總體耐受良好。未見(jiàn)脫發(fā)現(xiàn)象而且患者據(jù)述僅有與吞服藥物膠囊有關(guān)的輕微偶見(jiàn)的惡心，持續(xù)約15分鐘，但與食物同服藥物后有所改善。血細(xì)胞數(shù)變化不顯著。她的血紅蛋白水平在鹽I治療期間于118g/L和125g/L之間變化(治療前此值為120g/L)、白細(xì)胞數(shù)為3.2至4.4×109/L(治療前為5.5×109/L)、粒細(xì)胞數(shù)為1.52至2.39×109/L(治療前為3.2×109/L)以及血小板數(shù)為261至365×109/L(治療前為360×109/L)。未見(jiàn)與藥物有關(guān)的肝、腎和心臟毒性。主要的主觀毒性(均為1級(jí)(NCI CTC版2.0))包括排便頻率增加(2-4次/天)、偶而腿部肌肉痙攣、輕微短暫的踝水腫、以及在鹽I治療期間左腹部皮膚上診斷出伴有皮疹的帶狀皰疹感染。在用鹽I治療期間，世界衛(wèi)生組織(WHO)行為狀態(tài)評(píng)分(performancestatus)從1(存在與癌癥有關(guān)的癥狀)改進(jìn)至0(正常)。
實(shí)施例2含有β晶形的4-(4-甲基-1-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽的膠囊以下列組成制備含有119.5mg標(biāo)題化合物(鹽I)(相當(dāng)于100mg化合物I(游離堿))作為活性物質(zhì)的膠囊組成鹽I119.5mg纖維素MK GR92mg交聯(lián)聚維酮XL 15mg微粉硅膠2002mg硬脂酸鎂 1.5mg230mg通過(guò)將各組分混合并且將混合物填充至1號(hào)硬明膠膠囊中制備膠囊。
實(shí)施例3含有β晶形的4-(4-甲基-1-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽的膠囊以下列組成制備含有100mg標(biāo)題化合物(＝鹽I)作為活性物質(zhì)的膠囊
組成活性物質(zhì)100mg微晶纖維素 200mgPVPPXL 15mg微粉硅膠2mg硬脂酸鎂1.5mg318.5mg通過(guò)將各組分混合并將混合物填充至1號(hào)硬明膠膠囊中制備膠囊。
實(shí)施例4在本專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)日時(shí)，一項(xiàng)包括更多GIST患者的臨床研究正在以類似于實(shí)施例1所述研究的方式實(shí)施。該項(xiàng)研究目前還沒(méi)有完成，但已有的狀況是可評(píng)價(jià)療效的33位患者中有6位還未被評(píng)價(jià)；剩余27位患者中只有1位顯示病情進(jìn)展；18位患者病情穩(wěn)定，即降低4-42％；8位患者顯示有部分反應(yīng)，即降低50-66％。
實(shí)施例5在患有不可切除的和/或轉(zhuǎn)移性惡性胃腸基質(zhì)腫瘤(GIST)的患者中實(shí)施了一項(xiàng)開(kāi)放的、隨機(jī)多中心的II期臨床研究。在該研究中147位患者入組并隨機(jī)接受為期達(dá)24個(gè)月的每天一次口服400mg或600mg鹽I的治療。這些患者的年齡在18-83歲之間，并且病理診斷CD 117呈陽(yáng)性，具有不可切除的和/或轉(zhuǎn)移性惡性GIST。療效的主要證據(jù)基于客觀應(yīng)答比率，并且對(duì)應(yīng)答時(shí)間、應(yīng)答持續(xù)期、治療失敗時(shí)間和存活率也進(jìn)行了評(píng)價(jià)。要求腫瘤在病變的至少一個(gè)位點(diǎn)是可測(cè)量的并且根據(jù)西南腫瘤協(xié)作組(SWOG)的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)表征應(yīng)答。研究結(jié)果源自該研究的中期分析報(bào)告并總結(jié)在下表中最佳腫瘤反應(yīng)400mg 600mg 所有劑量(N＝73) (N＝74)(N＝147)最佳應(yīng)答 n(％) n(％) n(％)完全應(yīng)答 0 0 0部分應(yīng)答 27(37.0)32(43.2) 59(40.1)病情穩(wěn)定 33(45.2)28(37.8) 61(41.5)病情進(jìn)展 10(13.7)8(10.8)18(12.2)病情不可評(píng)價(jià) 3(4.1) 4(5.4) 7(4.8)未知 0 2(2.7) 2(1.4)由于對(duì)患者的隨訪有限，并且在試驗(yàn)開(kāi)始后約一年進(jìn)行的中期分析時(shí)病情穩(wěn)定的患者的數(shù)量可觀，因此對(duì)這個(gè)試驗(yàn)組進(jìn)行了進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。在61位“病情穩(wěn)定”的患者中，在47位患者中觀察到顯著的腫瘤縮小，有些屬于仍未經(jīng)二次評(píng)估證實(shí)的部分應(yīng)答(28位患者)，而其余患者的腫瘤尺寸減小超過(guò)25％(19位患者)。因此在將來(lái)，隨著這些患者用鹽I治療更長(zhǎng)的時(shí)間段后部分應(yīng)答的不斷被確認(rèn)或達(dá)到，應(yīng)答者的數(shù)量可能增加。
總之，總共118位患者(80％)的腫瘤尺寸在至少一次評(píng)估中縮小超過(guò)25％。這些患者包括那些被確認(rèn)(n＝59)和未被確認(rèn)(n＝28)具有部分應(yīng)答的患者、腫瘤尺寸縮小超過(guò)25％的被確認(rèn)病情穩(wěn)定的患者(n＝19)和其它12位腫瘤尺寸在任何腫瘤評(píng)估項(xiàng)目中都縮小超過(guò)25％的患者。被確認(rèn)有應(yīng)答的患者均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。
對(duì)于全部受試人員，開(kāi)始應(yīng)答的中位時(shí)間是12星期。中期分析(無(wú)“區(qū)間校正”，no interval censoring)時(shí)觀察到的應(yīng)答期為7星期至38星期，中位值近似為14星期。在12星期時(shí)治療未失敗的患者數(shù)量的估計(jì)值為80％，而且此估計(jì)值在治療24星期時(shí)為66％。無(wú)區(qū)間校正情況下，該估計(jì)值分別為81％和67％。在匯合群體(全部受治療患者)中治療失敗時(shí)間(區(qū)間校正)的中位值為54星期，但該估計(jì)值僅基于兩位患者的治療情況因此不是一個(gè)可靠的估計(jì)。
由于所觀察到的死亡數(shù)目小而且隨訪時(shí)間相對(duì)較短，所以未對(duì)總存活率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
在所評(píng)價(jià)的任一個(gè)療效參數(shù)中未見(jiàn)給藥組之間存在差異。
權(quán)利要求
1.具有通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺 或它的可藥用鹽在制備用于治療胃腸基質(zhì)腫瘤的藥物組合物中的用途。
2.具有通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺 或它的可藥用鹽在治療胃腸基質(zhì)腫瘤中的用途。
3.治療患有胃腸基質(zhì)腫瘤的人的方法，其包含給所述的需要此治療的人服用對(duì)胃腸基質(zhì)腫瘤有效劑量的具有通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺 或它的可藥用鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途或方法，其中施用的是通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺的可藥用酸加成鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的用途或方法，其中施用的是通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺的甲磺酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的用途或方法，其中給成人施用日劑量200至600mg的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺的單甲磺酸鹽。
7.給患有胃腸基質(zhì)腫瘤的人類患者服用通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺 或它的可藥用鹽的方法，包括在超過(guò)三個(gè)月的時(shí)間內(nèi)給人類患者每天一次施用藥物有效量的通式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺或它的可藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中施用日劑量200至600mg的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺的單甲磺酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了通式I的化合物4－(4－甲基哌嗪－1－基甲基)－N－[4－甲基－3－[(4－吡啶－3－基)嘧啶－2－基氨基]苯基]－苯甲酰胺或其可藥用鹽可用于治療胃腸基質(zhì)腫瘤。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1622808SQ01817895
公開(kāi)日2005年6月1日 申請(qǐng)日期2001年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月27日
發(fā)明者E·布赫恩格爾, R·卡普德維爾, G·D·德梅特瑞, S·迪米特里耶維奇, B·J·德魯克爾, J·A·佛萊徹, H·約恩蘇, S·L·西爾貝曼, D·圖韋森, M·C·海因里西 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司