專利名稱：硬膠囊的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及主要由聚合物或共聚物制成的硬膠囊，所述的聚合物或共聚物通過在聚乙烯醇和/或衍生物的存在下聚合或共聚至少一種可聚合的乙烯基單體獲得的。
發(fā)明的的公開為達到上述目標，本發(fā)明進行了精心研究，結果發(fā)現，一種主要由通過在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下聚合或共聚至少一種可聚合的乙烯基單體而獲得的聚合物或共聚物制成的硬膠囊即使當用溶解難溶性藥效成分的溶劑填充時也具有優(yōu)良的穩(wěn)定性，另外在硬膠囊應具有的一般特性如水溶性方面也很優(yōu)越。
即，在本發(fā)明中發(fā)現，通過使用PVA作為基礎聚合物可制成硬膠囊，即使填充PEG400等時也能保持膠囊的強度，另外通過使用丙烯酸或甲基丙烯酸及其衍生物的聚合物等，即使處于實際范圍中的高濕度條件下膠囊也不易軟化，并且即使在低濕度條件下也不易破裂。
本發(fā)明提供下面的硬膠囊。
第1項一種硬膠囊，主要由通過在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下聚合或共聚至少一種可聚合的乙烯基單體而獲得的聚合物或共聚物制成。
第2項一種硬膠囊，主要由通過在聚乙烯醇的存在下聚合或共聚至少一種可聚合的乙烯基單體而獲得的混合物或共聚物制成。
第3項第1項所述的硬膠囊，其中聚乙烯醇衍生物為末端具有硫醇基的聚乙烯醇。
第4項第1項或第2項所述的硬膠囊，其中可聚合的乙烯基單體為選自下列物質的至少一種(1)丙烯酸、甲基丙烯酸、富馬酸、馬來酸和衣康酸；(2)(1)中化合物的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽和烷基胺鹽；和(3)甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸環(huán)己酯、丙烯酸環(huán)己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯腈、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、苯乙烯、乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸羥基乙酯、丙烯酸羥基乙酯、聚乙二醇與甲基丙烯酸形成的酯、聚乙二醇與丙烯酸形成的酯、聚丙二醇與甲基丙烯酸形成的酯、聚丙二醇與丙烯酸形成的酯、N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯?；鶈徇?。
第5項第1項或第2項所述的硬膠囊，其中可聚合的乙烯基單體是由通式[1]表示的化合物
H2C＝C(R1)-COOR2[1][式中，R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或含1-4個碳原子的烷基]。
第6項第1項或第2項所述的硬膠囊，其中可聚合的乙烯基單體是丙烯酸或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯，并且丙烯酸或甲基丙烯酸占可聚合的乙烯基單體總量的5-10重量％，甲基丙烯酸甲酯占可聚合的乙烯基單體總量的50-95重量％。
第7項第1項或第2項所述的硬膠囊，其中聚乙烯醇和/或其衍生物為20-95重量％，可聚合的乙烯基單體為5-80重量％。
第8項第1-7項的任一項所述的硬膠囊，其進一步含有凝膠化劑。
第9項第1-8項的任一項所述的硬膠囊，其中膠囊的內部填充了聚合度為2000或2000以下的聚乙二醇或其衍生物。
第10項第1-8項的任一項所述的硬膠囊，其中膠囊的內部填充了聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。
第11項第1-8項的任一項所述的硬膠囊，其中膠囊的內部填充了含6-12個碳原子的脂肪酸或其鹽。
第12項第1-8項的任一項所述的硬膠囊，其中膠囊的內部填充了聚氧乙烯蓖麻油。
第13項第1-8項的任一項所述的硬膠囊，其中膠囊的內部填充了二甘醇的醚衍生物。
第14項第9-13項的任一項所述的硬膠囊，其中膠囊的內部進一步添加了增稠劑。
下面對本發(fā)明進行更詳細的說明。
關于本發(fā)明中使用的聚乙烯醇及其衍生物，除完全水解物外，中度水解物或部分水解物、各種改性的PVA如胺改性的PVA、乙烯改性的PVA和末端硫醇改性的PVA也可以使用。
PVA是大分子化合物，已知有各種聚合度的PVA，但是對平均聚合度沒有特別的限制，優(yōu)選按照用途選擇濃度和粘度方面最好的。即，如下所述，有多種制造硬膠囊的方法，并且最佳粘度隨方法而不同，因此可以適宜選擇可用的PVA分子量。
可用于本發(fā)明中的可聚合的乙烯基單體包括，例如選自以下物質的至少一種(1)丙烯酸、甲基丙烯酸、富馬酸、馬來酸和衣康酸；(2)(1)中化合物的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽和烷基胺鹽；和(3)甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸環(huán)己酯、丙烯酸環(huán)己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯腈、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、苯乙烯、乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸羥基乙酯、丙烯酸羥基乙酯、聚乙二醇與甲基丙烯酸形成的酯、聚乙二醇與丙烯酸形成的酯、聚丙二醇與甲基丙烯酸形成的酯、聚丙二醇與丙烯酸形成的酯、N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯?；鶈徇?；及由通式[1]表示的化合物H2C＝C(R1)-COOR2[1][式中，R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或含1-4個碳原子的烷基]。
優(yōu)選使用(1)和(2)的至少一種以及(3)的至少一種。更優(yōu)選使用丙烯酸或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯。
對于PVA和/或其衍生物及可聚合的乙烯基單體的用量沒有特別的限制，但優(yōu)選PVA和/或其衍生物的用量為20-95重量％，可聚合的乙烯基單體的用量為5-80重量％。更優(yōu)選PVA和/或其衍生物的用量為50-90重量％，可聚合的乙烯基單體的用量為10-50重量％。
如果PVA和/或其衍生物的用量低于20重量％，則存在膠囊在水中溶解或分散的能力比使用20重量％或更多時的情況有些下降的風險。另一方面，如果用量超過95重量％，與使用95重量％或更低的情況相比，存在膠囊受到更高濕度影響并因此在高濕度下強度有些下降且發(fā)生軟化的風險。
另外，(1)和(2)的至少一種以及(3)的至少一種用作可聚合的乙烯基單體時，相對于可聚合的乙烯基單體的總量，(1)和(2)的至少一種的用量為5-50重量％，優(yōu)選10-40重量％，(3)的至少一種的用量為50-95重量％，優(yōu)選60-90重量％。
可使用公知的方法作為聚合或共聚方法；例如，將PVA和/或其衍生物加到水中，并加熱溶解，然后加入至少一種可聚合的乙烯基單體和聚合引發(fā)劑使發(fā)生聚合或共聚，由此可得到樹脂。
按照需要使用聚合引發(fā)劑，并且可使用常用的聚合引發(fā)劑。例如，可使用偶氮化合物如2，2-偶氮雙(2-脒基丙烷)鹽酸鹽或AIBN(偶氮異丁腈)、過硫酸鹽如過硫酸鉀、過硫酸鈉或過硫酸銨、有機過氧化物如叔丁基過氧化氫過氧化氫、氧化還原引發(fā)劑如過氧化氫-酒石酸或過氧化氫-酒石酸鈉等。
制造本發(fā)明的硬膠囊的方法包括注塑法和浸漬法(dippingmethod)，但只要該方法可以模制硬膠囊則對其沒有特別的限制。浸漬法是利用由溫差引起硬膠囊基材凝膠化來制造膠囊的方法；當基材不能凝膠化時，加入所謂的凝膠化劑。例如，在日本專利2552937中有關于制造以水溶性纖維素衍生物作為基材的硬膠囊時使用的凝膠化劑的建議?？砂凑张c膠囊基材的相容性適宜地選擇凝膠化劑，具體例子有κ-角叉菜膠、ι-角叉菜膠、λ-角叉菜膠、羅望子多糖、果膠質、熱凝多糖(curdlan)、明膠、丹麥瓊脂(furcellaran)、瓊脂、黃原膠、刺槐豆膠、jielan膠等。
另外，按照需要可以使用凝膠化助劑。對于κ-角叉菜膠，可以使用含有鉀離子、銨離子和鈣離子的一種或兩種或多種的水溶性化合物，如氯化鉀、磷酸鉀、氯化鈣或氯化銨作為凝膠化助劑；對于ι-角叉菜膠，可以使用含有鈣離子的水溶性化合物，如氯化鈣作為凝膠化助劑。
以下將給出使用凝膠化劑時制造硬膠囊的方法的例子?？赏ㄟ^與標準硬明膠膠囊成型方法類似的方法獲得硬膠囊，即將成型用銷釘(molding pin)浸入溶解有聚合物或共聚物和凝膠化劑、及凝膠化助劑(如果需要)的水溶液(凝膠)中，然后拔出成型用銷釘，凝膠化上述的聚合物或共聚物并干燥，所述的聚合物或共聚物通過是在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下聚合或共聚至少一種可聚合的乙烯基單體而得到的。
注意的是，制造標準硬明膠膠囊或纖維素衍生物膠囊時，按需要可以在本發(fā)明的硬膠囊中適當加入著色劑如染料和顏料、遮光劑、香料等，加入量應在不妨礙本發(fā)明的效果的范圍內。
凝膠化劑、凝膠化助劑和其他添加劑的用量從可以制造硬膠囊的范圍內適宜選擇。
對本發(fā)明的硬膠囊的厚度沒有特別的限制，但前提是硬膠囊的功能充分發(fā)揮；厚度優(yōu)選約0.01-5mm，更優(yōu)選0.05-1mm。
本發(fā)明的硬膠囊的特征之一是其中甚至可填充諸如PEG400這樣的用于溶解難溶性藥效成分但由于水份遷移會引起常規(guī)的硬膠囊破裂的溶劑，或在藥效成分對硬膠囊的穩(wěn)定性有不利影響時填充雜酚油這樣的物質。對填充的溶劑沒有特別的限制，但前提是不損害膠囊的功能；例子包括低分子量聚乙二醇(PEG)及其脂肪酸酯衍生物、二甘醇的醚衍生物、多元醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、中鏈脂肪酸及其鹽，以及含有上述物質的物質。對于本發(fā)明的硬膠囊，除上述外，對于填充常用的其他添加劑如乳糖和淀粉無論如何沒有特別的限制。
通過對上述的溶劑添加增稠劑，可以實現使填充操作簡易化或防止填充物從硬膠囊中漏出的制藥學設計。對增稠劑沒有特別的限制，只要其為制藥學教科書等中記載的增稠劑或常用的增稠劑即可，例如輕質無水硅酸、植物油或纖維素衍生物。
對填充到本發(fā)明的硬膠囊中的藥效成分沒有特別的限制，但前提是其不損害硬膠囊的功能。例如，醫(yī)藥品的實例包括維生素、退熱藥、鎮(zhèn)痛劑、消炎劑、抗?jié)儎?、強心劑、抗凝劑、止血藥、骨吸收抑制劑、血管形成抑制劑、抗抑郁劑、抗腫瘤劑、鎮(zhèn)咳藥/祛痰藥、肌肉松弛劑、抗癲癇藥、抗過敏藥、心律不齊治療劑、血管舒張劑、降壓藥/利尿劑、糖尿病治療劑、抗結核劑、激素、抗麻醉藥、抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑等；但是，對這些藥理作用組沒有特別的限制，而是含有在水中的溶解度較低的藥效成分的任何事物都可以是本發(fā)明的硬膠囊的對象。優(yōu)選藥效成分為難溶性的活性物質。
除經口給藥的藥物制劑外，本發(fā)明的硬膠囊也可以用作吸入劑或直腸給藥的藥物制劑。另外，除醫(yī)療用的藥物以外，本發(fā)明的硬膠囊也可以用于動物或植物用的藥品/化學品、化妝品和食品領域。再者，本發(fā)明的硬膠囊也可以填充定量或合成用的試劑，并且用于操作簡便化的目的。
圖2是表示硬膠囊的耐壓強度試驗裝置的示意圖。
實施本發(fā)明的最佳方式以下列出分為合成例、制造例、評價試驗和實驗例的實施例，具體地說明本發(fā)明；但是，本發(fā)明不限于這些實施例。另外，“％”全部指重量％。合成例1將PVA-SH(聚合度500，水解度88％，Kuraray Co.，Ltd.制)75重量份完全溶解在237份95(2的離子交換水中。繼而，添加下表1所示量的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯，用氮氣置換后加入3重量份叔丁基過氧化氫進行反應，由此制備了化合物E-1001、E-1002、E-1003和E-1004。調制各成分的15-20％水溶液，使用鑄造法制作約0.1mm的膜。制作的膜的溶解性(水溶性、pHl.2時的溶解性、pH6.8時的溶解性、在PEG400中的溶解性)及強度(彎曲角(RH65％，干燥狀態(tài)))如表1所示。
在水溶性試驗中，將20mm見方尺寸的膜浸入10ml水中，進行輕柔的振動，確定膜有沒有溶解或分散。在pH1.2的溶解性試驗中，將20mm見方尺寸的膜浸入10ml由鹽酸與去離子水調制的日本藥典第一液(pH1.2)中，進行輕柔的振動，確定膜有沒有溶解或分散。在pH6.8溶解性試驗中，將20mm見方尺寸的膜浸入.10ml由磷酸二氫鉀、氫氧化鈉和去離子水調制的日本藥典第二液(pH6.8)中，進行輕柔的振動，確定膜有沒有溶解或分散。在PEG400溶解性試驗中，將20mm見方尺寸的膜浸入10ml聚乙二醇(分子量400)中并在60℃下放置一周，然后確定膜有沒有溶解。
另外，在強度試驗中，將10mm×20mm尺寸的膜(厚度0.1mm)在相對濕度65％或干燥狀態(tài)下老化至少24小時，然后每一次緩慢地將膜彎曲45°，測定以45°為單位的膜折斷的角度。
表1合成例1的聚合物的組成比及膜的特性值

彎曲角度1)在相對濕度65％下保存彎曲角度2)在干燥狀態(tài)下保存PVA-SH具有末端硫醇基的聚乙烯醇，MAA甲基丙烯酸，MMA甲基丙烯酸甲酯Yes溶解，No不溶合成例2將PVA-SH(聚合度500和1500的混合，水解度均為88％，KurarayCo.，Ltd.制)75重量份完全溶解在237份95℃的離子交換水中。繼而，添加下表2所示量的丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯，用氮氣置換后加入3重量份叔丁基過氧化氫進行反應，由此制備了化合物E-2001、E-2002、E-2003、E-2004、E-2005和E-2006。聚合度為500的PVA-SH與聚合度為1500的PVA-SH的混合比例為50∶50(E-2001)、50∶50(E-2002)、45∶55(E-2003)、40∶60(E-2004)、20∶80(E-2005)和10∶90(E-2006)。調制各成分的15-20％水溶液，使用鑄造法制作約0.1mm的膜。與合成例1一樣對制作的膜的溶解性和強度進行了測定，結果如表2所示。
表2合成例2的聚合物組成比及膜的特性值

彎曲角度1)在相對濕度65％下保存彎曲角度2)在干燥狀態(tài)下保存PVA-SH具有末端硫醇基的聚乙烯醇，AA丙烯酸，MMA甲基丙烯酸甲酯Yes溶解，No不溶合成例3將PVA-SH(聚合度500和1500的以1∶9混合，水解度均為88％，Kuraray Co.，Ltd.制)75重量份完全溶解在237份95℃的離子交換水中。繼而，添加下表3所示量的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯，用氮氣置換后加入3重量份叔丁基過氧化氫進行反應，由此制備了化合物E-3001、E-3002、E-3003。調制各成分的15-20％水溶液，使用鑄造法制作約0.1mm的膜。與合成例1一樣對制作的膜的溶解性和強度進行了測定，結果如表3所示。
表3合成例3的聚合物組成比及膜的特性值

彎曲角度1)在相對濕度65％下保存彎曲角度2)在干燥狀態(tài)下保存PVA-SH具有末端硫醇基的聚乙烯醇，MAA甲基丙烯酸，MMA甲基丙烯酸甲酯Yes溶解，No不溶合成例4將PVA(聚合度500和1700的，水解度均為88％，Nippon SyntheticChemical Industry Co.，Ltd.制)75重量份完全溶解在237份離子交換水中。繼而，添加下表4所示量的丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯，用氮氣置換后加入3重量份叔丁基過氧化氫進行反應，由此制備了化合物E-4001、E-4002、E-4003、E-4004、E-4005和E-4006。聚合度為500的PVA與聚合度為1700的PVA的混合比例為50∶50(E-4001)、50∶50(E-4002)、45∶55(E-4003)、40∶60(E-4004)、20∶80(E-4005)和10∶90(E-4006)。調制各成分的15-20％水溶液，使用鑄造法制作約0.1mm的膜。與合成例1一樣對制作的膜的溶解性和強度進行了測定，結果如表4所示。
表4

彎曲角度1)在相對濕度65％下保存彎曲角度2)在干燥狀態(tài)下保存PVA聚乙烯醇，AA丙烯酸，MMA.甲基丙烯酸甲酯Yes溶解，No不溶制造例將0.40克角叉菜膠和0.30克氯化鉀添加到用合成例1、2、3和4制備的聚合物調制成的不揮發(fā)物濃度為約20-23％的200克水溶液中，將其保溫約60℃，并將室溫的不銹鋼銷釘放入，然后拔出，由此制造了膜厚度約0.1-0.2mm的硬膠囊。評價試驗1硬膠囊的軟化度試驗將空硬膠囊橫向放置，用直徑3.5mm的柱塞以5mm/分鐘的恒速度推壓膠囊，測定直到膠囊的直徑被減半時的最大強度。評價試驗2硬膠囊的外觀試驗將填充了各種添加劑的硬膠囊在60℃密封下保存5天，或在室溫下保存7天，然后用肉眼確定硬膠囊的形狀。評價試驗3硬膠囊的溶解試驗將空硬膠囊分離成蓋部和體部，在一個硬膠囊中加入50m137±2℃的水，不時地進行攪拌，測定膠囊完全溶解的時間。評價試驗4硬膠囊的崩解試驗按照日本藥典第13版中的崩解試驗法測定了硬膠囊的崩解時間。對于約1000ml水、日本藥典第一液(pH1.2)和第二液(pH6.8)，將蓋部和體部結合在一起的膠囊按照標準方法放置在崩解試驗機中并在頂部放置圓盤，測定崩解所需的時間。評價試驗5硬膠囊的硬度試驗使用如

圖1所示的硬膠囊硬度試驗裝置，測定了空硬膠囊的強度。即，考查了將50克重物從空膠囊上方10cm處垂直落下時硬膠囊的破損。評價試驗6硬膠囊的耐壓試驗使用圖2所示的硬膠囊的耐壓試驗裝置，測定了硬膠囊的耐壓強度。即，考查了用5千克力壓硬膠囊時硬膠囊的破損。實驗例1將使用合成例1、2、3和4的聚合物作為原料通過制造例的方法制作的硬膠囊(無填充物)在25℃、RH75％下保存1天，然后使用評價試驗1的方法測定了各膠囊的強度。測定結果如表5所示。
表5硬膠囊的軟化度試驗



實驗例2使用評價試驗3的方法，測定了使用合成例1、2和4的聚合物作為原料通過制造例的方法制作的硬膠囊及市售的明膠膠囊(市售名Gelatin Capsule；Shionogi Qualicaps Co.，Ltd.制)和羥丙基甲基纖維素膠囊(市售名Cellcap；Shionogi Qualicaps Co.，Ltd.制)的溶解性。測定結果如表6所示。
表6硬膠囊的溶解時間(分鐘；水、37℃)



實驗例3使用合成例1、2、3和4的聚合物為原料通過制造例的方法制作的硬膠囊和市售的明膠膠囊和HPMC膠囊各準備5個，在室溫、相對濕度57％的條件下保存3天，使用評價試驗5的方法測定了強度。結果如表7所示。
表7硬膠囊保存時的強度

實驗例4在使用合成例2、3和4的聚合物為原料通過制造例的方法制作的硬膠囊和市售的明膠膠囊和HPMC膠囊中填充0.5ml PEG400或聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(市售名Tween 80)，在60℃密封保存5天，然后使用評價試驗2和6的方法測定了外觀和耐壓強度。測定結果如表8所示。
表8填充了溶劑的硬膠囊進行應力試驗時的外觀和耐壓強度

實驗例5在使用合成例2(E-2006)和4(E-4006)的聚合物為原料通過制造例的方法制作的硬膠囊中填充0.5ml PEG400或PEG的甘油基脂肪酸酯(市售名Labrasol)或聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(市售名Tween 80)，使用評價試驗4的方法測定了崩解時間。測定結果如表9所示。
表9硬膠囊的崩解時間(分鐘；水、37℃)

實驗例6在使用合成例2(E-2006)和4(E-4006)的聚合物為原料通過制造例的方法制作的硬膠囊以及市售的明膠膠囊和HPMC膠囊中填充0.5ml PEG400、PEG的甘油基脂肪酸酯(市售名Labrasol)、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(市售名Tween 80)、癸酸、二甘醇衍生物(市售名Transcutol P)或聚丙二醇，在室溫下保存1周，然后使用評價試驗2和6的方法測定了硬膠囊的外觀和耐壓強度。測定結果如表10所示。
表10填充溶劑時在室溫保存(1周)時的外觀和耐壓強度

實驗例7在960重量份PEG400中加入40重量份白蠟，在70℃下攪拌混合。將其0.5ml填充在以合成例2(E-2006)和4(E-4006)的聚合物為原料通過制造例的方法制作的硬膠囊和市售的明膠膠囊和HPMC膠囊中，在室溫下保存1周，然后使用評價試驗2和6的方法測定了硬膠囊的外觀和耐壓強度。測定結果如表11所示。實驗例8在974重量份PEG400中加入26重量份輕質無水硅酸，以8000rpm的速度攪拌混合。將其0.5ml填充在以合成例2(E-2006)和4(E-4006)的聚合物為原料通過制造例的方法制作的硬膠囊和市售的明膠膠囊和HPMC膠囊中，在室溫下保存1周，然后使用評價試驗2和6的方法測定了硬膠囊的外觀和耐壓強度。測定結果如表11所示。
表11填充高粘性填充物時在室溫下保存時的外觀和耐壓強度
如表1、2、3和4所示，E-1001至E-4006的所有聚合物均溶于水及酸性和中性水溶液，但不溶于PEG400。另外，所有的膜即使彎曲也難以斷裂，因此聚合物適于作為硬膠囊原料。[本發(fā)明的硬膠囊的軟化度]如表5所示，本發(fā)明的硬膠囊即使在高濕度下也具有高強度，沒有觀察到軟化。[本發(fā)明的硬膠囊的溶解性和崩解性]如表6所示，本發(fā)明的膠囊在水中的崩解時間均在12分鐘以內，即溶解性好。另外，如表9所示，即使填充了PEG400、Labrasol或Tween80，本發(fā)明的硬膠囊也能在水中、第一液和第二液中迅速崩解。[本發(fā)明的硬膠囊的抗沖擊強度]如表7所示，本發(fā)明的膠囊的抗沖擊強度與市售的明膠膠囊和HPMC膠囊等同，因此可以判斷本發(fā)明的膠囊可以作為硬膠囊使用。[在本發(fā)明的硬膠囊中填充溶劑]如表8所示，當在60℃的苛刻條件下保存填充了PEG400或Tween80的硬膠囊時，市售的明膠膠囊和HPMC膠囊顯示變形和破裂，而本發(fā)明的膠囊沒有顯示變形或破裂。另外，如表10和11所示，即使填充任一種填充物時本發(fā)明的硬膠囊也不變形，也沒有觀察到破裂。
工業(yè)實用性根據本發(fā)明的硬膠囊，從穩(wěn)定性的觀點來看用常規(guī)的硬膠囊被認為難以實現膠囊制劑化的低分子量聚乙二醇(PEG)或其衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、含6-12個碳原子的脂肪酸或其鹽、聚氧乙烯蓖麻油、二甘醇的衍生物等填充在本發(fā)明的硬膠囊中使制劑化變得可能。
即，本發(fā)明的硬膠囊可以填充多種從外觀變化和強度等的角度被認為不適于用常規(guī)硬膠囊實現制劑化的填充物；因而本發(fā)明的硬膠囊將對提高藥物的有效利用率、藥物制劑的簡化和藥物制劑的快速開發(fā)作出貢獻。
權利要求
1.一種硬膠囊，主要由通過在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下聚合或共聚至少一種可聚合的乙烯基單體得到的聚合物或共聚物制成。
2.一種硬膠囊，主要由通過在聚乙烯醇的存在下聚合或共聚至少一種可聚合的乙烯基單體得到的聚合物或共聚物制成。
3.根據權利要求1所述的硬膠囊，其中聚乙烯醇衍生物為末端具有硫醇基的聚乙烯醇。
4.根據權利要求1或2所述的硬膠囊，其中可聚合的乙烯基單體為選自下列物質的至少一種(1)丙烯酸、甲基丙烯酸、富馬酸、馬來酸和衣康酸；(2)(1)中化合物的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽和烷基胺鹽；和(3)甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸環(huán)己酯、丙烯酸環(huán)己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯腈、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、苯乙烯、乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸羥基乙酯、丙烯酸羥基乙酯、聚乙二醇與甲基丙烯酸形成的酯、聚乙二醇與丙烯酸形成的酯、聚丙二醇與甲基丙烯酸形成的酯、聚丙二醇與丙烯酸形成的酯、N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯?；鶈徇?。
5.根據權利要求1或2所述的硬膠囊，其中可聚合的乙烯基單體為由通式[1]表示的化合物H2C＝C(R1)-COOR2[1]式中，R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或含1-4個碳原子的烷基。
6.根據權利要求1或2所述的硬膠囊，其中可聚合的乙烯基單體是丙烯酸或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯，并且丙烯酸或甲基丙烯酸占可聚合的乙烯基單體總量的5-10重量％，甲基丙烯酸甲酯占可聚合的乙烯基單體總量的50-95重量％。
7.根據權利要求1或2所述的硬膠囊，其中聚乙烯醇和/或其衍生物為20-95重量％，可聚合的乙烯基單體為5-80重量％。
8.根據權利要求1-7的任一項所述的硬膠囊，其進一步含有凝膠化劑。
9.根據權利要求1-8的任一項所述的硬膠囊，其中膠囊的內部填充了聚合度為2000或2000以下的聚乙二醇或其衍生物。
10.根據權利要求1-8的任一項所述的硬膠囊，其中膠囊的內部填充了聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。
11.根據權利要求1-8的任一項所述的硬膠囊，其中膠囊的內部填充了含6-12個碳原子的脂肪酸或其鹽。
12.根據權利要求1-8的任一項所述的硬膠囊，其中膠囊的內部填充了聚氧乙烯蓖麻油。
13.根據權利要求1-8的任一項所述的硬膠囊，其中膠囊的內部填充了二甘醇的醚衍生物。
14.根據權利要求9-13的任一項所述的硬膠囊，其中進一步在膠囊的內部填充了增稠劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種主要由通過在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下聚合或共聚至少一種可聚合的乙烯基單體得到的聚合物或共聚物制成的硬膠囊。與常規(guī)的硬膠囊不同，該硬膠囊可以填充用于溶解難溶性藥效成分的溶劑(例如聚乙二醇)。
文檔編號A61K9/48GK1449272SQ01814737
公開日2003年10月15日 申請日期2001年8月24日 優(yōu)先權日2000年8月29日
發(fā)明者星登, 島本敏夫, 杉山茂 申請人:日新化成株式會社, 大同化成工業(yè)株式會社