專利名稱：(S)－2－(芐基氨基甲基)－2,3,8,9－四氫－7H－1,4－二噁英并[2,3－e]吲哚－8－酮 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明領域本發(fā)明涉及多巴胺D2/D3受體部分激動劑(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并(dioxino)[2，3-e]吲哚-8-酮和精神抑制藥的用于治療或預防精神病的治療劑組合物，包含所述組合物的藥物組合物及其在治療或預防精神病中的應用。
本發(fā)明背景精神病是嚴重的精神性疾病，其特征是缺乏或喪失與現(xiàn)實的接觸。這些疾病的特征包括各種癥狀，所述癥狀分為陽性癥狀(混亂的思維、幻覺和妄想)、陰性癥狀(退出社會和反應遲鈍)和認知不足。
安定藥或精神抑制藥可用于通過阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)來治療精神分裂癥和其它有關的精神性疾病。精神抑制藥廣泛地用于治療精神分裂癥的“陽性”癥狀。然而認為，這些藥物中的很多在治療精神分裂癥的“陰性”癥狀方面是無效的并且事實上，因為與其行動機理有關的多巴胺能的阻斷可能使這些癥狀加劇。也相信，與精神分裂癥有關的認知不足如注意力分散和執(zhí)行技能如工作記憶和計劃能力受多巴胺受體阻斷的負性影響。
另外，這些精神抑制藥具有重要的副作用如靜坐不能、張力障礙、帕金森氏綜合征性運動障礙和延遲性運動障礙等，它們都是由阻斷多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)引起的。
抗膽堿能藥如Cogentin已用于降低帕金森樣副作用，但也引起副作用如精神上的和/或身體上的傷害、心動過速、排尿困難和胃腸綜合征。
某些具有相對高固有活性的多巴胺部分激動劑已顯示具有抗精神分裂癥陰性癥狀的功效。已假設在該方面需要的是使治療陰性癥狀的作用最佳化同時使副作用最小化的某些固有活性。Lindenmayer，J.P.，Acta Psychiatrica Scand.199591(supp.388)15-19。
然而，隨著固有活性的增加，多巴胺傳遞的水平更高并因此可能導致治療陽性癥狀的功效更低。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，具有中到高固有活性的多巴胺部分激動劑如丙克拉莫、普拉克索和特麥角脲已用于逆轉(zhuǎn)傳統(tǒng)精神抑制藥的副作用。這些報告顯示固有活性較高導致減輕與運動機能不良有關的副作用的功效較大。Svensson等人，Neuropharmacology，32(10)1037-1045(1993)。
新的藥物治療劑組合物可用于患者的治療。特別要求將兩種藥物有益的性質(zhì)最佳化，同時將與所述藥物單獨給予時有關的副作用最小化。申請人已發(fā)現(xiàn)用于治療精神病的治療劑組合物。
圖2是用圖解表示的(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮(藥物)誘導大鼠強直性昏厥的能力，在皮下給予0.003-3mg藥物/kg的劑量下，用秒測量強直性昏厥的持續(xù)時間。所述數(shù)據(jù)為平均值±SEM。
圖3是用圖解表示的(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮(藥物)逆轉(zhuǎn)d-安非他明誘導的小鼠活動過度的作用。在皮下給予8個0.0001-1mg藥物/kg劑量下，所述數(shù)據(jù)以d-安非他明單獨治療時所觀察到的活動水平(水平活動計算)的百分數(shù)表示。所述數(shù)據(jù)為平均值±SEM。
本發(fā)明詳述本發(fā)明提供包含(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮或其可藥用鹽和一種或多種精神抑制藥的組合物。
(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮是一種D2部分激動劑，它公開于美國專利5,756,532中。除非另外說明，本文所使用的(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮包括其可藥用鹽。
可藥用鹽包括酸加成鹽如鹽酸、富馬酸、馬來酸、枸櫞酸或琥珀酸加成鹽。
術語精神抑制藥或安定藥包括那些作為多巴胺D2受體完全拮抗劑起作用的精神抑制藥并且包括典型的和非典型的精神抑制藥。通過商業(yè)渠道獲得的或通過本領域技術人員已知的方法制備的有代表性的精神抑制藥包括但不限制于美國專利2,645,640中描述的氯丙嗪或2-氯-N，N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺，將其全文引入本文供參考。
美國專利3,084,161中描述的美索達嗪或10-[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基]-2-(甲基亞磺?；?-10H-吩噻嗪，將其全文引入本文供參考。
Collect.Czech.Chem.Commun.，1990，55，1586-1601中所描述的硫利達嗪或10-[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基]-2-(甲硫基)-10H-吩噻嗪，將其全文引入本文供參考。
GB829,246中所描述的氟奮乃靜或4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-基]丙基]-1-哌嗪醇，將其全文引入本文供參考。
GB813,816中所描述的三氟拉嗪或10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-丙基]-2-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪，將其全文引入本文供參考。
美國專利2,766,235中所描述的奮乃靜或4-[3-(2-氯-10H-吩噻嗪-1-基)丙基]-1-哌嗪醇，將其全文引入本文供參考。
美國專利3,539,573中所描述的氯氮平或8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e]-[1，4]-二氮雜卓，將其全文引入本文供參考。
美國專利3,438,991中所描述的氟哌啶醇或4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-(4-氟苯基)-1-丁酮，將其全文引入本文供參考。
美國專利3,546,226中所描述的洛沙平或2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并[b，f][1，4]-氧氮雜卓，將其全文引入本文供參考。
美國專利3,491,093中所描述的嗎茚酮或3-乙基-1，5，6，7-四氫-2-甲基-5-(4-嗎啉基甲基)-4H-吲哚基-4-酮，將其全文引入本文供參考。
美國專利3,310,553中所描述的替沃噻噸或N，N-二甲基-9-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-亞丙基-9H-噻噸-2-磺酰胺(sulfanamide)，將其全文引入本文供參考。
美國專利3,342,826中所描述的舒必利或5-(氨基磺酰基)-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺，將其全文引入本文供參考。
美國專利4,401,822中所描述的氨磺必利或4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙磺?；?-2-甲氧基苯甲酰胺，將其全文引入本文供參考。
美國專利4,804,663中所描述的利培酮或3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶醇]-乙基]-咪唑啉-2-酮，將其全文引入本文供參考。
EP 240228中所描述的Seroquel或11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f]-[1，4]硫氮雜，將其全文引入本文供參考。
美國專利5,229,382中所描述的奧氮平或2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2.3-b][1，5]苯并二氮雜，將其全文引入本文供參考。
與一種或多種精神抑制藥一起聯(lián)合給予(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮用于治療或預防與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺能系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)活性改變有關的精神病如精神分裂癥、分裂情感性精神病、急性躁狂和具有精神病特征的抑郁，同時消除或?qū)⒛承┡c所述精神抑制藥單獨口服時有關的副作用如靜坐不能、張力障礙、帕金森氏綜合征性運動障礙和延遲性運動障礙等減低到最小。
本發(fā)明也提供一種聯(lián)用制劑產(chǎn)品，它包含(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和精神抑制藥并用于同時、分別或按順序給藥來治療患有精神病的患者。
(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和一種或多種精神抑制藥的組合物，下文稱作“組合物”可以以相同的或不同的藥物制劑同時或按順序給藥。當然，按順序給藥的時間間隔應該保持組合物的有益作用并且所述時間間隔可由熟練的醫(yī)師確定。
可以理解，所述組合物的治療量為治療、抑制、預防或改善一種或多種所述精神病癥狀的量，優(yōu)選地具有比單獨給予精神抑制藥更少的副作用。在組合物中，各藥物的劑量必須由醫(yī)師確定并且將依賴于具體的精神病以及病人的體重、年齡和反應類型。本文提供劑量指標。對于組合物來說，應該考慮組合物中各藥物的劑量指標。
通常，(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮適宜的劑量范圍為每天大約0.5-100mg，并且更優(yōu)選每天大約1-50mg。
精神抑制藥適宜的劑量將在生產(chǎn)者推薦的范圍。對于本發(fā)明某些優(yōu)選的精神抑制藥來說，本文提供下列指標氯丙嗪每天大約300-800mg；美索噠嗪每天大約100-400mg；硫利達嗪每天大約200-600mg；氟奮乃靜每天大約2-5mg；三氟拉嗪每天大約6-20mg；奮乃靜每天大約8-40mg；氯氮平每天大約300-600mg；氟哌啶醇每天大約1-20mg；洛沙平每天大約60-100mg；嗎茚酮每天大約15-225mg；替沃噻噸每天大約20-30mg；利培酮每天大約4-20mg；Seroquel每天大約15-750mg；和奧氮平每天大約10-20mg。
盡管組合物的活性組分可以以未加工的化學藥品形式給予，但優(yōu)選以藥物制劑形式存在。本發(fā)明藥物制劑包含本發(fā)明組合物、一種或多種可藥用載體或賦形劑和可有可無的其它治療劑。所述載體必須是與配方中其它組分相容的。當分別給予組合物中的各組分時，它們通常各自以藥物制劑形式存在。
(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和精神抑制藥的組合物可方便地以藥物制劑形式存在于單一劑型中。一種方便的單劑量制劑包含各為0.1mg-1g，例如5mg-100mg量的活性組分。例如，典型的單位劑量可包含大約0.5-100mg的(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮，并且優(yōu)選大約1mg-50mg的(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮。
藥物制劑可制備成在單一包裝通常為皰包裝中包含整個療程劑量的“患者包”形式?；颊甙哂谐^傳統(tǒng)處方的好處，藥劑師從大批供應瓶中分出供應給患者的藥物，其中，患者具有對患者包中所包含的說明書的使用權，這在傳統(tǒng)處方中是沒有的。說明書中的內(nèi)容已顯示具有改善患者對醫(yī)師指令順應性的作用。
可以理解，通過含有指導患者正確使用本發(fā)明組合物說明書的單一患者包或各制劑患者包的方式給予本發(fā)明組合物是本發(fā)明的另一特征。
本發(fā)明進一步提供包含本發(fā)明組合物中至少一種活性組分和指導本發(fā)明組合物使用說明書的患者包。
制劑包括適用于口服、直腸、鼻、局部(包括透皮、口腔和舌下)、陰道或非胃腸道(包括皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))給藥的那些制劑。所述制劑可通過藥學領域公知的方法，例如通過使用方法如在Gennaro等人，Remington’s Pharmaceutical Sciences(18thed.，Mack Publishing Company，1990，特別參見Part8PharmaceuticalPreparations and thir Manufacture)中所描述的方法制備。所述方法包括將活性組分與構成一種或多種輔助組分的載體混合的步驟。所述輔助組分包括本領域常規(guī)使用的那些如填充劑、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑和潤濕劑。
適用于口服給藥的制劑可以是各包含預先測定量活性組分的離散單元如丸劑、片劑或膠囊劑；可以是粉劑或顆粒劑；可以是溶液劑或懸浮液。所述活性組分也可以是濃縮藥團或糊劑，或者可以包含在脂質(zhì)體內(nèi)。
直腸給藥的制劑可以是栓劑或灌腸劑。
在非胃腸道給藥中，適宜的制劑包括水和非水無菌注射液。所述制劑可以存在于單劑量或多劑量容器，例如密封的小瓶或安瓿中，并且可以在使用前僅需加入無菌液體載體，例如水的冷凍干燥(凍干)條件下貯存。
適用于通過鼻吸入給藥的制劑包括可用計量劑量的加壓氣霧劑、噴霧器或吹入器產(chǎn)生的粉末或霧。
本發(fā)明組合物中的化合物可按照本領域公知的方法以常規(guī)方式獲得。
下列實施例僅用于說明，而不以任何方式限制本發(fā)明范圍。
如下列實施例所顯示，與(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮合并使用改變了由氟哌啶醇治療引起的副作用。


圖1是用圖解表示的在藥物治療后60分鐘即最大逆轉(zhuǎn)時間點時，(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮(藥物)對氟哌啶醇誘導的大鼠強直性昏厥的作用。所述數(shù)據(jù)為平均值±SEM。如圖所示，觀察到強直性昏厥姿勢持續(xù)的時間呈劑量依賴性減小。由這些結果計算的MED為0.3mg/kg并且ED50為0.08mg/kg。
圖2是用圖解表示的(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮(藥物)誘導大鼠強直性昏厥的能力。所述數(shù)據(jù)為平均值±SEM。如圖所示，在以0.003-3mg/kg的劑量s.c.給藥后60分鐘時，所述藥物缺乏顯著的誘導大鼠強直性昏厥的能力。在其它測試時間點觀察到類似的結果。
圖3是用圖解表示的(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮(藥物)逆轉(zhuǎn)d-安非他明誘導的小鼠活動過度的作用。所述數(shù)據(jù)是從單獨用d-安非他明治療的小鼠觀察到的活動水平的百分數(shù)并以平均值±SEM表示。如圖所示，觀察到d-安非他明誘導的活動過度呈劑量依賴性減小。由這些結果計算的ED50為0.002mg/kg。
因此，本發(fā)明組合物減小由氟哌啶醇誘導的以強直性昏厥為模型表示的副作用，而不減小氟哌啶醇治療以安非他明誘導的活動過度為模型的精神分裂癥陽性癥狀的能力。
權利要求
1.一種組合物，它包含(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和精神抑制藥。
2.一種藥物組合物，它包含(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮、精神抑制藥和一種或多種藥用載體。
3.一種用于治療精神病患者的藥物組合物，它包含有效量(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和有效量精神抑制藥。
4.權利要求1-3的組合物，其中所述精神抑制藥為非典型的精神抑制藥。
5.權利要求1-3的組合物，其中所述精神抑制藥為典型的精神抑制藥。
6.權利要求1-3的組合物，其中所述精神抑制藥選自氯丙嗪、美索達嗪、硫利達嗪、氟奮乃靜、三氟拉嗪、奮乃靜、氯氮平、氟哌啶醇、洛沙平、嗎茚酮、替沃噻噸、利培酮、seroquel、和奧氮平。
7.權利權利要求1-6的組合物，其中所述組合物適用于口服給藥。
8.權利要求1-7的組合物，其中所述組合物中精神抑制藥適用于以每天大約為10-1000mg的量給藥。
9.一種治療精神病患者的方法，它包括給予所述患者有效量(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和有效量精神抑制藥。
10.權利要求9的方法，其中所述精神抑制藥為非典型的精神抑制藥。
11.權利要求9的方法，其中所述精神抑制藥為典型的精神抑制藥。
12.權利要求9的方法，其中所述精神抑制藥選自氯丙嗪、美索達嗪、硫利達嗪、氟奮乃靜、三氟拉嗪、奮乃靜、氯氮平、氟哌啶醇、洛沙平、嗎茚酮、替沃噻噸、利培酮、seroquel、和奧氮平。
13.權利要求9-12的方法，其中所述化合物的給藥方式為口服給藥。
14.權利要求9的方法，其中所示患者患有精神分裂癥。
15.權利要求9的方法，其中所述患者患有分裂情感性精神病。
16.權利要求9的方法，其中所述患者患有抑郁癥。
17.權利要求9的方法，其中所述精神抑制藥以每天大約10-10000mg的量給藥。
18.一種聯(lián)用制劑產(chǎn)品，它包含(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和精神抑制藥并用于同時、分別或按順序給藥來治療患有精神病的患者。
19.權利要求18的產(chǎn)品，其中所述精神抑制藥為非典型的精神抑制藥。
20.權利要求18的產(chǎn)品，其中所述精神抑制藥為典型的精神抑制藥。
21.權利要求18的產(chǎn)品，其中所述精神抑制藥選自氯丙嗪、美索達嗪、硫利達嗪、氟奮乃靜、三氟拉嗪、奮乃靜、氯氮平、氟哌啶醇、洛沙平、嗎茚酮、替沃噻噸、利培酮、seroquel、和奧氮平。
22.權利要求18-21的產(chǎn)品，適用于口服給藥。
23.權利要求18的產(chǎn)品，用于治療精神分裂癥。
24.權利要求18的產(chǎn)品，用于治療分裂情感性精神病。
25.權利要求18的產(chǎn)品，用于治療抑郁癥。
26.一種患者包，它包含至少一種選自(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和精神抑制藥的活性組分，并且包含指導所述活性組分或包含(S)-2-(芐基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二噁英并[2，3-e]吲哚-8-酮和精神抑制藥的組合物中活性組分使用的說明書。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療或預防精神病的治療劑組合物、包含所述組合物的藥物組合物及其在治療或預防所述疾病中的應用。
文檔編號A61K45/00GK1409633SQ00816952
公開日2003年4月9日 申請日期2000年12月7日 優(yōu)先權日1999年12月10日
發(fā)明者K·L·馬爾圭斯 申請人:惠氏公司