專利名稱：與多巴胺d的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三唑化合物及這些化合物的用途。這些化合物呈現(xiàn)有價(jià)值的治療性質(zhì)而可用于治療對多巴胺D3受體配體的影響有所反應(yīng)的疾病。
在此所討論且呈現(xiàn)生理活性的類型的化合物為已知的。因此，WO94/25013；96/02520；97/43262；97/47602；98/06699；98/49145；98/50363；98/50364及98/51671專利敘述對多巴胺受體作用的化合物。DE 44 25 144A，WO96/30333，WO97/25324，WO97/40015，WO97/47602，WO97/17326，EP887350，EP779284A專利，及Bioorg & Med.Chem.Letters 9(1999)2059-2064揭示呈現(xiàn)作為多巴胺D3受體配體的活性的其它化合物。US4,338,453；4,408,049和4,577,020專利揭示呈現(xiàn)抗過敏或抗精神病活性的三唑化合物。WO93/08799與WO94/25013專利敘述在此所討論和構(gòu)成內(nèi)皮素受體拮抗劑的類型的化合物。抑制血小板凝聚且具有降血壓效果的另外的三唑化合物敘述于Pharmazie 46(1991)，109-112。呈現(xiàn)生理活性的其它三唑化合物揭示于EP691342，EP556119，WO97/10210，WO98/24791，WO96/31512和WO92/20655專利。
特別地，神經(jīng)元通過G蛋白質(zhì)偶合的受體得到其情報(bào)。有大量的物質(zhì)借這些受體施加其效果。其一為多巴胺。
已確定地得知許多關(guān)于多巴胺的存在，及其作為神經(jīng)元傳遞質(zhì)的生理功能的事實(shí)。多巴胺能傳遞質(zhì)系統(tǒng)的失調(diào)導(dǎo)致如精神分裂癥，抑郁癥及帕金森氏癥的疾病。這些及其它的疾病用與多巴胺受體交互作用的藥物治療。
到1990年，已在藥理上明確地定義了兩種亞型的多巴胺受體，即，D1和D2受體。
近來，已發(fā)現(xiàn)第三種亞型，即，D3受體，其顯然傳導(dǎo)一些抗精神病及抗帕金森氏癥劑的效果(J.C.Schwartz等人的The Dopamine D3Receptor as a Target for Antipsychotics，in Novel AntipsychoticDrugs，編著H.Y.Meltzer，Raven Press，紐約，1992，135-144頁；M.Dooley等人的Drugs and aging 1998，12，495-514)。
由于D3受體最主要表達(dá)在邊緣系統(tǒng)，推論雖然選擇性D3配體可能具有已知抗精神病劑的性質(zhì)，但其不具有多巴胺D3受體-傳導(dǎo)神經(jīng)學(xué)副作用(P.Sokoloff等人的Localization and Function of the D3Dopamine Receptor，Arzneim.Forsch./Drug Res.42(1)，224(1992)；P.Sokoloff等人的Molecular Cloning and Characterization of a NovelDopamine Receptor(D3)as a Target for Neuroleptics，Nature，347，146(1990))。
令人驚奇地，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)一些三唑化合物對多巴胺D3受體呈現(xiàn)高親和力且對D2受體為低親和力。因此，這些化合物為選擇性D3配體。
因此，本發(fā)明涉及式I的化合物 其中R1為H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C3-C6-環(huán)烷基或苯基；R2為H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-環(huán)烷基，鹵素，CN，COOR3，CONR3R4，NR3R4，SO2R3，SO2NR3R4，或芳族基團(tuán)，其選自苯基，萘基及具有1、2、3或4個(gè)彼此獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基團(tuán)，其中芳族基團(tuán)可具有一或二個(gè)取代基，該取代基彼此獨(dú)立地選自C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-環(huán)烷基，鹵素，CN，COR3，NR3R4，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和苯基，該苯基任選地被一或二個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NR3R4、CN、CF3、CHF2或鹵素的基團(tuán)取代；R3和R4彼此獨(dú)立地選自H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，或苯基；A 為C4-C10-亞烷基，或C3-C10-亞烷基，其包含至少一個(gè)Z基，該Z基選自O(shè)、S、CONR3、COO、CO、C3-C6-環(huán)烷基和雙鍵或叁鍵；B 為下式的基團(tuán) 其中X 為CH2或CH2CH2；R6，R7和R8彼此獨(dú)立地選自H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH，OC1-C6-烷基，該基團(tuán)任選被氨基、單-或二-C1-C4-烷氨基取代，C1-C6-烷硫基，鹵素或苯基取代，OH，C1-C6-烷氧基，OCF3，OSO2CF3，SH，C1-C6-烷硫基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，鹵素，CN，NO2，CO2R3，SO2R3，SO2NR3R4，其中R3和R4具有上述的意義亦可與其所鍵結(jié)的N原子一起形成具有5至7個(gè)環(huán)原子和1或2個(gè)N和/或O雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)，CONR3R4，NHSO2R3，NR3R4，5-或6-員碳環(huán)狀的、芳族或非芳族環(huán)及5-或6-員雜環(huán)狀的、具有1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自O(shè)，N和S的雜原子的芳族或非芳族環(huán)，其中碳環(huán)和雜環(huán)可具有一或二個(gè)取代基，該取代基彼此獨(dú)立地選自C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、鹵素、C1-C6-烷氧基、OH、NO2、CF3和CHF2，而且取代基R6，R7和R8中的兩個(gè)可與其所鍵結(jié)的苯環(huán)的碳原子一起形成與苯環(huán)稠合的苯基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，在所述的稠合的環(huán)中CH或CH2基團(tuán)中的一個(gè)或兩個(gè)可被氮原子、NH或N-(C1-C6-烷基)取代；及其與生理上可耐受的酸的鹽。
按照本發(fā)明的化合物為選擇性多巴胺D3受體配體，其以區(qū)域選擇性方式作用于邊緣系統(tǒng)中，而且由于其對D2受體為低親和力，所以它們比作為D2受體拮抗劑的傳統(tǒng)神經(jīng)抑制劑具有較少的副作用。因此，此化合物可用于治療對多巴胺D3配體有所反應(yīng)的疾病，即，其有效治療其中影響(調(diào)節(jié))多巴胺D3受體造成臨床現(xiàn)象改良的疾病或被治療的疾病。此種疾病的實(shí)施例為心血管系統(tǒng)和腎臟的疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，特別是精神分裂癥，情感障礙，神經(jīng)質(zhì)的、壓力的和軀體形的障礙，精神病，震顫麻痹，注意力不足障礙，兒童多動(dòng)癥，癲癇，健忘癥，及辨識障礙，如學(xué)習(xí)和記憶受損(受損的辨識功能)，焦慮狀態(tài)，癡呆，囈語，人格障礙，睡眠障礙(例如，腿不靜止癥狀)，性生活障礙(男性性無能)，飲食障礙及上癮障礙。此外，它們可用于中風(fēng)的治療。
上癮障礙包括濫用如藥品和藥物的精神治療物質(zhì)所造成的精神障礙及行為失調(diào)，及其它的上癮障礙，例如，如強(qiáng)迫性賭博(其它未分類的沖動(dòng)控制障礙)。上癮物質(zhì)為，例如類鴉片物質(zhì)(opioids)(例如，嗎啡，海洛因，可待因)；可卡因；尼古??；酒精；與GABA氯通道配合物、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或安定劑交互作用的物質(zhì)，例如，苯并二氮雜瞋；LSD；大麻固醇；精神性運(yùn)動(dòng)興奮劑，如3，4-亞甲二氧基-N-甲基苯丙胺(精神昏迷)；苯丙胺及似苯丙胺物質(zhì)，如哌醋甲酯或其它興奮劑，包括咖啡因。特別有關(guān)的上癮物質(zhì)為類鴉片物質(zhì)，可卡因，苯丙胺或似苯丙胺物質(zhì)，尼古丁和酒精。
按照本發(fā)明的化合物優(yōu)選用于治療情感障礙；神經(jīng)質(zhì)的、壓力的和軀體形的障礙，及精神病，如精神分裂癥。
在本發(fā)明中，以下的名詞具有與其結(jié)合給出的意義烷基(及在如烷氧基，烷硫基，烷氨基等的基團(tuán)中)為具有1至6個(gè)碳原子，特別是1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基可具有一或多個(gè)取代基，其彼此獨(dú)立地選自O(shè)H，OC1-C6-烷基，鹵素或苯基。特別地，在鹵素取代基的情形下，烷基可包含1，2，3或4個(gè)鹵原子，其可位于一或多個(gè)C原子上，優(yōu)選在α或ω位置。CF3、CHF2、CF2Cl或CH2F是特別優(yōu)選的。
烷基的實(shí)施例為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基等。
特別地，環(huán)烷基為C3-C6-環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
亞烷基為直鏈或支鏈。如果A不含有Z基，則A包含4至10個(gè)碳原子，優(yōu)選為4至8個(gè)碳原子。三唑核與B基之間的鏈則具有至少4個(gè)碳原子。如果A具有至少一個(gè)該Z基，則A包含3至10個(gè)碳原子，優(yōu)選為3至8個(gè)碳原子。
如果亞烷基包含至少一個(gè)Z基，則此基或這些基可配置于亞烷基鏈的任意位置或A基的位置1或2(由三唑基團(tuán)觀看)。優(yōu)選地基團(tuán)CONR2和COO的排列使得羰基在各情形下都面對三唑環(huán)。特別優(yōu)選其中A為-Z-C3-C6-亞烷基，特別是-Z-CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH＝CHCH2-，-Z-CH2C(CH3)＝CHCH2-， ，-Z-CH2CH(CH3)CH2-或線形-Z-C7-C10-亞烷基，以Z鍵結(jié)至三唑環(huán)的式I化合物。Z優(yōu)選為CH2，O和特別是S。此外，優(yōu)選地A -(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH2CH2CH＝CHCH2-， ，-CH2CH2C(CH3)＝CHCH2-或-CH2CH2CH(CH3)CH2-.鹵素為F，Cl，Br或I，優(yōu)選地為F或Cl。X優(yōu)選為-CH2-CH2-。R1優(yōu)選為H，C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基。如果R2為芳族基團(tuán)，則此基團(tuán)優(yōu)選為以下基團(tuán)之一 其中R9至R11為H或上述的芳族基團(tuán)的取代基。R12為H，C1-C6-烷基或苯基，及T為N或CH。
如果苯基被取代，取代基優(yōu)選在間位或?qū)ξ弧?br> 芳族基團(tuán)特別優(yōu)選為下列各式的基團(tuán) 其中R9，R10和R12具有上述的意義。所示的苯基、吡啶基、噻唑基和吡咯基是特別優(yōu)選的。
基團(tuán)R9至R11優(yōu)選為H，C1-C6-烷基，OR3，CN，苯基，該苯基任選地被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或鹵素取代，CF3和鹵素，特別是H，C1-C6-烷基，OR3和鹵素。對此，R3具有上述的意義。
特別優(yōu)選地，R2為H，C1-C6-烷基，NR3R4(R3和R4彼此獨(dú)立地為H或C1-C6-烷基)，苯基或具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的5-員芳族雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選為吡咯基或吡啶基。
A優(yōu)選為C4-C10-亞烷基，或C3-C10-亞烷基，其包含至少一個(gè)選自O(shè)，S，COO，CO，雙鍵和環(huán)己基的Z基。
優(yōu)選地，基團(tuán)R6，R7和R8至少之一為H。
基團(tuán)R6，R7和R8優(yōu)選地且彼此獨(dú)立地選自H，C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基，鹵素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和CONR3R4。尤其優(yōu)選地，稠合的苯基具有一或二個(gè)取代基，即，基團(tuán)R6，R7和R8中的一個(gè)或兩個(gè)為C1-C6-烷基，鹵素，CN，NO2，SO2R3，和特別是SO2NR3R4，其中R3和R4及其所連接的N原子一起亦可為5-、6-或7-員雜環(huán)，除了氮原子，其可含一或二個(gè)選自N，O或S的額外雜原子，和/或其可被取代，例如，吡咯烷，哌啶，嗎啉或氮雜瞋。
如果基團(tuán)R6，R7和R8之一為5-或6-員雜環(huán)，則此環(huán)為，例如，吡咯烷，哌啶，嗎啉，吡啶，嘧啶，三嗪，吡咯，噻吩或吡唑基團(tuán)，優(yōu)選吡咯，吡咯烷，吡唑或噻吩基團(tuán)。
如果基團(tuán)R6，R7和R8之一為碳環(huán)基團(tuán)，則此基團(tuán)特別為苯基，環(huán)戊基或環(huán)己基。
特別優(yōu)選的式I化合物為其中各變量定義如下的化合物R1為H，C1-C6-烷基或苯基，R2為H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基，A 為-SC3-C10-亞烷基，其可任選地包含雙鍵，及R6，R7和R8選自H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，鹵素，SO2NR3R4，CN，NO2，CF3，CONR3R4，CHF2，OSO2CF3，OCF3和NHSO2-C1-C6-烷基。在此X特別優(yōu)選是CH2CH2。
本發(fā)明亦包含式I化合物與生理上可耐受的酸的酸加成鹽。適合的生理上可耐受的有機(jī)酸及無機(jī)酸的實(shí)施例為鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，草酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可使用的酸敘述于Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advancesin pharmaceutical research]，第10卷，第224頁往后，Birkhauser Verlag，Basel and Stuttgart，1966。
式I化合物可呈現(xiàn)一或更多個(gè)不對稱中心。因此，本發(fā)明不僅包括外消旋體，亦包括相關(guān)的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。各互變異構(gòu)形式亦包括于本發(fā)明中。
制備式I化合物的方法包括a)使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)， 其中Y1為常規(guī)的離去基團(tuán)，如Hal，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基等，HB (III)；或b)使式(IV)化合物與式(V)化合物反應(yīng)， 其中Z1為O或S，及A1為C1-C10-亞烷基或一個(gè)鍵，Y1-A2-B (V)其中Y1具有上述的意義，及A2為C2-C10-亞烷基，A1和A2一起具有3至10個(gè)C原子；而且任選地A1和/或A2包含至少一個(gè)Z基；或c)使式(VI)化合物與式(VII)化合物反應(yīng)， 其中Y1和A1具有上述的意義，H-Z1-A-B (VII)其中Z1具有上述的意義；或d)將式(VIII)化合物的極性反向 其使用由文獻(xiàn)己知的試劑，如1，3-丙二硫醇，KCN/水，TMSCN(三甲基甲硅烷基氰化物)或KCN/嗎啉，例如，如以下文獻(xiàn)中所述的Albright的Tetrahedron，1983，39，3207或D.Seebach的Synthesis 1969，17和1979，19或H.Stetter的Angew.Chem.Int.Ed.1976，15，639或Van Niel等人的Tetrahedron 1989，45，7643，Martin等人的Synthesis 1979，633，以產(chǎn)生產(chǎn)物(VIIIa)(以舉例的方式，使用 然后用式(IX)化合物將鏈伸長Y1-A3-B(IX)其中Y1具有上述的意義，及A3為C3-C9-亞烷基，其可含Z基，而且在脫保護(hù)或還原之后得到式(Ia)化合物 其中Z2為CO或亞甲基，及Z2和A2一起具有4至10個(gè)C原子，或e)使式(VIII)化合物與式(X)化合物反應(yīng)Y2-A-B (X)其中Y2為正膦或磷酸酯，該反應(yīng)類似于常規(guī)方法進(jìn)行，例如，如HoubenWeyl的“Handbuch der Organischen Chemie”[Textbool of OrganicChemistry]，第4版，Thieme Verlag Stuttgart，第V/1b卷，第383頁往后，或第V/1c卷，第575頁往后所述，或f)在還原條件下使式(XI)化合物與式III化合物反應(yīng)， 其中Q為H或OH，該反應(yīng)類似由文獻(xiàn)己知的方法進(jìn)行，例如，如J.Org.Chem.1986，50，1927；或WO92/20655專利所述。
制備其中A包含COO或CONR3基的式I化合物的方法包括使式(XII)化合物與式(XIII)化合物反應(yīng)， 其中Y3為OH，OC1-C4-烷基，Cl或與CO一起為活化羧基，及A4為C0-C9-亞烷基，B-A-Z3(XIII)其中Z3為OH或NHR3。
式B-H化合物可如，例如，以下文獻(xiàn)中所述那樣而制備Synth.Commun.1984，14，1221；S.Smith等人的Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，2859；WO97/47602或WO920655專利，或J.Med.Chem.1987，30，2111和2208及1999，42，118。
式(IV)類型的化合物為已知的或可使用已知方法制備，例如，如A.R.Katritzky，C.W.Rees(編著)的“Comprehensive HeterocyclicChemistry”，Pergamon Press，或“The Chemistry of HeterocyclicCompounds”J.Wiley & Sons Inc.NY及其中所列的文獻(xiàn)，或S.Kubota等人的Chem.Pharm.Bull 1975，23，955或Vosilevskii等人的Izv.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim 1975，23，955。
在上述各式中，R1，R2，R6，R7，R8，A，B和X具有對式I所述的意義。
按照本發(fā)明的化合物，及起始物質(zhì)與中間產(chǎn)物，亦可以敘述于開頭所提及的專利公開中的類似方法制備。
上述的反應(yīng)通常在室溫至所使用溶劑的沸騰溫度間的溫度在溶劑中進(jìn)行?？墒褂萌軇┑膶?shí)施例為酯類，如乙酸乙酯，醚類，如乙醚或四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯，乙腈，酮類，如丙酮或甲乙酮，或醇類，如乙醇或丁醇。
如果需要，反應(yīng)可在酸結(jié)合劑的存在下進(jìn)行。適合的酸結(jié)合劑為無機(jī)堿，如碳酸鈉或碳酸鉀，或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，氫化鈉，或有機(jī)金屬化合物，如丁基鋰或烷基鎂化合物，或有機(jī)堿，如三乙胺或吡啶。后者亦可同時(shí)作為溶劑。
方法(f)在還原條件下進(jìn)行，例如，使用硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化物，任選地在酸介質(zhì)中或在路易斯酸如氯化鋅的存在下，或借催化氫化作用。
粗產(chǎn)物以常規(guī)方法分離，例如，通過過濾，將溶劑蒸餾或自反應(yīng)混合物萃取等。得到的化合物可以常規(guī)方法純化，例如，通過從溶劑中重結(jié)晶，層析或通過轉(zhuǎn)化成為酸加成化合物。
以常規(guī)方法通過混合游離堿與相應(yīng)的酸而制備酸加成鹽，任選地在有機(jī)溶劑的溶液中，例如，低碳醇，如甲醇，乙醇或丙醇，醚，如甲基叔丁基醚，酮，如丙酮或甲乙酮，或酯，如乙酸乙酯。
為了治療上述的疾病，將按照本發(fā)明的化合物以常規(guī)的方法口服或非經(jīng)腸胃道(皮下，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)或腹膜內(nèi))給藥。給藥亦可使用蒸氣或噴液經(jīng)鼻部進(jìn)行。
劑量視病人的年齡、病情和體重及給藥方式而定。通常，在口服給藥時(shí)，活性化合物的每日劑量為每位病人每日約10至1000毫克，而在非經(jīng)腸胃給藥時(shí)為每位病人每日約1至500毫克。
本發(fā)明亦涉及包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物。在常規(guī)藥理給藥形式中，這些藥物組合物以固體或液體形式存在，例如，如片劑，薄膜，膠囊，粉劑，顆粒，糖衣片，栓劑，溶液或噴霧劑。對此，活性化合物可與常規(guī)藥物助劑一起加工，如片劑粘合劑，填料，防腐劑，片劑崩解劑，流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，增塑劑，濕潤劑，分散劑，乳化劑，溶劑，延緩劑，抗氧劑和/或拋射劑氣體(參考資料H.Sucker等人的PharmazeutischeTechnologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。得到的給藥形式通常包含1至99重量％的活性化合物。
以下的實(shí)施例用以解釋而非限制本發(fā)明。實(shí)施例16，7-二甲氧基-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉1A 起始物質(zhì)2-(3-氯丙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備7.2克(37毫摩爾)的6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與4.05毫升(40毫摩爾)的1-溴-3-氯丙烷，11.3克(81毫摩爾)的碳酸鉀和610毫克(40毫摩爾)的碘化鈉在250毫升的乙腈中一起在70℃攪拌加熱4小時(shí)。反應(yīng)完成后，溶劑蒸發(fā)，而殘?jiān)苡谒胁⒁远燃淄檩腿?。將合并的有機(jī)相干燥并濃縮，粗產(chǎn)物在硅膠上層析(移動(dòng)相二氯甲烷/甲醇＝9/1)純化。得到4.8克(理論值的45％)的泛黃色油。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(m，2H)；2.6-2.8(m，6H)；3.5(s，2H)；3.6(t，2H)；3.8(2s，6H)；6.5(s，1H)；5.6(s，1H)。C14H20ClNO2(269)1B 最終產(chǎn)物的制備將380毫克(1.7毫摩爾)的3-巰基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑與450毫克(1.7毫摩爾)的氯化堿1A和40毫克(1.7毫摩爾)的氫氧化鋰在5毫升的DMF中在100℃加熱同時(shí)攪拌5小時(shí)。為了后處理，加入50毫升的水，以甲基叔丁基醚萃取數(shù)次，干燥合并的有機(jī)相，蒸發(fā)及在硅膠上層析(移動(dòng)相二氯甲烷/2-5％的甲醇)純化。產(chǎn)量0.2克(理論值的49％)1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.6(m，2H)；2.7(m，2H)；2.8(m，2H)；3.3(t，2H)；3.5(m，2H)；3.6(s，3H)；3.8(2s，6H)；6.3(s，1H)；6.5(s，1H)；7.5(m，3H)；7.8(m，2H)。以醚性鹽酸處理，得到標(biāo)題化合物C23H28N4O2SxHCl熔點(diǎn)180-183℃。實(shí)施例26-甲氧基-2-{3-[(4-甲基-5-吡咯-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉2A 起始物質(zhì)2-(3-氯丙基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備以類似1A的方法使用6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉制備以上的物質(zhì)。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(q，2H)；2.5-2.6(m，4H)；2.9(m，2H)；3.5(s，2H)；3.6(m，2H)；3.8(s，3H)；6.6(d，1H)；6.7(dd，1H)；6.9(d，1H)。2B 最終產(chǎn)物的制備通過以3-巰基-4-甲基-5-(2-吡咯基)-1，2，4(4H)-三唑與2A中制備的氯化堿反應(yīng)而類似實(shí)施例1地進(jìn)行制備。產(chǎn)率理論值的52％C20H25N5OS(383.5)熔點(diǎn)179-181℃。實(shí)施例32-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉3A 起始物質(zhì)3-(3-氯丙基硫基)-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑的制備將2.6克(16.5毫摩爾)的1-溴-3-氯丙烷，0.22克(1.5毫摩爾)的碘化鈉，2.7克(15毫摩爾)的3-巰基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑和2.1克(15毫摩爾)的碳酸鉀于70毫升的乙醇中的懸浮液加熱至沸騰1小時(shí)。熱過濾之后，濾液濃縮，溶于水中并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相干燥，過濾及濃縮，層析殘?jiān)?移動(dòng)相二氯甲烷/2％的甲醇)。產(chǎn)量1.35克(理論值的34％)的白色固體1H-NMR(CDCl3)δ＝2.3(q，2H)；3.4(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(t，2H)；7.5-7.7(m，5H)。C12H14ClN3S(267.8)熔點(diǎn)137-141℃。3B 最終產(chǎn)物的制備在1.1毫升(7.5毫摩爾)的三乙胺及催化量的碘化鈉的存在下，0.7克(2.5毫摩爾)的上述化合物3A與0.6克(2.5毫摩爾)的6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉草酸鹽在6毫升的丁醇中在120℃攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完成后，通過以水及甲基叔丁基醚萃取，以硫酸鈉干燥及濃縮而后處理，粗產(chǎn)物在硅膠上層析(移動(dòng)相具有0-3％的甲醇的二氯甲烷)。分離110毫克的白色固體。C22H26N4OS(394.5)MS(m/z)395[M]+實(shí)施例42-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(哌啶-1-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉4A N-乙酰基-7-(哌啶-1-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備將50毫升的THF中的21.1克(77毫摩爾)的2-乙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰氯(如G.Grunewald等人的J.Med.Chem1999，42118-134所述而制備)逐滴加入6.0克(70毫摩爾)的哌啶和10.9克(84毫摩爾)的二異丙基乙胺于230毫升的THF的溶液中，將混合物在回流下加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空去除溶劑，殘?jiān)苡诙燃淄?水中，用10％強(qiáng)度的氫氧化鈉溶液堿化并分離相之后，以硫酸鈉干燥有機(jī)相。過濾及去除溶劑后剩余的粗產(chǎn)物在硅膠上柱層析(移動(dòng)相具有3％的甲醇的二氯甲烷)純化。產(chǎn)量18.6克(57.6毫摩爾)；82％熔點(diǎn)171-174℃。4B 7-(哌啶-1-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉上述的化合物與半濃的鹽酸加熱至沸騰2小時(shí)。產(chǎn)物在冷卻時(shí)形成白色沉淀。分離殘?jiān)?，以水洗滌，在乙醚中浸解且真空干燥。產(chǎn)量12.1克(38.2毫摩爾)，理論值的56％。4C 2-(3-氯丙基)-7-(哌啶-4-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉將12.1克(38.2毫摩爾)的7-(哌啶-1-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉和8.4克(84毫摩爾)的三乙胺在40℃溶于DMF中，逐滴加入9.0克(57.2毫摩爾)的1-溴-3-氯丙烷，而且混合物在50℃攪拌7小時(shí)。為了后處理，混合物濃縮，殘?jiān)苡谒星乙远燃淄檩腿?。以硫酸鈉干燥，過濾及去除溶劑后進(jìn)行層析(硅膠；移動(dòng)相具有3％的甲醇的二氯甲烷)純化而生成11.7克(323.7毫摩爾)的泛黃色油。產(chǎn)量理論值的86％。4D 最終產(chǎn)物的制備將10.0克(28.0毫摩爾)的上述的氯化堿4C，6.4克(28毫摩爾)的3-巰基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑和0.7克(28.0毫摩爾)的氫氧化鋰在77毫升的DMF中在100℃加熱3小時(shí)。反應(yīng)完成后，去除溶劑，殘?jiān)c水混合且以乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相以硫酸鈉干燥，過濾及蒸發(fā)。粗產(chǎn)物層析(硅膠；移動(dòng)相具有0-5％的甲醇的二氯甲烷)后提供3.9克(7.5毫摩爾)的白色固體。產(chǎn)量理論值的27％1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(m，2H)；1.7(m，4H)；2.1(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(m，6H)；3.35(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(m，4H)；7.7(m，2H)。C26H33N5O2S2(511.7) MS(m/z)512.3[M+H]+熔點(diǎn)105-108℃。實(shí)施例52-[4-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]-7-(嗎啉-4-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽起始化合物的制備5A N-乙?；?7-(嗎啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉如實(shí)施例4A所述，通過在二異丙胺的存在下在THF中嗎啉與2-乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰氯反應(yīng)，并且通過與半濃的鹽酸加熱并且在堿性后處理后轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的7-(嗎啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。C13H18N2O3S(282)MS(m/z)283[M+H]+5B 2-(3-氯丙基)-7-(嗎啉-4-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉1.2克(4.4毫摩爾)的7-(嗎啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉及1.0克(10毫摩爾)的三乙胺在40℃溶于DMF中，逐滴加入1.1克(6.6毫摩爾)的1-溴-3-氯丙烷，而且在40℃攪拌3小時(shí)。為了后處理，濃縮混合物，殘?jiān)苡谒屑耙约谆宥』演腿?。以硫酸鈉干燥，過濾及去除溶劑后層析(硅膠；移動(dòng)相具有2％的甲醇的二氯甲烷)純化而提供0.7克(2毫摩爾)的淺色油。產(chǎn)量理論值的46％1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(q，2H)；2.7(t，2H)； 2.8(t，2H)；3.0(m，6H)；3.6-3.8(m，8H)；7.3(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(d，1H)。C16H23N2O3S(359)。最終化合物的制備280毫克(1毫摩爾)的2-[4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑-3-基]-1，3-二噻烷(敘述于WO9902503專利)溶于2.5毫升的無水THF中，而且在-70℃加入0.15克的碘化鈉，以0.75毫升(1.2毫摩爾)的丁基鋰于正己烷的15％強(qiáng)度溶液處理。在-70℃攪拌45分鐘后，逐滴加入溶于THF的0.37克(1毫摩爾)的2-[3-氯丙基]-7-(嗎啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉5B?；旌衔锶缓缶徛丶訙刂潦覝乩^而在40℃加熱90分鐘以得到完全的轉(zhuǎn)化。為了后處理，加入冰/水，用二氯甲烷萃取數(shù)次。干燥及濃縮后，殘留0.5克(理論值的82％)的取代的二噻烷，然后在40℃在四氫呋喃中以阮內(nèi)鎳和氫氫化3小時(shí)的時(shí)間。去除催化劑之后，將殘?jiān)鼘游?硅膠，具有5％的甲醇的二氯甲烷)純化。產(chǎn)量120毫克(理論值的29％)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.8(m，2H)；2.0(q，2H)；2.6(m，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)；3.0(m，6H)；3.6(s，3H)；3.7(m，6H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(m，4H)；7.7(m，2H)。
通過加入醚性HCl而得到標(biāo)題化合物。C26H33N5O3S·HCl(531.6)熔點(diǎn)87-89℃。
以類似的方式得到以下實(shí)施例化合物實(shí)施例61-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-丁-1-酮C27H33N5O3S(507.7) MS508.3[M+H]+實(shí)施例72-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-甲腈C22H23N5S(389.5)熔點(diǎn)116-118℃實(shí)施例85-[2-(二乙氨基)乙氧基]-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉二鹽酸鹽C27H37N5OS·2HCl(552.6)熔點(diǎn)110-112℃實(shí)施例9N-芐基-2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺C26H30N6O2S3(554.8)熔點(diǎn)67-70℃實(shí)施例10N-芐基-2-{3-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺C27H30N6O2S2·2HCl(607.6)熔點(diǎn)81-84℃實(shí)施例115-甲氧基-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉C22H26N4OS(394.5)熔點(diǎn)73-75℃實(shí)施例122-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉C21H24ClN5O2S(446)熔點(diǎn)190-192℃實(shí)施例132-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.65(t，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)；3.4(t，2H)；3.5(s，3H)；3.7(s，2H)；7.0(m，1H)；7.2(m，3H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。C21H24N4S(365.5)實(shí)施例142-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.55(s，3H)；2.7(t，2H)；2.75(t，2H)；2.9(t，2H)；3.4(t，2H)；3.5(s，3H)；3.65(s，2H)；7.0(m，1H)；7.1(m，3H)；8.9(s，1H)。C19H23N5S2(386.5)實(shí)施例152-{3-[(4-甲基-5-吡啶鎓-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉二鹽酸鹽C20H23N5S·2HCl(438.4)熔點(diǎn)87-89℃實(shí)施例167-[(二甲氨基)磺?；鵠-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.65(m，8H)；2.75(t，2H)；3.0(t，2H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；7.2(d，1H)；7.4-7.6(m，7H)。C23H29N5O2S2(472.6)實(shí)施例177-[(二甲氨基)磺?；鵠-2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.5(s，3H)；2.6-2.8(m，10H)；2.9(m，2H)；3.4(t，2H)；3.5(s，3H)；3.7(s，2H)；7.2(m，1H)；7.5(m，2H)；8.9(s，1H)。C21H28N6O2S3(493.7)實(shí)施例182-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-甲酸甲酯草酸鹽C23H27N4O2S·C2HO4(512.6)熔點(diǎn)160-163℃實(shí)施例202-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(m，2H)；1.7(m，4H)；2.1(q，2H)；2.5(s，3H)；2.6(t，2H)；2.7(t，2H)；3.0(m，6H)；3.3(t，2H)；3.5(s，3H)；3.6(s，2H)；7.2(d，1H)；7.45(s，1H)；7.5(d，1H)；8.9(s，1H)。C24H32N6O2S3(532.8)實(shí)施例212-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(苯基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.6(t，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)；3.35(t，2H)；3.5(s，3H)；3.6(m，2H)；7.2(d，1H)；7.4-7.7(m，10H)；7.9(d，2H)。C27H28N4O2S2(504.7)實(shí)施例222-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基苯基砜1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.5(s，3H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；2.95(t，2H)；3.4(t，2H)；3.5(s，3H)；3.65(m，2H)；7.2(d，1H)；7.4-7.7(m，5H)；7.9(d，2H)；8.9(s，1H)。C25H29N5O2S3(525.7)實(shí)施例232-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(嗎啉-4-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(t，4H)；3.35(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(m，6H)；7.3(m，1H)；7.4-7.6(m，5H)；7.9(d，2H)。C25H31N5O3S2(525.7)實(shí)施例242-[4-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]-7-(苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉C28H30N4O2S(486.6)實(shí)施例252-{3-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-N-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3(m，NH)；2.1(q，2H)；2.6(m，4H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(m，6H)；7.3(m，1H)；7.4-7.6(m，5H)；7.9(d，2H)。C26H28N6O2S2(520.7)熔點(diǎn)58-61℃實(shí)施例262-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基}丙基)-N-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.5(s，3H)；2.7(m，4H)；2.9(m，2H)；3.3(t，2H)；3.5(s，3H)；3.6(s，32H)；7.0-7.2(m，6H)；7.5(m，2H)；8.9(s，1H)。C25H28N6O2S3(540.7)熔點(diǎn)77-81℃實(shí)施例272-(3-{[5-(2，4-二甲氧基)苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(甲基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.2(q，2H)；2.9(m，2H)；3.0(m，2H)；3.05(s，3H)；3.1(m，2H)；3.3(m，5H)；3.7(s，3H)；3.85(s，3H)；3.9(s，2H)；6.5(s，1H)；6.65(d，1H)；7.25(d，1H)；7.3(d，1H)；7.7(s，1H)；7.8(d，1H)。C24H30N4O4S2(502.7) MS503.5[M+H]+實(shí)施例286，7-二氯-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉C21H22Cl2N4S(433.4)熔點(diǎn)138-139℃實(shí)施例297，8-二氯-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.7(m，4H)；2.9(t，2H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；6.95(d，1H)；7.2(d，1H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)，[游離堿]。
以醚性HCl進(jìn)行鹽沉淀，形成標(biāo)題化合物C21H22Cl2N4S·xHCl(469.9)熔點(diǎn)109℃實(shí)施例307-氰基-2-[4-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽C23H25N5·HCl(407.9)熔點(diǎn)175℃實(shí)施例312-{3-[(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽C20H21F3N4S2·ClxHCl(475)熔點(diǎn)184-185℃實(shí)施例321-{2-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基}乙酮1H-NMR(CDCl3)δ＝2.15(q，2H)；2.4(s，3H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(t，2H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.75(s，2H)；7.1(d，1H)；7.6-7.8(m，6H)。C24H25F3N4OS(474.5)以醚性鹽酸處理，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽熔點(diǎn)183℃實(shí)施例336，7-二氯-2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.4(s，3H)；2.7(m，4H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；3.5(s，2H)；3.6(s，3H)；7.1(s，1H)；7.2(s，1H)；7.3(d，2H)；7.5(d，2H)；[游離堿]。
以醚性鹽酸處理，得到標(biāo)題化合物C22H24Cl2N4S·HCl(483.9)熔點(diǎn)207-210℃實(shí)施例346-氯-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.4(s，3H)；2.7(m，4H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；3.5(s，2H)；3.6(m，5H)；6.9(d，1H)；7.1(m，2H)；7.5(d，3H)；7.5(d，2H)；[游離堿]。
以醚性HCl進(jìn)行鹽沉淀，形成標(biāo)題化合物C21H23ClN4S·HCl(435.4)熔點(diǎn)188-191℃實(shí)施例352-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(m，2H)；1.7(m，4H)；2.1(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(m，6H)；3.35(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；3.9(s，3H)；6.2(m，1H)；6.4(m，1H)；6.8(m，1H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(m，2H)。C25H34N6O2S2(514.7)熔點(diǎn)96-100℃實(shí)施例362-[4-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]-7-(哌啶-1-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉C27H35N5O2S(493.7)MS494.3[M+H]+實(shí)施例372-(3-{[4-甲基-5-噻吩-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(m，2H)；1.7(m，4H)；2.15(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(m，6H)；3.3(t，2H)；3.7(m，5H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(m，3H)；7.7(s，1H)。C24H31N5O2S3(517.7) MS518.3[M+H]+熔點(diǎn)192-195℃實(shí)施例382-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-N-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.6(t，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)；3.3(t，2H)；3.55(s，2H)；3.6(s，3H)；7.0(m，2H)；7.2(m，4H)；7.5(m，5H)；7.7(m，2H)。C27H29N5O2S2(519.7)MS520.3[M+H]+實(shí)施例396-氯-2-{3-[(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉C19H21ClN4S2(405)熔點(diǎn)99-100℃實(shí)施例407-[(二乙氨基)甲基]-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉二鹽酸鹽C26H35N5S·2HCl(522.6)熔點(diǎn)75℃實(shí)施例412-{3-[(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽起始物質(zhì)的制備41A 7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將10.0毫升的濃硫酸緩慢地逐滴加入在7.5毫升的冰醋酸中的1.77克(6.2毫摩爾)的N-三氟乙?；?2-(4-三氟甲基苯基)乙胺溶液[在-5℃由2-(4-三氟甲基苯基)乙胺與三氟乙酸酐制備]中，在冰中冷卻時(shí)逐滴加入2毫升的福爾馬林溶液。在室溫18小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入130毫升的冰水中且以二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相以碳酸氫鈉溶液然后以水洗滌。以硫酸鈉干燥，過濾及蒸發(fā)后，分離1.7克的2-三氟乙?；?7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉且通過在乙醇/3NHCl(1∶1)中在回流下加熱及堿性后處理而轉(zhuǎn)化成為7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。產(chǎn)量1.0克(4.7毫摩爾)，理論值的75％。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(sbr，1H)；2.9(t，2H)；3.2(t，2H)；4.0(s，2H)；7.2(d，1H)；7.3(s，1H)；7.4(s，1H)。41B 2-(3-氯丙基)-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉在室溫以如實(shí)施例4B所述的相同方式以1-溴-3-氯丙烷與0.95克(4.7毫摩爾)的上述化合物反應(yīng)，并且層析(硅膠，移動(dòng)相具有2％的甲醇的二氯甲烷)純化。產(chǎn)量0.9克(3.2毫摩爾)，理論值的69％。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(m，2H)；2.65(m，2H)；2.75(m，2H)；2.9(m，2H)；3.65(m，4H)；7.2(dd，1H)；7.3(d，1H)；7.4(dd，1H)。41C 最終產(chǎn)物的制備0.45克(1.6毫摩爾)的2-(3-氯丙基)-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉，0.36克(1.6毫摩爾)的3-巰基-4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-1，2，4-三唑及40毫克的氫氧化鋰在100℃在6毫升的DMF中攪拌4小時(shí)。為了后處理在過濾及蒸發(fā)后倒入冰/水中，以甲基叔丁基醚萃取，以硫酸鈉干燥及柱層析(硅膠，移動(dòng)相具有3-5％的甲醇的二氯甲烷)純化。產(chǎn)量0.3克(0.7毫摩爾)，理論值的42％。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(m，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(m，2H)；3.35(t，2H)；3.7(m，5H)；7.1(d，1H)；7.2(s，1H)；7.3(d，1H)；7.5(m，2H)；7.7(s，1H)；[游離堿]。
以醚性HCl處理而得到標(biāo)題化合物。C20H21F3N4S2·HCl(475)熔點(diǎn)192-194℃實(shí)施例422-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-8-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽起始物質(zhì)的制備42A 6/8-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉將5.3克(18.6毫摩爾)的N-三氟乙?；?2-(3-三氟甲基苯基)乙胺[在-5℃由2-(3-三氟甲基苯基)乙胺與三氟乙酸酐制備]及0.9克(29毫摩爾)的三聚甲醛加入22毫升的冰醋酸與30毫升的濃硫酸的混合物中。在室溫18小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入350毫升的冰水中且以乙酸乙酯萃取，而且合并的有機(jī)相以碳酸氫鈉溶液然后以水洗滌。以硫酸鈉干燥，過濾及蒸發(fā)后，分離5.4克的2-三氟乙?；?6-和-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉的混合物。通過在乙醇/3N HCl(1∶1)中在回流下加熱而脫除保護(hù)基。兩種異構(gòu)物在后處理和層析(硅膠，移動(dòng)相具有2-4％的二氯甲烷)純化后分離F1 1.2克(5.7毫摩爾)理論值的32％的8-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝1.9(sbr，1H)；2.8(t，2H)；3.1(t，2H)；4.2(s，2H)；7.2(m，2H)；7.5(d，1H)。F2 1.4克(6.8毫摩爾)理論值的38％的6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝1.8(sbr，1H)；2.8(t，2H)；3.1(t，2H)；4.0(s，2H)；7.1(d，1H)；7.4(m，2H)。42B 2-(3-氯丙基)-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉以類似實(shí)施例4C描述的方法，經(jīng)溴氯丙烷與42-A F1反應(yīng)而以73％的產(chǎn)率得到2-(3-氯丙基)-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(q，2H)；2.7-2.8(m，4H)；3.0(t，2H)；3.6(t，2H)；3.8(s，2H)；7.2-7.3(m，2H)；7.4(d，1H)。42C 最終產(chǎn)物的制備在70毫克的氫氧化鋰的存在下，0.7克(3.0毫摩爾)的3-巰基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑與0.83克(3.0毫摩爾)的2-(3-氯丙基)-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉[42B1]在10毫升的DMF中在100℃下反應(yīng)，在如4D下所述而后處理后，提供0.84克(1.9毫摩爾)的最終產(chǎn)物。產(chǎn)量0.84克(1.9毫摩爾)，理論值的65％。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.6-2.7(m，4H)；2.9(t，2H)；3.4(t，2H)；3.6(s，3H)；3.8(s，2H)；7.1(t，1H)；7.25(d，1H)；7.4(d，1H)；7.5(m，3H)；7.6(m，2H)。
以醚性HCl處理而得到標(biāo)題化合物。C22H23F3N4S·HCl(469)熔點(diǎn)118℃實(shí)施例432-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽起始物質(zhì)的制備43B2 2-(3-氯丙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉以類似實(shí)施例4C所述的方法，以溴氯丙烷與6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉[42AF2](如42A所述那樣制備)反應(yīng)而以96％的產(chǎn)率得到2-(3-氯丙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(m，2H)；2.6-2.8(m，4H)；2.9(t，2H)；3.6(m，4H)；7.1(d，1H)；7.4(m，2H)。43C 最終產(chǎn)物的制備在70毫克的氫氧化鋰的存在下，0.7克(3.0毫摩爾)的3-巰基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑與0.83克(3.0毫摩爾)的2-(3-氯丙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉在10毫升的DMF中在100℃下反應(yīng)，在如4D下所述而后處理后，提供0.75克(1.7毫摩爾)的最終化合物。產(chǎn)量0.75克(1.7毫摩爾)，理論值的58％。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.6(t，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；7.1(d，1H)；7.3(m，2H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)；[游離基]。
以醚性HCl處理而得到標(biāo)題化合物。C22H23F3N4S·HCl(469)熔點(diǎn)200-202℃實(shí)施例442-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽C22H23F3N4S·HCl(469)熔點(diǎn)205-207℃實(shí)施例452-{3-[(4-甲基-5-(噻吩-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.2(s，3H)；2.4(m，4H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；2.9(t，2H)；3.0(m，4H)；3.3(t，2H)；3.6(m，5H)；7.2(d，2H)；7.45(m，4H)；7.7(m，1H)。C24H32N6O2S3(538.8)實(shí)施例462-{3-[(4-甲基-5-(苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.2(s，3H)；2.5(m，4H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；2.9-3.0(m，6H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；7.2(d，1H)；7.5(m，5H)；7.6(m，2H)。C26H34N6O2S3(564.8)實(shí)施例472-{3-[(4-甲基-5-(噻吩-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；2.9(t，2H)；3.2-3.3(m，4H)；3.6(m，2H)；3.7(m，5H)；4.2(m，2H)；7.1(m，4H)；7.2(d，1H)；7.4-7.6(m，4H)；7.7(m，1H)。C28H31N5O2S3(565 )實(shí)施例482-{3-[(4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；2.9(m，4H)；3.3(m，4H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；4.2(s，2H)；7.0-7.2(m，5H)；7.2(m，1H)；7.4-7.6(m，3H)；8.0(m，1H)；8.7(m，1H)；8.9(m，1H)。C29H32N6O2S2(558)實(shí)施例497-[(3，3-二甲基哌啶-1-基)磺酰基]-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉C28H37N5O2S2(539.8)熔點(diǎn)75-76℃實(shí)施例502-{3-[(4-環(huán)丙基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-丙基}-7-[(3，3-二甲基哌啶-1-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉C30H39N5O2S2(558)實(shí)施例512-[(4-{[(4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}環(huán)己基)甲基]-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉C26H31N5O2S (477.6)熔點(diǎn)160℃實(shí)施例522-{(E)-4-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丁-2-烯基}-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉C21H22N6O2S (422)MS423[M+H]+實(shí)施例532-[(4-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}環(huán)己基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-甲腈C27H31N5S(457.6)熔點(diǎn)156-158℃1-(2-{3-[(4-甲基-5-(3-氰基)苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酮鹽酸鹽C24H25N5OSxHCl(468)熔點(diǎn)185℃實(shí)施例557-硝基-2-[(4-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}環(huán)己基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉C26H31N6O2S (477.6)熔點(diǎn)160℃實(shí)施例561-{2-[3-({4-甲基-5-苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基}乙酮鹽酸鹽C23H27N4OSxHCl(443)熔點(diǎn)165℃實(shí)施例577，8-二氯-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉C21H22ClN4S(399)熔點(diǎn)72-75℃實(shí)施例581-{2-[3-({5-(2，4-二硝基苯基)-4-甲基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基}乙酮鹽酸鹽C23H25N6O5SxHCl (500.6)熔點(diǎn)193℃實(shí)施例592-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(八氫異喹啉-2(1H)-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉C30H39N5O2S2(565.8) MS567[M+H]+實(shí)施例602-{3-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(八氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉C29H38N6O2S2(566.8) MS568[M+H]+實(shí)施例612-{3-[(4-環(huán)丙基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(azepan-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉C29H37N5O2S2(551.8) MS552[M]+實(shí)施例622-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉C25H31N5O2S2(497.7)實(shí)施例632-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(azepan-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉C27H35N5O2S2(525.7)實(shí)施例647-氯-2-(3-{[4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基}丁-2-烯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉C21H23ClN4S(399)熔點(diǎn)72-75℃實(shí)施例652-(3-{[4-甲基-5-甲氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(azepan-1-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉實(shí)施例66N，4-二甲基-5-{[3-(7-(哌啶-1-基磺酰基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丙基]硫基}-4H-1，2，4-三唑-3-胺實(shí)施例677-叔丁基-2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉實(shí)施例682-{3-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(azepan-1-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉實(shí)施例697-({4-[2-叔丁基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}磺?；?-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉實(shí)施例708-溴-2-(3-{[5-環(huán)己基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丁-2-烯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉實(shí)施例714-甲基-5-苯基-N-[4-(7-(吡咯烷-1-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)丁基]-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺實(shí)施例726-甲基-2-(3-{[ 4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(吡咯烷-1-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉實(shí)施例737-氰基-2-[(2-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}環(huán)丙基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉實(shí)施例741-(2-{3-[(4-甲基-5-(3-甲氧基)苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氧基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)乙酮實(shí)施例754-(7-(吡咯烷-1-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)丁基-4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-羧酸酯實(shí)施例762-[2-({[5-(N-甲基吡咯-2-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}甲基)丙-2-烯基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-甲酰胺實(shí)施例772-{3-[(4-環(huán)丙基-5-(4-甲基磺?；?苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(吡咯烷-1-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉實(shí)施例786-叔丁基-2-(3-{[5-(2，4-二硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉實(shí)施例79N-[2-(8-{[5-(二甲氨基)-4-丁基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}辛基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基]甲烷磺酰胺實(shí)施例802-{3-[(4-甲基-5-吡嗪-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(八氫異喹啉-2(1H)-基磺?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉實(shí)施例817-氰基-2-{3-[(4-甲基-5-(2-甲基噁唑-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉實(shí)施例822-{6-[(5-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]己基}-7-三氟甲烷磺酰氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉實(shí)施例832-[2-({[4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}甲基)丙-2-烯基]-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽C22H23N5O2SxHCl (460)熔點(diǎn)146-150℃實(shí)施例84N-[2-(3-{[4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基]甲烷磺酰胺C22H27N5O2S2xHCl (494.1)熔點(diǎn)90℃原則上可以類似方式制備以下化合物
表1
如果未顯示意義，則R7和R8為氫。在此表及下表中Me＝甲基Et＝乙基原則上可以類似方式制備以下化合物
表2
藥學(xué)給藥形式的實(shí)施例A)片劑以常規(guī)方法在制片機(jī)上壓制具有以下組成的藥片40毫克的得自實(shí)施例1的物質(zhì)120 毫克的玉米淀粉13.5 毫克的明膠45毫克的乳糖2.25 毫克的Aerosil(化學(xué)純的硅酸，為亞微觀細(xì)分散體)6.75 毫克的馬鈴薯淀粉(作為6％漿液)B)糖衣片20毫克的得自實(shí)施例3的物質(zhì)60毫克的芯片組合物70毫克的糖衣組合物芯片組合物包括9份的玉米淀粉，3份的乳糖及1份的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯60∶40共聚物。糖衣組合物包括5份的蔗糖，2份的玉米淀粉，2份的碳酸鈣及1份的滑石粉。然后給已以此方式制備的糖衣片提供腸溶包衣。生物學(xué)研究-受體結(jié)合研究1)D3結(jié)合試驗(yàn)以得自美國麻州01760-2418 Natick的Strathmore Rd.的Res.Biochemicals Internat.公司的克隆的人類D3-受體表達(dá)的CCL 1，3老鼠纖維母細(xì)胞用于結(jié)合研究。細(xì)胞制備D3表達(dá)的細(xì)胞在含10％胎牛血清(GIBCO No.041-32400 N)；100U的青霉素/毫升及0.2％的鏈霉素(美國馬里蘭州Gaithersburg的GIBCO BRL公司)的RPMI-1640中繁殖。48小時(shí)后，細(xì)胞以PBS清洗且以含0.05％的胰蛋白酶的PBS培養(yǎng)5分鐘。然后，混合物以介質(zhì)中和且通過在300g下離心而收集細(xì)胞。為了溶解細(xì)胞，以溶解緩沖液(5mM的Tris-HCl，pH7.4，其含10％的甘油)簡短地清洗沉降物，然后以107個(gè)細(xì)胞/毫升的溶解緩沖液濃度在4℃培養(yǎng)30分鐘。細(xì)胞在200g下離心10分鐘且沉降物儲(chǔ)存于液態(tài)氮中。結(jié)合試驗(yàn)對于D3-受體結(jié)合試驗(yàn)，將膜以約106個(gè)細(xì)胞/250μl的試驗(yàn)混合物的濃度懸浮在培養(yǎng)緩沖液(50mM的Tris-HCl，pH7.4，其含120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的CaCl2，2mM的MgCl2，10μM的喹啉醇，0.1％的抗壞血酸及0.1％的BSA)，并且在有及無試驗(yàn)物質(zhì)下在30℃與0.1nM的125碘舒必利一起培養(yǎng)。使用10-6M的螺哌隆測定非特定結(jié)合。
60分鐘后，通過在Skatron細(xì)胞收集器(挪威Lier的Skatron公司)經(jīng)GF/B玻璃纖維濾器(英國的Whatman公司)過濾而分離游離放射配體及結(jié)合的放射配體，而且濾器以冰冷的Tris-HCl緩沖液，pH7.4清洗。使用Packard 2200 CA液體閃爍計(jì)數(shù)器將在濾器上收集的放射活性定量。
使用LIGAND程式借非線性回歸分析測定Ki值。2)D2結(jié)合試驗(yàn)細(xì)胞培育在含Glutamix ITM和25mM的含10％胎牛血清白蛋白的HEPES的RPMI 1640中培育呈現(xiàn)穩(wěn)定表達(dá)人類多巴胺D2A受體的HEK-293細(xì)胞。所有的培養(yǎng)基都含100單位/毫升的青霉素及100μg/毫升的鏈霉素。細(xì)胞在含5％的CO2的濕氣中維持在37℃。
通過在室溫胰酶消化的(胰蛋白酶的0.05％溶液)3-5分鐘而制備細(xì)胞以用于結(jié)合研究。然后細(xì)胞在250g下離心10分鐘且在4℃用溶解緩沖液(5mM的Tris-HCl，10％的甘油，pH7.4)處理30分鐘。在250g下離心10分鐘后，殘?jiān)鼉?chǔ)存在-20℃直到使用。受體結(jié)合試驗(yàn)使用125I-螺哌隆(81TBq/毫摩爾，Dreieich的Du Pont de Nemours公司)的“低親和力狀態(tài)”多巴胺D2受體。
試驗(yàn)混合物(1毫升)由在培養(yǎng)緩沖液(50mM的Tris，120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的MgCl2及2mM的CaCl2，以HCl調(diào)至pH7.4)中的1×105個(gè)細(xì)胞和0.1nM的125I-螺哌隆(全部結(jié)合)或另外1μM的氟哌啶醇(非特定結(jié)合)或試驗(yàn)物質(zhì)組成。
試驗(yàn)混合物在25℃培養(yǎng)60分鐘后，將其在Skatron細(xì)胞收集器(得自Frankfurt的Zinsser公司)經(jīng)GF/B玻璃濾器(英國的Whatman公司)過濾，濾器以冰冷的50mM的Tris-HCl緩沖液，pH7.4清洗。使用Packard 2200 CA液體閃爍計(jì)數(shù)器將已在濾器上收集的放射活性定量。
如a)所述評估結(jié)果。
使用LIGAND程式借非線性回歸分析或通過使用Cheng和Prusoff公式轉(zhuǎn)化IC50值而測定Ki值。
在這些試驗(yàn)中，按照本發(fā)明的化合物對D3受體呈現(xiàn)非常良好的親和力(＜1微摩爾，特別是＜100納摩爾)及對D3受體的結(jié)合選擇性。
在表3中，顯示實(shí)施例3，4與7的化合物的pKi(D3)值(對于D3受體的親和力常數(shù)的負(fù)對數(shù))及相對D2受體的選擇性(Ki(D2)/Ki(D3))。表權(quán)利要求
1.式I的三唑化合物 其中R1為H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C3-C6-環(huán)烷基或苯基；R2為H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-環(huán)烷基，鹵素，CN，COOR3，CONR3R4，NR3R4，SO2R3，SO2NR3R4，或芳族基團(tuán)，該芳族基團(tuán)選自苯基、萘基及具有1、2、3或4個(gè)彼此獨(dú)立地選自O(shè)，N和S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基團(tuán)，其中芳族基團(tuán)可具有一或二個(gè)取代基，該取代基彼此獨(dú)立地選自C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-環(huán)烷基，鹵素，CN，COR3，NR3R4，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和苯基，該苯基任選地被一或二個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NR3R4、CN、CF3、CHF2或鹵素的基團(tuán)取代；R3和R4彼此獨(dú)立地選自H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，或苯基；A 為C4-C10-亞烷基，或C3-C10-亞烷基，其包含至少一個(gè)Z基，該Z基選自O(shè)、S、CONR3、COO、CO、C3-C6-環(huán)烷基和雙鍵或叁鍵；B 為下式的基團(tuán) 其中X 為CH2或CH2CH2；R6，R7和R8彼此獨(dú)立地選自H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH，OC1-C6-烷基，該基團(tuán)任選被氨基、單-或二-C1-C4-烷氨基取代，C1-C6-烷硫基，鹵素或苯基取代，OH，C1-C6-烷氧基，OCF3，OSO2CF3，SH，C1-C6-烷硫基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，鹵素，CN，NO2，CO2R3，SO2R3，SO2NR3R4，其中R3和R4具有上述的意義亦可與其所鍵結(jié)的N原子一起形成具有5至7個(gè)環(huán)原子和1或2個(gè)N和/或O雜原子的飽和或不飽和雜環(huán)，CONR3R4，NHSO2R3，NR3R4，5-或6-員碳環(huán)狀的、芳族或非芳族環(huán)及5-或6-員雜環(huán)狀的、具有1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自O(shè)，N和S的雜原子的芳族或非芳族環(huán)，其中碳環(huán)和雜環(huán)可具有一或二個(gè)取代基，其彼此獨(dú)立地選自C1-C6-烷基，苯基，苯氧基，鹵素，C1-C6-烷氧基，OH，NO2，CF3和CHF2，而且取代基R6，R7和R8中的兩個(gè)可與其所鍵結(jié)的苯環(huán)的碳原子一起形成與苯環(huán)稠合的苯基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，在所稠合的環(huán)中CH或CH2基團(tuán)中的一個(gè)或兩個(gè)可被氮原子、NH或N-(C1-C6-烷基)取代；及其與生理上可耐受的酸的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中X為CH2CH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中A為C4-C10-亞烷基，或C3-C10-亞烷基，其包含至少一個(gè)選自O(shè)，S，COO，CO，雙鍵或叁鍵和C3-C6-環(huán)烷基的Z基。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的式I化合物，其中A為C4-C10-亞烷基，或C3-C10-亞烷基，其包含至少一個(gè)選自O(shè)，S，雙鍵和環(huán)己基的Z基。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的式I化合物，其中R2為芳族基團(tuán)，其為未取代或具有一或二個(gè)取代基，該取代基彼此獨(dú)立地選自C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，苯基，CN和鹵素。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的式I化合物，其中R2為H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，四唑基，吡咯基，吡啶基或吡嗪基。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的式I化合物，其中R1為H，C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的式I化合物，其中R6，R7和R8彼此獨(dú)立地選自H，C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基，鹵素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和CONR3R4。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為H，C1-C6-烷基或苯基，R2為H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，四唑基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基，A為-SC3-C10-亞烷基，其可任選地包含雙鍵，及R6，R7和R8選自H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，鹵素，SO2NR3R4，CN，NO2，CF3，CONR3R4，CHF2，OSO2CF3，OCF3和NHSO2-C1-C6-烷基。
10.一種藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-9之一的式I化合物和任選地生理上可接受的載體和/或助劑。
11.權(quán)利要求1-9之一的至少一種式I化合物用于制備用來治療對多巴胺D3受體拮抗劑或激動(dòng)劑的影響有所反應(yīng)的疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的三唑化合物,其中R
文檔編號A61K31/497GK1345318SQ00804943
公開日2002年4月17日 申請日期2000年1月12日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月12日
發(fā)明者D·斯塔克, H·J·特雷貝爾, L·翁格, B·紐曼－舒爾茨, K·布盧姆巴赫, D·舍貝爾 申請人:Basf公司