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一種治療皮膚病的軟膏制劑及其制備方法

文檔序號:982536閱讀:576來源:國知局
專利名稱:一種治療皮膚病的軟膏制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種治療皮膚病的軟膏制劑及其制備方法。
皮膚病是一種常見病、多發(fā)病,尤其是亞熱帶潮濕高溫地區(qū)的發(fā)病率更高。引發(fā)皮膚病的因素很多,典型的有因真菌和/或細菌等引起的各種皮膚病。致病真菌有紅色毛癬菌、白念珠菌等真菌。由于上述真菌的感染致使人身患體癬、股癬(爛襠)手足癬;蚊蟲的叮咬及接觸叢生植物引起皮炎及過敏性皮炎等,嚴重影響人的日常工作和生活。目前治療皮膚病的外用藥雖然品種很多,但一種藥同時具有多效、速效和高效治療皮膚病的外用藥很少,大多數(shù)還屬于單療效制劑,如治皮炎的不能治癬,治癬的不能治皮炎,例如目前市售的四環(huán)素、紅霉素、復方新霉素軟膏等用于治療因細菌感染而導致的皮膚??;達克寧、皮康王和克霉唑等則只能用于治療因真菌感染而導致的皮膚病。甾體和激素類藥物,如氟輕松、去炎松、可的松軟膏等則只有抗炎效果,對真菌和細菌感染沒有作用效果。對許多混合感染的皮膚病,則需要多種不同的藥物才能起作用。如此不僅增加了用藥麻煩,而且還增加了患者的經(jīng)濟負擔。
本專利申請的申請人1993年8月3日提交的中國專利申請931091403公開了一種治療皮膚病的“氯新酮軟膏”,該軟膏以酮康唑、氯氟舒松和硫酸新霉素為主要活性組分,并加入氮酮作為活性助劑。該軟膏可以用于治療多種因不同原因而引發(fā)的皮膚病,但該制劑的成本高,穩(wěn)定性差,并且有副作用。
本發(fā)明的一個目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題,提供一種能治療多種因不同原因而引發(fā)的皮膚病的藥物制劑,從而解決在混合感染的皮膚病的治療過程中用藥麻煩,患者的經(jīng)濟負擔高的問題。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種成本低、制備方法簡單的能治療多種因不同原因而引發(fā)的皮膚病的藥物制劑。
本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過長期的研究和實驗,通過對大量的藥物進行篩選和配伍試驗,研究開發(fā)出了一種能用于治療多種皮膚病的軟膏制劑,該制劑由活性組分和基質(zhì)組成,其特征在于,所述的活性組分由50-70%(重量)的凱妥康唑或伊曲康唑;5-15%(重量)的氯氟舒松和25-40%(重量)的硫酸新霉素組成;所述的基質(zhì)由10-15%(重量)的硬脂酸;5-15%(重量)的凡士林;2-5%(重量)的吐溫-80;5-10%(重量)的單硬脂酸甘油酯;2-5%(重量)的液體石蠟以及余量的蒸餾水組成,所述的活性組分與所述的基質(zhì)的重量比為1-3∶99-97。
按照本發(fā)明所述的軟膏制劑,其中,所述的活性組分優(yōu)選是由55-65%(重量)的凱妥康唑或伊曲康唑;6-12%(重量)的氯氟舒松和28-35%(重量)的硫酸新霉素組成;所述的基質(zhì)優(yōu)選是由12-14%(重量)的硬脂酸;8-12%(重量)的凡士林;3-4%(重量)的吐溫-80;7-8%(重量)的單硬脂酸甘油酯;3-4%(重量)的液體石蠟以及余量的蒸餾水組成,所述的活性組分與所述的基質(zhì)的重量比為1.5-2.5∶98.5-97.5。
按照本發(fā)明所述的軟膏制劑,其中,所述的制劑為水包油型軟膏制劑。
本發(fā)明還提供了如上所述的軟膏制劑的制備方法,包括以下步驟(1)將硬脂酸、凡士林、單硬脂酸甘油酯和液體石蠟加入到一容器中,在70-75℃的溫度下混合攪拌均勻;將吐溫-80和蒸餾水加入到一容器中,在70-75℃的溫度下混合攪拌均勻;將溫度保持在70-75℃,攪拌下,將吐溫-80和蒸餾水的混合液加入到硬脂酸、凡士林、單硬脂酸甘油酯和液體石蠟的混合液中,攪拌均勻,冷凝后得到基質(zhì);(2)將凱妥康唑或伊曲康唑、氯氟舒松和硫酸新霉素分別研成細粉;然后,首先將凱妥康唑或伊曲康唑細粉加入到乳缽內(nèi),再加入適量上述步驟(1)得到的基質(zhì)研勻,然后再依次加入氯氟舒松、硫酸新霉素,按遞加稀釋法加入基質(zhì)混合研勻,攪拌混合均勻。
本發(fā)明的軟膏制劑中的幾種活性組份分別具有不同的藥理作用,各組分的抑菌試驗表明氟氯舒松沒有抑菌作用,但具有強大的抗炎作用,并可以增強抗生素的抗菌效果;硫酸新霉素對真菌的抑制作用不明顯,但對細菌有明顯的抑菌活性;凱妥康唑或伊曲康唑?qū)Υ蟛糠终婢休^強的抑制作用,但對細菌無抑制作用。本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過長期大量的研究和實驗,發(fā)現(xiàn)通過將這三種藥物組分按如上所述的用量進行組合配伍,并采用如上所述的基質(zhì)制得的水包油型軟膏制劑,由于活性組分之間具有協(xié)同作用,因此可以用于治療因不同原因引起的多種皮膚病,例如股癬、體癬、手足癬、接觸性皮炎、神經(jīng)性皮炎、蟲咬皮炎、濕疹、毛囊炎、皮膚念珠菌等,治療效果良好。
對于本發(fā)明的軟膏制劑是采用油包水型,還是采用水包油型,本發(fā)明的發(fā)明人也進行了對比實驗。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)水包油型軟膏制劑的抑菌效果比油包水型軟膏制劑的抑菌效果好,對各種皮膚病的治療效果也要好。同時,水包油型軟膏制劑對衣物的污染度要小。因此,本發(fā)明所述的軟膏制劑采用水包油型。
本發(fā)明的軟膏制劑中,所述的活性組分如凱妥康唑或伊曲康唑、硫酸新霉素和氯氟舒松均為市售產(chǎn)品。
本發(fā)明的軟膏制劑的一些物性參數(shù)如下氟含量3.4-4.4%氯含量≥7.0%其他甾體≤2%干燥失重≤1.0%熾灼殘渣≤0.1%下面結(jié)合實施例和試驗例對本發(fā)明進行更進一步的說明。但應(yīng)該理解的是,本發(fā)明并不僅僅限于這些實施例和試驗例。
將凱妥康唑(比利時揚森制藥廠生產(chǎn))、氯氟舒松(天津藥業(yè)公司生產(chǎn))和硫酸新霉素(上海第三制藥廠生產(chǎn))分別研成細粉,用6號篩過篩,取篩下物,得到15克凱妥康唑、1.5克氯氟舒松和500萬u硫酸新霉素細粉。然后,首先將凱妥康唑細粉加入到乳缽內(nèi),再加入50克上述步驟(1)得到的基質(zhì)研勻,然后再依次加入氯氟舒松、硫酸新霉素,按遞加稀釋法加入基質(zhì)混合研勻,攪拌混合均勻,得到本發(fā)明的軟膏。
本發(fā)明的軟膏制劑具有良好的抑菌活性。下表是幾種不同的藥物對各種不同的細菌或真菌的抑菌活性與本發(fā)明實施例1的軟膏制劑的抑菌活性的對照表。表中抑菌活性以抑制直徑(毫米)表示。
由上表可以看出,本發(fā)明的軟膏制劑對不同類型的真菌和細菌都具有抑制活性,而且抑制活性高。試驗例試驗例1 動物試驗1、毒性試驗(1)藥物劑量試驗受試動物大白鼠10只雄雌各半,無病孕,體重200g*10g。
家兔10只雄雌各半,無病孕,平均體重1.5kg。
給藥途徑和劑量灌胃給藥,劑量以每公斤體重計為凱妥康唑或伊曲康唑50毫克,氯氟舒松5毫克,硫酸新霉素25萬u。
試驗結(jié)果在給藥24小時、48小時進行觀察兩種動物的行為心律、呼吸、排便無異常、無嘔吐或驚厥發(fā)生,給藥72小時觀察無一死亡。
結(jié)論通過上述試驗,用藥量相當人外用藥量的200倍以上時,對受試動物仍然是安全的。因此,本發(fā)明的軟膏制劑作為外用藥物對人是安全可靠的。
(2)動物長期毒性試驗受試動物家兔3只,體重1.5-2.0kg無病孕。
用藥劑量按活性組分計為凱妥康唑或伊曲康唑5mg、氯氟舒松0.04mg、硫酸新霉素2.5mg/Kg體重/天。
給藥途徑灌胃給藥。
試驗時間30天。
試驗方法將上述藥物加適量水,配成溶液,每天灌胃一次。
結(jié)果體重無明顯增減、毛發(fā)如前、糞便無變化,活動如常、無任何異常變化。
取實驗家兔一只,未做實驗家兔一只處死進行尸檢對照,做重要臟器的病理學檢查,觀察心、肺、腎、泌尿生殖系統(tǒng)等器官,實驗兔與正常兔對照,無明顯異常變化。
2、局部用藥毒性、刺激性試驗選用白色家兔12只分別為四組,分為三個受試組和一空白對照組。家兔體重均在1.5-2.0kg,無病、孕。在兔軀干兩側(cè)選取面積為4×4cm的2塊,去毛,按1、2、3組分別在去毛區(qū)涂敷本發(fā)明的實施例1的軟膏制劑。每一受試組的三只家兔分別按0.5、1.0、1.5g/只的量涂敷本發(fā)明的實施例1的軟膏制劑。第四組涂敷本發(fā)明實施例1的基質(zhì)作空白對照,每只兔也按0.5、1.0、1.5g的量涂敷,涂藥后用聚乙烯膜覆蓋包扎觀察。4小時后用溫水仔細洗去涂藥部位殘留的藥物及基質(zhì)并認真觀察涂藥部位的變化,之后在12、24小時后作觀察記錄。
結(jié)果涂藥后4小時、12小時和24小時后進行觀察,3個受試組和空白對照組的12只家兔均無異常改變,局部無充血、水腫,更未出現(xiàn)紅斑、出血點、破例及潰瘍等變化。上述試驗連續(xù)進行10次,均無明顯變化。
結(jié)論本發(fā)明的軟膏制劑對皮膚無刺激性,三個劑量組與空白對照,局部皮膚基本上沒有差異,未出現(xiàn)充血、紅腫、血斑等現(xiàn)象。同時觀察實驗兔的皮毛、飲食、活動、精神無異常變化,亦無任何變態(tài)反應(yīng)癥狀的表現(xiàn)。因此,本發(fā)明的軟膏制劑在常量局部應(yīng)用是無局部刺激和整體毒性反應(yīng)的,是比較安全的外用藥物。3、皮膚吸收試驗選無病孕的大白鼠五只,將背部剃去3×5cm大小面積,待其皮膚恢復正常,每只涂本發(fā)明實施例1的軟膏制劑1g,以塑膜覆蓋,膠布固定。分別在1、2、3、4、5小時后,將大白鼠的涂藥清洗干凈,并及時以心臟穿刺術(shù)采血0.5ml,置于用肝素處理過的試管內(nèi),提取血清,以HPLC法分別測定大白鼠血液中的藥物組分濃度。
結(jié)果涂藥1-2小時未測出血液中凱妥康唑(或伊曲康唑)和氯氟舒松,3-4小時在血樣中微量的凱妥康唑(或伊曲康唑)和氯氟舒松。
討論從上述實驗結(jié)果看,涂藥1-2小時藥物剛滲透皮膚組織,第3小時時已有微量藥物進入血循環(huán),第4-5小時進入血循環(huán)的藥物濃度沒有增加。表明本發(fā)明的軟膏制劑在使用時,大部分只由皮膚組織吸收而發(fā)揮其治療作用,進入血循環(huán)的量極小,因而不會發(fā)生全身作用。試驗例2臨床療效觀察經(jīng)過臨床前的各項動物試驗后,經(jīng)北京軍區(qū)后勤衛(wèi)生部批準為非標準制劑應(yīng)用于臨床實驗觀察。本發(fā)明的軟膏制劑應(yīng)用于北京軍區(qū)總醫(yī)院、沈陽軍醫(yī)總醫(yī)院、天津地方醫(yī)院、81師醫(yī)院及本院1000多病例應(yīng)用,總治愈率94.2%,總有效率達99.95%。應(yīng)用的病例中有股癬、體癬、手足癬、接觸性皮炎、神經(jīng)性皮炎、蟲咬皮炎、濕疹、毛囊炎、皮膚念珠菌等均收到良好的治療效果。應(yīng)用本發(fā)明的軟膏制劑品與其他同類藥物的對照實驗中,本發(fā)明的軟膏制劑體現(xiàn)出治愈時間短、療效高等特點。本發(fā)明的軟膏制劑深受廣大皮膚病患者的歡迎。下面描述的是應(yīng)用本發(fā)明實施例1的軟膏制劑所進行的部分臨床試驗結(jié)果。一、病人和方法病人為皮膚科門診和住院患者,有體癬、股癬、濕疹、皮膚病和膿皰瘡等疾病,共18種982例。試驗藥物為本發(fā)明實施例1制得的軟膏制劑。試驗過程中對各種癬病進行真菌檢查,部分做了試管培養(yǎng),證實為真菌性癬病。發(fā)病時間最少為3天,最長為一年,一般為1-6個月,有的時輕時重,但在就診時癥狀都是比較明顯的。
治療方法將本發(fā)明的軟膏制劑直接涂擦患部,適當輕輕揉動,不包扎,每日二次,連續(xù)應(yīng)用。
(一)對真菌性癬病的治療將100名患有真菌性癬病的患者分為每組50名的試驗組和對照組,試驗組用本發(fā)明實施例1的軟膏制劑;對照組用復方苯甲酸軟膏;(二)對濕疹皮炎的治療將100名患有濕疹皮炎的患者分為每組50名的試驗組和對照組,試驗組用本發(fā)明實施例1的軟膏制劑;對照組用2%膚輕松軟膏;
(三)對細菌感染性淺部膿皮病的治療將50名患有細菌感染性淺部膿皮病的患者分為每組25名的試驗組和對照組,試驗組用本發(fā)明實施例1的軟膏制劑;對照組用1%紅霉素軟膏;(四)對濕疹皮炎的治療將50名患有濕疹皮炎的患者分為每組25名的試驗組和對照組,試驗組用本發(fā)明實施例1的軟膏制劑;對照組用本發(fā)明實施例1的軟膏制劑的基質(zhì)。二、治療結(jié)果療效標準(一)治愈皮疹和自覺癥狀完全消失;(二)顯效皮損消退80%以上,自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)或消失;(三)進步皮疹和自覺癥狀均較治療前有好轉(zhuǎn);(四)無效皮損和自覺癥狀均無好轉(zhuǎn)。按此標準所治982例中,治愈926例占94.29%,顯效35例,有效21例,無效者沒有,總有效率100%。
治療時間依病種和病情輕重有所不同,最長的35天,最短的6天。股癬、體癬、陰囊癬、皮膚念珠菌病和蟲咬皮炎,絕大部分都能治愈,少數(shù)為顯效,其治愈時間6-14天,平均9天;手癬20天;足癬25天;濕疹23天;接觸性皮炎7天;膿皰瘡6天。在治療過程中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng),部分患者進行追訪,治愈后三個月未見復發(fā)。三、療效觀察病例 例數(shù)治愈顯效有效股癬 156 154 2體癬 146 144 2手足癬 142 127 10 5皮膚念珠菌病 12 12接觸性皮炎 148 145 1 2日光性皮炎 36 34 2異位性皮炎 16 16蟲咬皮炎 33 33濕疹 189 174 12 3膿皰瘡 45 45毛囊炎 36 27 9濕疹感染 23 15 62合計 982 926 40 16對照觀察表 以上通過實施例和試驗例對本發(fā)明進行了說明。但應(yīng)該理解的是,本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在不偏離本發(fā)明的精神和實質(zhì)的前提下,可以對本發(fā)明進行各種改進和變化。
權(quán)利要求
1.一種能用于治療多種皮膚病的軟膏制劑,該制劑由活性組分和基質(zhì)組成,其特征在于,所述的活性組分由50-70%(重量)的凱妥康唑或伊曲康唑;5-15%(重量)的氯氟舒松和25-40%(重量)的硫酸新霉素組成;所述的基質(zhì)由10-15%(重量)的硬脂酸;5-15%(重量)的凡士林;2-5%(重量)的吐溫-80;5-10%(重量)的單硬脂酸甘油酯;2-5%(重量)的液體石蠟以及余量的蒸餾水組成,所述的活性組分與所述的基質(zhì)的重量比為1-3∶99-97。
2.如權(quán)利要求1所述的軟膏制劑,其特征在于,所述的活性組分由55-65%(重量)的凱妥康唑或伊曲康唑;6-12%(重量)的氯氟舒松28-35%(重量)的硫酸新霉素組成;所述的基質(zhì)由12-14%(重量)的硬脂酸;8-12%(重量)的凡士林;3-4%(重量)的吐溫-80;7-8%(重量)的單硬脂酸甘油酯;3-4%(重量)的液體石蠟以及余量的蒸餾水組成,所述的活性組分與所述的基質(zhì)的重量比為1.5-2.5∶98.5-97.5。
3.如權(quán)利要求1所述的軟膏制劑,其特征在于,所述的制劑為水包油型軟膏制劑。
4.權(quán)利要求1所述的軟膏制劑的制備方法,包括以下步驟(1)將硬脂酸、凡士林、單硬脂酸甘油酯和液體石蠟加入到一容器中,在70-75℃的溫度下混合攪拌均勻;將吐溫-80和蒸餾水加入到一容器中,在70-75℃的溫度下混合攪拌均勻;將溫度保持在70-75℃,攪拌下,將吐溫-80和蒸餾水的混合液加入到硬脂酸、凡士林、單硬脂酸甘油酯和液體石蠟的混合液中,攪拌均勻,冷凝后得到基質(zhì);(2)將凱妥康唑或伊曲康唑、氯氟舒松和硫酸新霉素分別研成細粉;然后,首先將凱妥康唑或伊曲康唑細粉加入到乳缽內(nèi),再加入適量上述步驟(1)得到的基質(zhì)研勻,然后再依次加入氯氟舒松、硫酸新霉素,按遞加稀釋法加入全部基質(zhì)混合研勻,攪拌混合均勻。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能用于治療多種皮膚病的軟膏制劑,由活性組分和基質(zhì)組成,活性組分由:50—70%(重量)的凱妥康唑或伊曲康唑;5—15%(重量)的氯氟舒松和25—40%(重量)的硫酸新霉素組成;基質(zhì)由:10—15%(重量)的硬脂酸;5—15%(重量)的凡士林;2—5%(重量)的吐溫-80;5—10%(重量)的單硬脂酸甘油酯;2-5%(重量)的液體石蠟以及余量的蒸餾水組成,活性組分與基質(zhì)的重量比為1—3∶99—97。本發(fā)明還涉及所述的軟膏制劑的制備方法。
文檔編號A61K31/7028GK1306823SQ0010063
公開日2001年8月8日 申請日期2000年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月25日
發(fā)明者宗希乙 申請人:宗希乙
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