原人參三醇衍生物及其制備方法與應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類原人參三醇衍生物及其制備方法與應用。本發(fā)明所提供的原人參三醇衍生物，其結構式為式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ和式Ⅴ。本發(fā)明利用微生物轉化技術，對原人參三醇成功地進行了結構修飾，獲得了多種新型化合物，通過體外抗腫瘤細胞試驗證實，這些化合物具有較好的抗腫瘤活性，可以作為抗腫瘤藥物的活性成分，具有廣泛的用途。
【專利說明】原人參H醇衍生物及其制備方法與應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領域，具體涉及原人參H醇衍生物及其制備方法W及該衍生 物的醫(yī)藥用途。

【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤是危害人類健康的主要疾病之一，研究和開發(fā)抗腫瘤藥物一直是醫(yī)藥領 域的重要研究內容。天然產物一直是人類尋找有效活性成分的源泉，在新藥開發(fā)過程中，一 方面具有良好活性的天然產物可W直接被用于臨床；另一方面，W天然活性成分為先導化 合物，通過有機合成、結構改造等方法尋找和開發(fā)新的高效低毒藥物，是被實踐證明最行之 有效的開發(fā)新藥的途徑之一。
[0003] 人參中的主要活性成分人參皂巧具有良好的抗腫瘤作用，無論是體外細胞試驗， 還是流行病學調查，結果均表明此類化合物具有抗腫瘤和降低腫瘤風險的活性?，F(xiàn)代的藥 理研究表明，作為巧元的原人參H醇的抑瘤作用比相應的皂巧更強。但是，原人參H醇屬于 四環(huán)H聰類化合物，缺乏活潑基團，反應位點少，采用常規(guī)化學反應方法難W制備出滿足要 求的衍生物。
[0004] 微生物轉化的本質是某種微生物將一種物質（底物）轉化成為另一種物質（產 物）的過程，該一過程是由某種微生物產生的一種或幾種特殊的胞外或胞內酶作為生物催 化劑進行的一種或幾種化學反應，簡言之，即為一種利用微生物酶或微生物本身的合成技 術。該些具有生物催化劑作用的酶大多數(shù)對其微生物的生命過程也是必需的，但在微生物 轉化過程中，該些酶僅作為生物催化劑用于化學反應。由于微生物產生的該些能夠被用于 化學反應的大多數(shù)生物催化劑不僅能夠利用自身的底物及其類似物，且有時對外源添加的 底物也具有同樣的催化作用，即能催化非天然的反應，因而微生物轉化可W認為是有機化 學反應中的一個特殊的分支。


【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一系列原人參H醇衍生物及其制備方法。 本發(fā)明具體技術方案如下： 具有下列結構式的原人參H醇衍生物或其藥學上可成的鹽，

【權利要求】
1. 具有下列結構式的原人參三醇衍生物或其藥學上可成的鹽，
其中，R1代表羥基或羰基，R2代表

或者
馬、1?4、1?5、1? 6代表11或0!1。
2. 如權利要求1所述的的原人參三醇衍生物或其藥學上可成的鹽，其特征在于所述 R3、R4、R5、R6 代表H或a-0H。
3. 如權利要求2所述的原人參三醇衍生物或其藥學上可成的鹽，具有下列結構式的， 其特征在于，

其中，R1代表羰基，R2代表〖者 馬、1?4、1?5、1?6代表!1 ;
f9 或者，R1代表羰基，R2代_
R3、R5、R6代表H，R4代表a-OH; 或者，R1代表羰基，R2代表
_R3、R4、R6代表H，R5代表a-OH; 或者，R1代表羥基，R2代表
R3、R4、R5、R6代表Η。
4. 如權利要求1-3之一項所述原人參三醇衍生物的制備方法，包括如下步驟： 1) 發(fā)酵培養(yǎng)微生物，向培養(yǎng)基中加入原人參三醇，接著進行轉化培養(yǎng)，除去菌絲體后得 到發(fā)酵液，所述微生物為犁頭霉，小克銀漢霉，毛霉，鏈格孢，紅酵母，共頭霉或根霉屬的菌 株； 2) 將所述發(fā)酵液經萃取，得到轉化物； 3) 將所述轉化物經過柱層析純化，所述硅膠柱純化采用二氯甲烷-無水乙醇兩相系統(tǒng) 梯度洗脫，收集合并組分； 4) 將所述組分用反相高效液相色譜純化，得到如權利要求1所述原人參三醇衍生物。
5. 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于所述微生物為犁頭霉或毛霉屬的菌株。
6. 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于所述步驟1)所述培養(yǎng)基中原人參三醇的 濃度為 2-2000μg/mL。
7. 含有權利要求1-3之一項所述原人參三醇衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
8. 如權利要求7所述的應用，其特征在于所述藥物含有如權利要求1-3之一項所述原 人參三醇衍生物或其藥學上可成的鹽中的一種或幾種以及藥學上可以接受的載體。
【文檔編號】C12P33/06GK104447931SQ201410648722
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月14日 優(yōu)先權日:2014年11月14日
【發(fā)明者】陳廣通, 宋妍, 李建林, 葛紅娟, 李 杰, 黃金華 申請人:南通大學