一種用于預(yù)防急性酒精性肝損傷的藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防急性酒精性肝損傷的藥物組合物，涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，該藥物組合物由主料和輔料經(jīng)藥物制劑技術(shù)加工制成常規(guī)劑型，主料由氨基葡萄糖和姜黃素組成，氨基葡萄糖與姜黃素的重量比為3~6:1。本發(fā)明利用氨基葡萄糖和姜黃素的清除自由基和抗氧化作用，利用氨基葡萄糖和姜黃素作為抗氧化劑，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明兩者具有協(xié)同增效保護(hù)酒精所致的酒精性肝損傷的作用，為臨床提供了一種能夠有效預(yù)防急性酒精性肝損傷的藥物組合物，可用于制備預(yù)防急性酒精性肝損傷相關(guān)病癥的藥品、保健品以及膳食補(bǔ)充劑。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種用于預(yù)防急性酒精性肝損傷的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體是一種用于預(yù)防急性酒精性肝損傷的藥物組合 物，可應(yīng)用于預(yù)防急性酒精性肝損傷病癥。

【背景技術(shù)】
[0002] 酒精性肝?。╝lcoholic liver disease, ALD)是由于長(zhǎng)期大量飲酒而導(dǎo)致的肝 臟損傷，是臨床上一種極常見(jiàn)的肝臟疾患。根據(jù)病情和病程，酒精性肝病可分為酒精性脂肪 肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化4個(gè)階段，并常有重疊的現(xiàn)象存在。我國(guó)有 悠久的飲酒文化，短時(shí)間內(nèi)難以戒除，且隨著生活條件提高，國(guó)民中酗酒時(shí)常發(fā)生，臨床所 見(jiàn)酒精性肝病也有逐年增多的趨勢(shì)，因此，探索早期預(yù)防措施應(yīng)該是目前酒精性肝損傷治 療的可行出路。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種用于預(yù)防急性酒精性肝損傷的藥物組合 物。
[0004] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案為：一種用于預(yù)防急性酒精性肝損傷 的藥物組合物，由主料和輔料經(jīng)藥物制劑技術(shù)加工制成常規(guī)劑型，所述的主料由氨基葡萄 糖和姜黃素組成，所述的氨基葡萄糖與所述的姜黃素的重量比為3?6:1。
[0005] 酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制是多因素的，目前研究較多的主要集中在酒精及其代謝產(chǎn) 物乙醛的直接肝毒性、氧化應(yīng)激與活性氧自由基損傷、細(xì)胞因子與內(nèi)毒素介導(dǎo)的免疫炎癥 機(jī)制等。其中酒精及其代謝過(guò)程中產(chǎn)生的大量活性氧簇（reactive oxygen species,R0S) 引起的氧化應(yīng)激被認(rèn)為是酒精性肝病最重要的早期發(fā)病機(jī)理。氨基葡萄糖是由甲殼素經(jīng)降 解與脫乙酰化得到，而甲殼素是自然界中生物合成的第二大可再生資源；姜黃素是從姜科、 天南星科中的一些植物的根莖中提取的一種化學(xué)成分，其原料來(lái)源也十分廣泛，因此，本發(fā) 明藥物組合物具有原料來(lái)源天然和廣泛的特點(diǎn)。
[0006] 經(jīng)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氨基葡萄糖分子上的氨基可以與酒精的代謝產(chǎn)物乙醛發(fā)生反 應(yīng)，減弱乙醛對(duì)人體細(xì)胞的危害，減少急性酒精性肝損傷，達(dá)到保護(hù)肝臟的目的，但單獨(dú)使 用氨基葡萄糖作為主料時(shí)，所需藥物的劑量較大。姜黃是我國(guó)臨床最常用的一味中藥，姜 黃素是其主要成分，姜黃素除了能提高酒精誘導(dǎo)的處于氧化應(yīng)激的肝臟中各氧化酶的活性 夕卜，還能抑制一氧化氮合酶的形成，通過(guò)抑制I κ B激酶的活性而抑制核炎癥因子（NF-κ B) 的活化，進(jìn)而抑制肝臟的炎癥，對(duì)肝臟起到保護(hù)作用，但是姜黃素的肝臟首過(guò)作用大，且有 一定的刺激性。在價(jià)格方面，姜黃素是氨基葡萄糖的8?12倍。因此使用氨基葡萄糖或姜 黃素作為藥物的主料單獨(dú)用藥，均存在一定的缺陷和不足。
[0007] 本發(fā)明以氨基葡萄糖為主，采用姜黃素輔助氨基葡萄糖，利用氨基葡萄糖和姜黃 素能捕捉脂質(zhì)過(guò)氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)中產(chǎn)生的自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、并在某種程度上提高內(nèi) 源性抗氧化物酶的活性的特點(diǎn)，采用氨基葡萄糖和姜黃素作為抗氧化劑，通過(guò)兩者的協(xié)同 增效作用干預(yù)保護(hù)酒精所致的酒精性肝損傷，不僅可以降低氨基葡萄糖的劑量，還可以提 高姜黃素的口服利用率，同時(shí)對(duì)酒精性肝損傷的預(yù)防效果優(yōu)于同劑量的兩者單獨(dú)用藥，獲 得了較好的護(hù)肝效果，為酒精性肝損傷的防治提供新依據(jù)，同時(shí)還具有成本低、刺激小等優(yōu) 點(diǎn)。
[0008] 所述的劑型為口服液、顆粒劑、膠囊劑、片劑和滴丸劑中的任一種。本發(fā)明組合物 中的主料配以藥學(xué)上可接受的各種藥用輔料，可制成各種普通制劑，如口服液、顆粒劑、膠 囊劑、片劑、速崩片、滴丸劑等，也可制成緩釋制劑，如緩釋片、緩釋膠囊劑等。
[0009] 所述的輔料為淀粉、麥芽糊精、糊精、蔗糖、木糖醇、異麥芽糖醇、麥芽糖醇、甘露 醇、微晶纖維素、聚乙二醇-6000、預(yù)膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡 咯烷酮、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸、硬脂酸鎂、水、甘油、淀粉漿、乙醇、尼泊金酯和香精 中的一種或幾種。輔料指的是藥學(xué)上可接受的藥用輔料，該輔料為藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載 體和附加劑，上述各個(gè)輔料的作用不盡相同：溶劑如水；填充劑如淀粉、麥芽糊精、糊精、蔗 糖、木糖醇、異麥芽糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、微晶纖維素、聚乙二醇-6000等；潤(rùn)濕劑與粘合 劑如水、乙醇、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑如干淀粉、預(yù)膠化淀粉、 羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮等；潤(rùn)滑劑如微粉硅膠、硬脂酸鎂等；矯味劑如香精、甜味劑等。
[0010] 上述藥物組合物的制備方法包括以下步驟：
[0011] 1)準(zhǔn)備氨基葡萄糖鹽酸鹽、姜黃素、輔料適量；
[0012] 2)氨基葡萄糖的預(yù)處理：將氨基葡萄糖鹽酸鹽粉碎后過(guò)80?300目篩網(wǎng)，然后將 過(guò)篩得到的氨基葡萄糖鹽酸鹽與三乙胺按〇. 6?1. 2:1摩爾比混合得到混合物，再加入該 混合物重量100?500%的95 %的乙醇水溶液，于室溫條件下攪拌3?8h脫鹽酸，重復(fù)三 次，抽濾得到固形物，對(duì)該固形物用95%乙醇洗滌3?5次至無(wú)味，得到氨基葡萄糖，將氨基 葡萄糖置于真空干燥器中干燥，備用；
[0013] 3)將得到的氨基葡萄糖以及預(yù)先準(zhǔn)備的姜黃素和輔料按藥物制劑技術(shù)加工制成 所需劑型，該劑型的藥物組合物的主料由氨基葡萄糖和姜黃素組成，氨基葡萄糖與姜黃素 的重量比為3?6:1。
[0014] 上述藥物組合物在制備預(yù)防急性酒精性肝損傷相關(guān)病癥的藥品、保健品以及膳食 補(bǔ)充劑中的應(yīng)用。本發(fā)明的藥物組合物可用于制備預(yù)防急性酒精性肝損傷相關(guān)病癥的藥 品、保健品以及膳食補(bǔ)充劑。
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明公開(kāi)的藥物組合物的主料由氨基葡 萄糖和姜黃素組成，氨基葡萄糖與姜黃素的重量比為3?6:1。本發(fā)明利用氨基葡萄糖和 姜黃素具有清除自由基和抗氧化的作用，利用氨基葡萄糖和姜黃素作為抗氧化劑，經(jīng)動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)證明兩者具有協(xié)同增效保護(hù)酒精所致的酒精性肝損傷的作用，為臨床提供了一種能夠 有效預(yù)防急性酒精性肝損傷的藥物組合物，可用于制備防治酒精性肝損傷的相關(guān)病癥的藥 品、保健品以及膳食補(bǔ)充劑。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0016] 圖1為造模2周后正常組小鼠肝臟組織切片結(jié)果；
[0017] 圖2為造模2周后對(duì)照組小鼠肝臟組織切片結(jié)果；
[0018] 圖3為造模2周后氨基葡糖組小鼠肝臟組織切片結(jié)果；
[0019] 圖4為造模2周后姜黃素組小鼠肝臟組織切片結(jié)果；
[0020] 圖5為造模2周后給藥組1小鼠肝臟組織切片結(jié)果；
[0021] 圖6為造模2周后給藥組2小鼠肝臟組織切片結(jié)果。

【具體實(shí)施方式】
[0022] 以下結(jié)合附圖實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0023] 首先通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)氨基葡萄糖和姜黃素的協(xié)同增效保護(hù)酒精性肝損傷的作用 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：
[0024] 選取購(gòu)自浙江醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心的清潔級(jí)ICR小鼠，18?22g，雄性，48只， 許可證號(hào)Scxk (浙）2008-0033。將48只雄性小白鼠隨機(jī)分為6組：正常組、對(duì)照組、氨基 葡萄糖組、姜黃素組、給藥組1、給藥組2。對(duì)于這6組小白鼠，每天給予正常飼料和飲水， 除正常組外，其余組用56°紅星二鍋頭按每天0. 14mL/10g的劑量聯(lián)系灌胃2周，利用小鼠 模擬建立急性酒精性肝損傷模型。其中，對(duì)照組未使用任何預(yù)防肝損傷的藥物，僅按每天 0. 14mL/10g的劑量給以生理鹽水；氨基葡萄糖組按每天0. lmL/10g的劑量給70mg/mL的氨 基葡萄糖溶液；姜黃素組按每天〇. lmL/lOg的劑量給30mg/mL姜黃素混懸液（用1 %的羧 甲基纖維素鈉溶液配制而成）；給藥組1按每天〇. lmL/lOg的劑量給由25mg/mL的氨基葡 萄糖溶液和5mg/mL姜黃素混懸液組成的藥物混合物；給藥組2按每天0. lmL/10g的劑量給 由55mg/mL的氨基葡萄糖溶液和15mg/mL姜黃素混懸液組成的藥物混合物。
[0025] 每天觀察各組小鼠的健康狀況、攝食、飲水是否有異常，每天定時(shí)灌胃，并根據(jù)體 重調(diào)整灌胃劑量。造模后進(jìn)行以下各項(xiàng)觀察和檢測(cè)。
[0026] 1、一般狀態(tài)觀察
[0027] 造模2周過(guò)程中發(fā)現(xiàn)：正常組小鼠食欲旺盛，毛色光亮，兩周后體重明顯上升。對(duì) 照組小鼠灌酒后20min內(nèi)多數(shù)呈現(xiàn)正反射失調(diào)，心跳明顯加快，醉酒時(shí)間延長(zhǎng)，但是后期小 鼠對(duì)酒精的抗性有所增加，正反射失調(diào)只數(shù)減少，2周后小鼠毛色呈粗糙狀態(tài)，體重增加不 大，且有2只在喂養(yǎng)過(guò)程中死亡。各藥物組小鼠也有正反射失調(diào)現(xiàn)象，但是醉酒時(shí)間縮短， 飲食比對(duì)照組活躍，2周后小鼠體重上升明顯，沒(méi)有死亡情況。
[0028] 2、血清與肝組織生化指標(biāo)檢測(cè)
[0029] 各組小鼠造模2周后，夜間禁食12h，眼球取血，血液在室溫放置30min。待血液 凝固后，于4°C、3000r · rnirT1離心15min，取上清液，按照試劑盒提供的方法檢測(cè)血清ALT, AST。
[0030] 稱(chēng)取小鼠肝臟2g，剪碎，用生理鹽水20mL制成10%的肝勻漿液，于3000? 4000r · rnirT1離心lOmin，取上清液備用，按照試劑盒提供方法檢測(cè)肝組織SOD，MDA。
[0031] 對(duì)上述41^431\300、10^測(cè)定數(shù)據(jù)以^±8表示，采用3?3317.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)各組 數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表1，P〈0. 05視為有顯著性差異，P〈0. 01視為有非常顯著性差異。
[0032] 表1氨基葡萄糖、姜黃素對(duì)急性酒精性肝損傷小鼠各項(xiàng)肝臟指標(biāo)的影響 (x 士s，π=8)
[0033]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于預(yù)防急性酒精性肝損傷的藥物組合物，由主料和輔料經(jīng)藥物制劑技術(shù)加工 制成常規(guī)劑型，其特征在于所述的主料由氨基葡萄糖和姜黃素組成，所述的氨基葡萄糖與 所述的姜黃素的重量比為:Γ6:1。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于預(yù)防急性酒精性肝損傷的藥物組合物，其特征在于 所述的劑型為口服液、顆粒劑、膠囊劑、片劑和滴丸劑中的任一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種用于預(yù)防急性酒精性肝損傷的藥物組合物，其特征 在于所述的輔料為淀粉、麥芽糊精、糊精、蔗糖、木糖醇、異麥芽糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、微 晶纖維素、聚乙二醇-6000、預(yù)膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、 交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸、硬脂酸鎂、水、甘油、淀粉漿、乙醇、尼泊金酯和香精中的一 種或幾種。
4. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟： 1) 準(zhǔn)備氨基葡萄糖鹽酸鹽、姜黃素、輔料適量； 2) 氨基葡萄糖的預(yù)處理：將氨基葡萄糖鹽酸鹽粉碎后過(guò)8(Γ300目篩網(wǎng)，然后將過(guò)篩得 到的氨基葡萄糖鹽酸鹽與三乙胺按〇. 6~1. 2:1摩爾比混合得到混合物，再加入該混合物重 量ΚΚΓ500%的95%的乙醇水溶液，于室溫條件下攪拌：T8h脫鹽酸，重復(fù)三次，抽濾得到固 形物，對(duì)該固形物用95%乙醇洗滌:Γ5次至無(wú)味，得到氨基葡萄糖，將氨基葡萄糖置于真空 干燥器中干燥，備用； 3) 將得到的氨基葡萄糖以及預(yù)先準(zhǔn)備的姜黃素和輔料按藥物制劑技術(shù)加工制成所需 劑型，該劑型的藥物組合物的主料由氨基葡萄糖和姜黃素組成，氨基葡萄糖與姜黃素的重 量比為3飛：1。
5. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備預(yù)防急性酒精性肝損傷相關(guān)病癥的藥品、保健 品以及膳食補(bǔ)充劑中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A23L1/09GK104288164SQ201410491590
【公開(kāi)日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2014年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月24日
【發(fā)明者】劉利萍, 錢(qián)國(guó)英, 陸秋靜 申請(qǐng)人:浙江萬(wàn)里學(xué)院