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一種6-氨基青霉烷酸的制備方法

文檔序號(hào):534536閱讀:1634來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:一種6-氨基青霉烷酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥品原料的制備方法,具體地說是一種6-氨基青霉烷酸的制備方法。
背景技術(shù)
6-氨基青霉烷酸俗稱無(wú)側(cè)鏈青霉素,簡(jiǎn)稱6-APA,是青霉素母核,也是制造生產(chǎn)各種半合成青霉素類的重要中間體。6-APA本身抗菌活性很低,不能直接用于臨床,但是以它為原料進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾,接上不同結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈,可以制造出一系列抗菌活性較強(qiáng),具有新的抗病作用,服用方便的半合成青霉素如芐青霉素、甲氧苯霉素、阿莫西林、美洛西林、氨卡西林等,從而開創(chuàng)了一個(gè)半合成抗生素的新時(shí)代。
6-APA作為制備半合成青霉素的重要中間體,其市場(chǎng)需求量也在不斷上升。目前,6-APA的生產(chǎn)方法一般有兩種青霉素工業(yè)鹽法和青霉素鹽水溶液直通法(半直通法)。青霉素工業(yè)鹽法一般包括以下步驟a、青霉素發(fā)酵液經(jīng)過濾、酸化后用丁酯萃取得青霉素丁酯提取液(簡(jiǎn)稱BA) ;b、青霉素丁酯提取液堿化反萃得青霉素鹽水溶液(簡(jiǎn)稱RB) ;c、青霉素鹽水溶液與丁醇共沸結(jié)晶,經(jīng)過濾、洗滌、干燥得青霉素工業(yè)鹽;d、青霉素工業(yè)鹽經(jīng)溶解、酶轉(zhuǎn)化、結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥得6-APA。該方法工藝步驟中有兩次結(jié)晶過程,這就導(dǎo)致其在雙重結(jié)晶過程中收率損失多,成品收率低,同時(shí)也造成溶媒、動(dòng)力和能源的浪費(fèi),加大了生產(chǎn)成本。青霉素鹽水溶液直通法(半直通法)一般包括以下步驟a、青霉素發(fā)酵液經(jīng)過濾、酸化后用丁酯萃取得青霉素丁酯提取液(簡(jiǎn)稱BA) ;b、青霉素丁酯提取液堿化反萃得青霉素鹽水溶液(簡(jiǎn)稱RB) ;c、青霉素鹽水溶液經(jīng)樹脂柱或脫酯塔脫酯得脫酯青霉素鹽水溶液;d、脫酯青霉素鹽水溶液經(jīng)酶轉(zhuǎn)化、結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥得6-APA。該方法減少了制備6-APA過程中的結(jié)晶次數(shù),從而省去了制備青霉素鹽水溶液的結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥等生產(chǎn)工序,有效地避免了青霉素結(jié)晶所造成的收率損失,較青霉素工業(yè)鹽法提高了 6-APA的收率,降低了生產(chǎn)成本,同時(shí)提高了勞動(dòng)生產(chǎn)率。但是,這種方法仍然存在以下不足一、仍沿用青霉素發(fā)酵液經(jīng)過傳統(tǒng)的過濾、萃取、反萃取的提煉過程,不僅提煉步驟繁雜,而且提煉的收率損失限制了 6-APA的收率提高、成本降低。二、為適應(yīng)轉(zhuǎn)化酶的條件,不可避免的增加了脫脂步驟,由此制備成脫酯青霉素鹽水溶液才能進(jìn)行酶轉(zhuǎn)化,生產(chǎn)工藝仍然比較繁瑣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種6-氨基青霉烷酸的制備方法,該方法生產(chǎn)成本低,產(chǎn)品收率高,并可用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的
本發(fā)明方法包括以下步驟
a、青霉素發(fā)酵液經(jīng)過超濾膜分離和納濾膜濃縮得濃縮濾液;
b、將濃縮濾液置于反應(yīng)罐中,加入固定化青霉素?;?.5-5MU/m3濃縮濾液,進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng),得6-氨基青霉烷酸轉(zhuǎn)化液;
C、所述轉(zhuǎn)化液經(jīng)活性炭脫色和過濾后得6-氨基青霉烷酸濾液;d、向c步工序所述的濾液中加入晶種,養(yǎng)晶、結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥。由于青霉素發(fā)酵液中含有大量可溶性蛋白、色素等可溶性雜質(zhì),會(huì)引起嚴(yán)重的乳化現(xiàn)象,如通過加入破乳劑來(lái)解決這個(gè)問題,會(huì)增加生產(chǎn)成本,同時(shí)還存在生產(chǎn)工藝比較繁瑣、收率降低、產(chǎn)品品質(zhì)差的問題。另外,在酶裂解過程中,由于雜蛋白的存在,還可導(dǎo)致酶活性快速降低,從而進(jìn)一步增加生產(chǎn)成本。為進(jìn)一步簡(jiǎn)化工藝,降低生產(chǎn)成本,提高產(chǎn)品收率和品質(zhì),本發(fā)明a步工序先將青霉素發(fā)酵液降溫至5 10°C后再依次進(jìn)行超濾膜分離、納濾膜濃縮得濃縮濾液,所述超濾膜為5000 50000分子量膜,優(yōu)選為10000分子量膜,所述濃縮濾液濃度為100000 150000u/ml,優(yōu)選為 130000u/ml。本發(fā)明所述b步工序的優(yōu)選條件為將a工序所得的濃縮濾液置于反應(yīng)罐中,加入固定化青霉素酰化酶4MU/m3濃縮濾液,進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng),控制轉(zhuǎn)化反應(yīng)的溫度為30±2°C,用3mol/L氨水調(diào)轉(zhuǎn)化反應(yīng)體系的pH為8. 2 ±O. 2,轉(zhuǎn)化50 150分鐘后,過濾,得6-氨基青
霉烷酸轉(zhuǎn)化液。本發(fā)明向b步工序所得的6-氨基青霉烷酸轉(zhuǎn)化液中加入一定量的活性炭進(jìn)行脫色處理,所述活性炭的加入量按照活性炭與所述轉(zhuǎn)化液的質(zhì)量體積比計(jì),為1%。 5%。,優(yōu)選為3%0。為了更好地提高產(chǎn)品收率和得到粒度均勻的產(chǎn)品,所述d步工序?yàn)榭刂芻步工序所述的濾液溫度為5±2°C,用鹽酸調(diào)濾液的pH為5. 8 6. 0,加入晶種,養(yǎng)晶10 30分鐘,繼續(xù)用鹽酸調(diào)PH為4. 7±0. 1,加入結(jié)晶劑,結(jié)晶劑可以是丙酮、甲醇或乙醇中的一種,其中優(yōu)選甲醇。結(jié)晶劑的加入量,按照結(jié)晶劑與轉(zhuǎn)化液體積比計(jì),為O. 5 I 2 1,優(yōu)選I 1,繼續(xù)用鹽酸調(diào)PH為4.1,養(yǎng)晶I 2小時(shí)、過濾、洗滌、干燥。本發(fā)明的重要?jiǎng)?chuàng)新之處在于摒棄了傳統(tǒng)的6-氨基青霉烷酸生產(chǎn)工藝,研究出了一套生產(chǎn)6-氨基青霉烷酸的全直通制備方法,即先讓青霉素發(fā)酵液依次經(jīng)過超濾分離、納濾膜濃縮、固定化青霉素酰化酶轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化、脫色、結(jié)晶,等一系列工序,由此得到6-氨基青霉烷酸。相比現(xiàn)有技術(shù),本發(fā)明省略了酸化、萃取、堿化、反萃取和脫脂生成青霉素鹽水溶液等步驟,從而減少了生產(chǎn)地、人工和設(shè)備的投入,降低了生產(chǎn)成本,提高了勞動(dòng)生產(chǎn)率,同時(shí)也杜絕了溶媒使用造成的安全隱患和溶媒揮發(fā)對(duì)職工的傷害,減少了環(huán)境污染和安全隱患,社會(huì)效益顯著,值得大力推廣和應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I
將青霉素發(fā)酵液降溫到5 10°C,經(jīng)過8000分子量膜超濾,除去大部分可溶性大分子蛋白類,然后過納濾膜濃縮得到效價(jià)為10萬(wàn)u/ml的濃縮濾液。將3000L濃縮濾液置于反應(yīng)罐中,加入固定化青霉素?;?0. 5MU,進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng),控制轉(zhuǎn)化反應(yīng)的溫度為30±2°C,用3mol/L氨水調(diào)轉(zhuǎn)化反應(yīng)體系的pH為8. 2,反應(yīng)60分鐘,過濾去除雜質(zhì)后得6-APA轉(zhuǎn)化液。將6-APA轉(zhuǎn)化液降溫到5 10°C,加入8公斤活性炭并攪拌30分鐘,以除去部分有色雜質(zhì),過濾后得6-APA濾液約2950L,控制6-APA濾液的溫度為5±2°C,用鹽酸調(diào)pH為5. 8
6.0,加入晶種,養(yǎng)晶30分鐘,繼續(xù)用鹽酸調(diào)pH為4. 7,加入結(jié)晶劑丙酮1500L,繼續(xù)用鹽酸調(diào)pH為4. 1,養(yǎng)晶I. 5小時(shí)、過濾、洗滌、干燥得6-APA93. 6公斤,含量98. 0%,收率86%。
實(shí)施例2將青霉素發(fā)酵液降溫到10°c,經(jīng)過10000分子量膜超濾,以除去大部分可溶性大分子蛋白類,然后過納濾膜濃縮得到效價(jià)為13萬(wàn)u/ml的濃縮液。將3050L濃縮濾液置于反應(yīng)罐中,加入固定化青霉素?;?3. 725MU,進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng),控制轉(zhuǎn)化反應(yīng)的溫度為30±2°C, 用3mol/L氨水調(diào)轉(zhuǎn)化反應(yīng)體系的pH為8. 2,反應(yīng)60分鐘,過濾去除雜質(zhì)后得6-APA轉(zhuǎn)化液。將轉(zhuǎn)化液降溫到5 10°C,加入10公斤活性炭攪拌30分鐘,以除去部分有色雜質(zhì),過濾后得6-APA濾液約3000L??刂?-APA濾液的溫度為5±2°C,用鹽酸調(diào)pH為5. 8 6. 0, 加入晶種,養(yǎng)晶30分鐘,繼續(xù)用鹽酸調(diào)pH為4. 7,加入結(jié)晶劑甲醇3000L,繼續(xù)用鹽酸調(diào)pH 為4. 1,養(yǎng)晶I. 5小時(shí)、過濾、洗滌、干燥得6-APA126. 6公斤,含量98. 5%,收率88%。
實(shí)施例3將青霉素發(fā)酵液降溫到5°C,經(jīng)過20000分子量膜超濾,以除去大部分可溶性大分子蛋白類,然后過納濾膜濃縮得到效價(jià)為13萬(wàn)u/ml的濃縮液。將3050L濃縮濾液置于反應(yīng)罐中,加入固定化青霉素酰化酶12. 16MU,進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng),控制轉(zhuǎn)化反應(yīng)的溫度為30±2°C,用 3mol/L氨水調(diào)轉(zhuǎn)化反應(yīng)體系的pH為8. 2,反應(yīng)60,過濾去除雜質(zhì)后得6-APA轉(zhuǎn)化液。將轉(zhuǎn)化液降溫到5 10°C,加入11公斤活性炭攪拌30分鐘,以除去部分有色雜質(zhì), 過濾后得6-APA 濾液約3000L??刂?-APA濾液的溫度為5±2°C,用鹽酸調(diào)pH為5. 8 6. 0,加入晶種,養(yǎng)晶30分鐘,繼續(xù)用鹽酸調(diào)pH為4. 7,加入結(jié)晶劑乙醇2000L,繼續(xù)用鹽酸調(diào)pH為4. 1,養(yǎng)晶I.5小時(shí)、過濾、洗滌、干燥得6-APA125. 2公斤,含量98. 2%,收率87%。
實(shí)施例4將青霉素發(fā)酵液降溫到5 10°C,經(jīng)過30000分子量膜超濾,以除去大部分可溶性大分子蛋白類,然后過納濾膜濃縮得到效價(jià)為14萬(wàn)u/ml的濃縮濾液。將3000L濃縮濾液置于反應(yīng)罐中,加入固定化青霉素酰化酶12MU,進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng),控制轉(zhuǎn)化反應(yīng)的溫度為30±2°C, 用3mol/L氨水調(diào)轉(zhuǎn)化反應(yīng)體系的pH為8. 2,反應(yīng)60分鐘,過濾去除雜質(zhì)后得6-APA轉(zhuǎn)化液。將轉(zhuǎn)化液降溫到5 10°C,加入12公斤活性炭攪拌30分鐘,以除去部分有色雜質(zhì),過濾后得6-APA濾液2950L,控制6-APA濾液的溫度為5±2°C,用鹽酸調(diào)pH為5. 8 6. 0,加入晶種,養(yǎng)晶30分鐘,繼續(xù)用鹽酸調(diào)pH為4. 7,加入結(jié)晶劑甲醇4000L,繼續(xù)用鹽酸調(diào)pH為 4. 1,養(yǎng)晶I. 5小時(shí)、過濾、洗滌、干燥得6-APA130. 3公斤,含量98. 3%,收率85. 5%。
實(shí)施例5將青霉素發(fā)酵液降溫到5 10°C,經(jīng)過50000分子量膜超濾,以除去大部分可溶性大分子蛋白類,然后過納濾膜濃縮得到效價(jià)為15萬(wàn)u/ml的濃縮液。將3000L濃縮濾液置于反應(yīng)罐中,加入固定化青霉素?;?5MU,進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng),控制轉(zhuǎn)化反應(yīng)的溫度為30±2°C,用 3mol/L氨水調(diào)轉(zhuǎn)化反應(yīng)體系的pH為8. 2,反應(yīng)60分鐘,過濾去除雜質(zhì)后得6-APA轉(zhuǎn)化液。 將轉(zhuǎn)化液降溫到5 10°C,加入15公斤活性炭攪拌30分鐘,以除去部分有色雜質(zhì),過濾后得6-APA濾液2950L??刂?-APA濾液的溫度為5±2°C,用鹽酸調(diào)pH5. 8 6. 0,加入晶種, 養(yǎng)晶30分鐘,繼續(xù)用鹽酸調(diào)pH為4. 7,加入結(jié)晶劑甲醇2500L,繼續(xù)用鹽酸調(diào)pH為4. 1,養(yǎng)晶I. 5小時(shí)、過濾、洗滌、干燥得6-APA137. 2公斤,含量98. 4%,收率84%。
權(quán)利要求
1.一種6-氨基青霉烷酸的制備方法,其特征在于它包括以下步驟 a、青霉素發(fā)酵液經(jīng)過超濾膜分離和納濾膜濃縮得濃縮濾液; b、將濃縮濾液置于反應(yīng)罐中,加入固定化青霉素?;?.5-5MU/m3濃縮濾液,進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng),得6-氨基青霉烷酸轉(zhuǎn)化液; C、所述轉(zhuǎn)化液經(jīng)活性炭脫色和過濾后得6-氨基青霉烷酸濾液; d、向c步工序所述的濾液中加入晶種,養(yǎng)晶,加入結(jié)晶劑,結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的6-氨基青霉烷酸的制備方法,其特征在于所述a步工序?yàn)橄葘⑶嗝顾匕l(fā)酵液降溫至5 10°C后,再依次進(jìn)行超濾膜分離、納濾膜濃縮。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的6-氨基青霉烷酸的制備方法,其特征在于所述超濾膜為5000 50000分子量膜。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的6-氨基青霉烷酸的制備方法,其特征在于所述濃縮濾液的濃度為 100000 150000u/mlo
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的6-氨基青霉烷酸的制備方法,其特征在于所述b步工序?yàn)閷饪s濾液置于反應(yīng)罐中,加入固定化青霉素?;?MU/m3濃縮濾液,進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng),控制轉(zhuǎn)化反應(yīng)的溫度為30±21,用311101/1氨水調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化反應(yīng)體系的?!1為8. 2 + 0. 2,反應(yīng)50 150分鐘后,過濾,得6-氨基青霉烷酸轉(zhuǎn)化液。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的6-氨基青霉烷酸的制備方法,其特征在于所述活性炭,其加入量按照活性炭與所述轉(zhuǎn)化液質(zhì)量體積比計(jì)為1%。 5%。。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的6-氨基青霉烷酸的制備方法,其特征在于所述d步工序?yàn)榭刂芻步工序所述的濾液溫度為5±2°C,用鹽酸調(diào)濾液的pH為5. 8 6. 0,加入晶種,養(yǎng)晶10 30分鐘,繼續(xù)用鹽酸調(diào)pH為4. 7±0. 1,加入結(jié)晶劑,繼續(xù)用鹽酸調(diào)pH為4. 1,養(yǎng)晶I 2小時(shí)、過濾、洗滌、干燥。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的6-氨基青霉烷酸的制備方法,其特征在于所述結(jié)晶劑為丙酮、甲醇或乙醇中的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的6-氨基青霉烷酸的制備方法,其特征在于所述結(jié)晶劑其加入量為按照體積比計(jì),結(jié)晶劑轉(zhuǎn)化液=0.5 2 I。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種6-氨基青霉烷酸的制備方法,它包括以下步驟a、青霉素發(fā)酵液經(jīng)過超濾膜分離和納濾膜濃縮得濃縮濾液;b、將濃縮濾液置于反應(yīng)罐中,加入固定化青霉素?;?MU/m3濃縮濾液,進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng),得6-氨基青霉烷酸轉(zhuǎn)化液;c、所述轉(zhuǎn)化液經(jīng)活性炭脫色和過濾后得6-氨基青霉烷酸濾液;d、向c步工序所述的濾液中加入晶種,養(yǎng)晶,結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥。該方法工藝流程簡(jiǎn)單、易操作、安全環(huán)保,可有效提高6-APA的收率、降低生產(chǎn)成本、提高勞動(dòng)生產(chǎn)率。
文檔編號(hào)C12P37/06GK102925526SQ20121048127
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月23日
發(fā)明者閆峰, 段志鋼, 蕭泛舟, 谷中芝, 趙偉, 郭文仿, 尹科科, 楊立婷, 劉海蓮, 陳浩 申請(qǐng)人:華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司
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