專利名稱：抑制異戊二烯基-s-半胱氨?；谆D(zhuǎn)移酶的乙?；M化合物的制作方法
抑制異戊二烯基-S-半胱氨?；谆D(zhuǎn)移酶的乙酰基模擬
化合物相關(guān)申請案本申請案主張2008年2月14日申請的美國臨時專利申請案第61/065，939號的 優(yōu)先權(quán)，該案全部揭示內(nèi)容按引用并入本文中。
背景技術(shù)：
炎癥通常是身體對感染或損傷作出的反應(yīng)，在此過程中，涉及解毒和修復(fù)的細(xì)胞 被炎癥介質(zhì)動員到受損部位。感染或損傷可以是由急慢性疾病、病癥、病狀或外傷、環(huán)境狀 況或者老化所引起。實(shí)例包括心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、肌肉系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖 系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的疾病、病癥、綜合癥、病狀和損傷，以及組織和軟骨的疾病、病 癥、綜合癥、病狀和損傷，例如動脈粥樣硬化、腸易激綜合癥、銀屑病、肌腱炎、阿茲海默氏病 (Alzheimer' s disease)和血管性癡呆、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、子宮內(nèi)膜異位癥、哮喘和 腎衰竭。利用如皮質(zhì)類固醇和非類固醇消炎藥(“NSAIDS”)等傳統(tǒng)消炎藥治療發(fā)炎性疾病 或病癥，會引起多種副作用，例如食欲增加和體重增加、多汗、高血壓、惡心、嘔吐、腹瀉等。炎癥通常是以炎癥部位處多形核白細(xì)胞(polymorphonuclear leukocyte)、尤其 中性粒細(xì)胞強(qiáng)烈浸潤為特征。這些細(xì)胞在血管壁處或未受損組織中釋放出有毒物質(zhì)，而 促進(jìn)組織破壞。中性粒細(xì)胞的浸潤起因于涉及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(例如G蛋白)的細(xì)胞間通 訊的級聯(lián)擴(kuò)大，這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白可通過與多種不同的調(diào)控受體-轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(regulatory receptor-transducer protein)(例如膜結(jié)合受體)相互作用，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)調(diào)控和細(xì)胞 間通訊。為了發(fā)生這些相互作用，許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，包括幾乎所有G蛋白，首先必須進(jìn) 行修飾，即通過在與位于所謂的CAAX盒或相關(guān)含半胱氨酸序列內(nèi)的羧基端處或其附近 的半胱氨酸殘基連接的硫醚鍵聯(lián)中，翻譯后添加C15法呢基(farnesyl)或C2tl雙櫳牛基 (geranylgeranyl)聚類異戊二火?；鶊F(tuán)(polyisoprenoid group)。依賴于S-腺苷甲硫氨酸的特定膜結(jié)合異戊二烯基-S-半胱氨酰基甲基轉(zhuǎn)移酶，可 使最終由這些修飾產(chǎn)生的羧基端聚類異戊二烯半胱氨酸甲酯化?？梢砸种七@些酶促反應(yīng)， 或以其它方式改變聚類異戊二烯化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(例如G蛋白)和與其相互作用的蛋白 質(zhì)調(diào)控靶，或其它細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)蛋白間的相互作用的化合物，都可用于減少白細(xì)胞反應(yīng)， 而且在理論上，可用于治療發(fā)炎相關(guān)的病狀。(例如參看沃克爾(Volker)等人，酶學(xué)方法 (Methods Enzymol)，1995，250 :216_225)?！N信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)化合物是N-乙?；?S-法呢基-L-半胱氨酸 (N-acetyl-S-farnesyl-L-cysteine，“AFC”)，也稱 N-乙?；?S-反，反-法呢基-L-半胱 氨酸。經(jīng)證實(shí)，AFC是膜結(jié)合異戊二烯基-S-半胱氨?；谆D(zhuǎn)移酶的競爭性抑制劑，并且 能在體外阻斷一些中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血小板反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，AFC能有效減少 小鼠的皮膚炎癥。已經(jīng)使用多種藥物來治療炎癥，所有這些藥物都有一些副作用，其中有些副作用較為嚴(yán)重。例如，皮質(zhì)類固醇的常見副作用包括食欲增加和體重增加；胸部、面部、上背部和 胃部脂肪沉積；水和鹽潴留引起腫脹和水腫；高血壓；糖尿??；多汗；毛細(xì)血管擴(kuò)張；傷口 愈合緩慢；骨質(zhì)疏松；白內(nèi)障；痤瘡；多毛；肌無力；皮膚和粘膜萎縮；感染易感性增加；和 胃饋蕩。在另一實(shí)例中，研究證明，使用例如Celebrex 和Vioxx 等稱為Cox-II抑制劑 的消炎劑，使心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加(例如參看索羅門(Solomon)等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜 志(N. Engl. J.Med) 2005 ;352 1071-80 ；紐瑟梅爾(Nussmeier)等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志， 2005 ；352 1081-91)。NSAIDS，例如阿司匹林(aspirin)和布洛芬(ibuprofen)，也慣常用于治療炎癥。 NSAIDS的副作用隨藥物不同而不同，但一般包括惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、食欲減退、皮疹、眩 暈、頭痛、嗜睡和怕光。NSAIDs還可能引起體液潴留，導(dǎo)致水腫。使用NSAIDs引起的最為嚴(yán) 重的副作用包括腎衰竭、肝衰竭、潰瘍，以及損傷或手術(shù)后長時間出血。NSAIDs會使對其過 敏的個體呼吸短促?；加邢娜藢SAIDS發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高。對一種NSAID 具有嚴(yán)重過敏性反應(yīng)的個體很可能會對另一種NSAID發(fā)生類似反應(yīng)。為此，需要一種沒有皮質(zhì)類固醇和NSAIDS的副作用的非類固醇消炎化合物。人們 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)化合物可阻止炎癥。在不受任何特定理論束縛的情況下，信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 調(diào)節(jié)化合物改變細(xì)胞間信號傳導(dǎo)的能力，可引起對炎癥的阻止。因此，本發(fā)明針對供治療和 /或預(yù)防炎癥以及其它未得到滿足的需求的新穎信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)化合物。其它背景技術(shù)和方法可見于美國專利5，043，268,5, 202，456,5, 705，528和 5，705，528，以及美國專利申請案第2005/0277694號和第2007/0004803號，各專利按引用 并入本文中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明特別提供調(diào)節(jié)G蛋白信號傳導(dǎo)級聯(lián)的新穎化合物。本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)上與 N-乙?；?S-法呢基-L-半胱氨酸(“AFC”)相關(guān)的某些化合物。本發(fā)明證明某些此類化合物的合乎需要的特征。例如，本發(fā)明特別證明，某些此類 化合物和/或組合物可抑制水腫、紅斑和皮膚中性粒細(xì)胞浸潤，如通過抑制髓過氧化物酶 (MPO)所測量到的。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的化合物的結(jié)構(gòu)如式I中所示，
權(quán)利要求
一種式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或雙鍵異構(gòu)體，其中R1是任選經(jīng)取代的雜芳基或R2是經(jīng)一個或多個R7基團(tuán)取代的脂肪族基團(tuán)；R3是任選經(jīng)取代的雜芳基、W獨(dú)立地為 C(R12) 或N；R12是鹵基、氫、CF3、N(R5)2、氧代基、烷基、烯基、炔基或芳基；X是 O 、S、 N 、 N(R5) 、 C(R11) 或 C(R6) ；Y獨(dú)立地為 C(R11) 、N或 OH；R11是氫、F、CH3、CF3、OH、 NH2、 NHNH2、烷基、烯基、炔基或芳基；R4是H、烷基、芳基、烯基、炔基或環(huán)狀基團(tuán)，其中R4任選經(jīng)一個或兩個R7基團(tuán)取代；R5獨(dú)立地為H、烷基、芳基、烯基或炔基，或 C(＝O)O 叔丁基，其中R5任選經(jīng)一個或兩個R7基團(tuán)取代；R6是H、烷基、芳基、烯基、炔基或環(huán)狀基團(tuán)，其中R6任選經(jīng)一個或兩個R7基團(tuán)取代；R7是 NHC(＝O)(C1 C8)烷基、 (C1 C8)烷基、 (C1 C8)烯基、 (C1 C8)炔基、苯基、 (C2 C5)雜芳基、 (C1 C6)雜環(huán)烷基、 (C3 C7)環(huán)烷基、 O (C1 C8)烷基、 O (C1 C8)烯基、 O (C1 C8)炔基、 O 苯基、 CN、 OH、氧代基、鹵基、 C(＝O)OH、 CO鹵基、 OC(＝O)鹵基、 CF3、N3、NO2、 NH2、 NH((C1 C8)烷基)、 N((C1 C8)烷基)2、 NH(苯基)、 N(苯基)2、 C(＝O)NH2、 C(＝O)NH((C1 C8)烷基)、 C(＝O)N((C1 C8)烷基)2、 C(＝O)NH(苯基)、 C(＝O)N(苯基)2、 OC(＝O)NH2、 NHOH、 NOH((C1 C8)烷基)、 NOH(苯基)、 OC(＝O)NH((C1 C8)烷基)、 OC(＝O)N((C1 C8)烷基)2、 OC(＝O)NH(苯基)、 OC(＝O)N(苯基)2、 CHO、 CO((C1 C8)烷基)、 CO(苯基)、 C(＝O)O((C1 C8)烷基)、 C(＝O)O(苯基)、 OC(＝O)((C1 C8)烷基)、 OC(＝O)(苯基)、 OC(＝O)O((C1 C8)烷基)、 OC(＝O)O(苯基)、 S (C1 C8)烷基、 S (C1 C8)烯基、 S (C1 C8)炔基和 S 苯基、 NHS(O)2 苯基、 NHS(O)2 烷基、 NHS(O)2 (C1 C8)烯基、 NHS(O)2 (C1 C8)炔基、 NHS(O)2、 SC(O) 苯基、 SC(O) 烷基、 SC(O) (C1 C8)烯基、 SC(O) (C1 C8炔基)、 O S(＝O)2 (C1 C8)烷基、 O S(＝O)2 (C1 C8)烯基、 O S(＝O)2 (C1 C8)炔基、 O S(＝O)2 苯基、 (CH2)nNH2、 (CH2)n NH((C1 C8)烷基)、 (CH2)nN((C1 C8)烷基)2、 (CH2)nNH(苯基)或 (CH2)nN(苯基)2，其中n是1到8；R9是H、烷基、烯基、炔基、芳基、 N(R5)2；R10是H、烷基、烯基、炔基、芳基、 CN、 S(＝O)2 R6或 C(＝O)O 叔丁基；且Z是 S 、 O 、 Se 、 S(O) 、 SO2 或 NH ；其中，各虛線獨(dú)立地表示存在或不存在雙鍵。FPA00001197641700011.tif,FPA00001197641700012.tif,FPA00001197641700013.tif,FPA00001197641700014.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2選自
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3選自
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R3是
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R9是-NHR6，并且Rw是-CH2CK
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R6是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R3是
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R9是_CH3。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是-CH2-或-0-。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是-CH2-。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是-0-。O
12.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R3是:
13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R3是
14.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R3是
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R3是
16.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R3是、:1。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R11是-NH2。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R11是-NHNH2。
19.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R3是
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中R11為氫。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia
22. 一種化合物，其選自
23. 一種化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
24. 一種化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
25. 一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的佐劑、載劑或媒劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其與另一治療劑組合。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述另一治療劑選自由地塞米松 (dexamethasone)、吲哚美辛(indomethacin)和氯倍他索(clobetasol)組成的群組。
28.一種治療有需要的患者的發(fā)炎性疾病或病癥或者減輕其嚴(yán)重程度的方法，其包含 投予所述患者根據(jù)權(quán)利要求1中任一權(quán)利要求所述的化合物或其組合物的步驟。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述疾病或病癥選自炎癥、哮喘、自體免疫疾 病、C0PD、免疫系統(tǒng)的發(fā)炎反應(yīng)、皮膚病、腸易激綜合癥和神經(jīng)退化性病癥，其中所述方法包 含投予有需要的患者本發(fā)明的組合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述炎癥是急性或慢性的。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述COPD選自肺氣腫、慢性支氣管炎和小氣道 疾病。
32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述皮膚病使得處于急性皮膚刺激。
33.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述皮膚病選自酒渣鼻、異位性皮炎、脂溢性皮 炎和銀屑病。
34.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述腸易激綜合癥選自克羅恩病(Chron's disease)和潰瘍性結(jié)腸炎。
35.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是帕金森病 (Parkinsonr s Disease)0
36.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述投藥是經(jīng)由透皮遞送實(shí)現(xiàn)。
37.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述投藥與另一治療劑組合。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述另一治療劑選自由地塞米松、吲哚美辛和 氯倍他索組成的群組。
39.一種治療有需要的患者的發(fā)炎性疾病或病癥或者減輕其嚴(yán)重程度的方法，其包含 對所述患者透皮共投予式I、Ia和/或Ib化合物和另一治療劑的步驟。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述另一治療劑選自由地塞米松、吲哚美辛和 氯倍他索組成的群組。
41.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述式I、Ia和/或Ib是
42. 一種式I化合物，
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia
44. 一種式Ib化合物，
全文摘要
本發(fā)明特別提供能夠有效抑制由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血小板中的G蛋白或GPCR所介導(dǎo)的發(fā)炎反應(yīng)的新穎化合物。具體地說，本發(fā)明化合物可用作水腫抑制劑、紅斑抑制劑和髓過氧化物酶(MPO)抑制劑；含有所述化合物的藥物組合物以及其治療可從抑制水腫、紅斑和MPO獲益的疾病的用途，所述疾病為例如炎癥(急性或慢性)、哮喘、自體免疫疾病和慢性阻塞性肺病(COPD)(例如肺氣腫、慢性支氣管炎和小氣道疾病等)、免疫系統(tǒng)的發(fā)炎反應(yīng)、皮膚病(例如使患酒渣鼻、異位性皮炎、脂溢性皮炎、銀屑病的患者處于急性皮膚刺激狀態(tài))、腸易激綜合癥(例如克羅恩病(Chron′s disease)和潰瘍性結(jié)腸炎等)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥(例如帕金森病(Parkinson′s disease))。
文檔編號C12P13/12GK101945652SQ200980105038
公開日2011年1月12日 申請日期2009年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月14日
發(fā)明者彼得·沃蘭寧, 李圣燁, 邁克爾·沃龍科夫 申請人:西格納姆生物科學(xué)公司