氯硝柳胺乙醇胺鹽自乳化微乳劑及其制法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種用于釘螺殺滅的藥物氯硝柳胺乙醇胺鹽自 乳化微乳劑及其制法。
【背景技術(shù)】
[0002] 血吸蟲病是嚴重危害人類身體健康的重大人獸共患寄生蟲病。氯硝柳胺乙醇胺鹽 (niclosamideethanolaminesalt,NES)是世界衛(wèi)生組織唯一推薦的滅螺藥物，通過對血 吸蟲寄生體釘螺的殺滅實現(xiàn)阻斷傳染途徑、消滅血吸蟲病的目的，效果優(yōu)良。然而該藥的溶 解度僅為7. 8mg/L，屬于幾乎不溶或不溶一類的難溶性物質(zhì)，實際應(yīng)用受到限制。為了改善 NES的水溶性，人們將其與載體、填料和表面活性劑等輔料混合粉碎制成50%氯硝柳胺乙 醇胺鹽可濕性粉劑，是我國目前首選的廣泛使用的滅螺藥。但是該可濕性粉劑在貯存時吸 濕結(jié)塊，在水中崩解不完全，極易產(chǎn)生沉淀，堵塞噴藥器具，造成了施藥困難和藥效下降，難 以滿足我國當前血吸蟲病防治工作的需要。
[0003] 納米技術(shù)是提高難溶性藥物溶解度的有效途徑。自乳化微乳劑是近年來出現(xiàn)的一 種納米級新型藥物載體，由藥物、油相、乳化劑和助乳化劑所組成的澄清、均一、各向同性的 熱力學穩(wěn)定體系，在環(huán)境溫度和溫和攪拌下，遇水能自發(fā)形成粒徑小于50nm的微乳。
[0004] 中國專利申請?zhí)?00410065018. 6《一種氯硝柳胺乙醇胺鹽粉劑及其制備方法》主 要采用氯硝柳胺乙醇胺鹽、木質(zhì)素磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉等材料在粉碎機內(nèi)混合粉碎 制成4%氯硝柳胺乙醇胺鹽粉劑成品，突破了 50%氯硝柳胺乙醇胺鹽可濕性粉劑需要大量 的水作為介質(zhì)才能使用的限制。申請?zhí)?01410743622. 3《氯硝柳胺乙醇胺鹽可濕性粉劑及 其制備方法和應(yīng)用》由包括氯硝柳胺乙醇胺鹽、分散潤濕劑、助懸浮劑和抗結(jié)塊劑的原料制 成，解決了現(xiàn)有氯硝柳胺可濕性粉劑潤濕慢，不適應(yīng)硬水，容易出現(xiàn)變色及絮凝現(xiàn)象，導致 滅螺效果差的技術(shù)問題。申請?zhí)?00610088236. 0《一種殺釘螺藥物氯硝柳胺乙醇胺鹽納米 懸浮劑及其制備方法》是將含有質(zhì)量含量為1%~10%穩(wěn)定劑和5%~25%氯硝柳胺乙醇 胺鹽加入二甲基亞砜中攪拌溶解，得到納米懸浮劑原液，實際應(yīng)用中原液加入到水溶液中 至氯硝柳胺乙醇胺鹽的含量為〇. 01 %~1 %，即為氯硝柳胺乙醇胺鹽納米懸浮劑?？梢娚?述專利涉及了氯硝柳胺乙醇胺鹽劑型的改進，以望達到提高藥物溶解度和水分散性、方便 使用的目的，但在實際效果和實現(xiàn)成本上存在不足，也未涉及利用自微乳化技術(shù)以實現(xiàn)上 述目標。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種能夠提高氯硝柳胺乙醇胺鹽原藥溶解度、降低施藥難 度、改善施藥效果的氯硝柳胺乙醇胺鹽自乳化微乳劑及其制法。
[0006] 本發(fā)明的氯硝柳胺乙醇胺鹽自乳化微乳劑，由氯硝柳胺乙醇胺鹽、油相、乳化劑和 助乳化劑配制而成，各組分之間的質(zhì)量比為氯硝柳胺乙醇胺鹽：油相：乳化劑：助乳化劑 =1:1 ~15:5 ~30:5 ~20。
[0007] 所述的乳化劑是聚山梨酯、脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯脂肪酸酯中任意一種或 者它們的混合物。
[0008] 所述的聚山梨酯是吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫65、吐溫80或吐溫85的任意一 種或者它們的混合物。
[0009] 所述的脂肪醇聚氧乙烯醚是芐澤30、芐澤35、芐澤72、芐澤92、西土馬哥、平平加、 聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化蓖麻油的任意一種或者它們的混合物。
[0010] 所述的助乳化劑是乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、甘油、乙二醇、聚乙二醇200、聚乙 二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇600中的任意一種或者它們的混合物。
[0011] 所述的油相為天然植物油、脂肪酸和脂肪酸酯中的任意一種或者它們的混合物。
[0012] 所述的植物油是大豆油、菜籽油、麻籽油、玉米油、花生油、紅花油、橄欖油、棕櫚油 或葵花籽油的任意一種或者它們的混合物。
[0013] 所述的脂肪酸和脂肪酸酯是乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、油酸、油酸乙酯、肉豆 蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、葵酸甘油單酯、 葵酸甘油二酯、葵酸甘油三酯或辛葵酸甘油酯中的任意一種或者它們的混合物。
[0014] 制備上述的氯硝柳胺乙醇胺鹽自乳化微乳劑的方法，包括以下步驟：
[0015] 1)按上述原料配方的比例稱取乳化劑和助乳化劑，攪拌條件下混合均勻；
[0016] 2)在步驟（1)制得的混合乳化劑中慢慢加入配方量的油相，攪拌下混合均勻，得 空白自乳化微乳液；
[0017] 3)最后加入配方量的氯硝柳胺乙醇胺鹽原料藥，在10°C~100°C條件下攪拌，直 至形成均勻、透明的溶液，即得所述的氯硝柳胺乙醇胺鹽自乳化微乳劑。
[0018] 本發(fā)明所述的氯硝柳胺乙醇胺鹽自乳化微乳劑臨用前可任意比例用水稀釋，得到 均勻的分散體系，用于配制滅螺產(chǎn)品的應(yīng)用。
[0019] 本發(fā)明具有以下的有益效果：
[0020] 1、本發(fā)明解決了氯硝柳胺乙醇胺鹽溶解度低的問題，極大地增大藥物的溶解度， 提高了藥物在水體系中的分散性；
[0021] 2、本發(fā)明產(chǎn)品中不含芳香族有機溶劑、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、環(huán)己酮等 嚴重污染環(huán)境的有機溶劑，且有效成分含量高，增加運輸便利性。
[0022] 3、本發(fā)明采用的配方和方法簡單可行，無需特殊設(shè)備，便于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0023] 圖1是本發(fā)明實施例的氯硝柳胺乙醇胺鹽自乳化微乳劑的透射電鏡圖；
[0024] 圖2是本發(fā)明實施例的氯硝柳胺乙醇胺鹽自乳化微乳劑粒徑測定結(jié)果圖；
[0025] 圖3是本發(fā)明實施例的氯硝柳胺乙醇胺鹽自乳化微乳劑水化穩(wěn)定性試驗結(jié)果圖。
【具體實施方式】
[0026] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案及實際效果作進一步說明。
[0027] 實施例1
[0028] ⑴稱取1. 6g吐溫80、1. 6g乙醇，磁力攪拌作用下混合均勾。
[0029] (2)在步驟⑴制得的混合乳化劑中加入0.8g肉豆蔻酸異丙酯，磁力攪拌作用下 混合均勻，得空白自乳化微乳液。
[0030] (3)最后加入0.lg氯硝柳胺乙醇胺鹽原料藥，在40°C水浴條件下攪拌，直至形成 均勻、透明的溶液，得氯硝柳胺乙醇胺鹽自乳化微乳劑。
[0031] 實施例2
[0032] (1)稱取2. 8g聚氧乙烯蓖麻油、0· 7g乙醇，磁力攪拌作用下混合均勻。
[0033] (2)在步驟⑴制得的混合乳化劑中加入1. 5g油酸乙酯，磁力攪拌作用下混合均 勻，得空白自乳化微乳液。
[0034] (3)最后加入0.lg氯硝柳胺乙醇胺鹽原料藥，在40°C水浴條件下攪拌，直至形成 均勻、透明的溶液，得氯硝柳胺乙醇胺鹽自乳化微乳劑。
[0035] 實施例3
[0036] (1)稱取0· 5g聚氧乙稀氫化蓖麻油、0· 75gPEG400,磁力攪拌作用下混合均勾。
[0037] (2)在步驟（1)制得的混合乳化劑中加入lg丁酸乙酯，磁力攪拌作用下混合均勻， 得空白自乳化微乳液。
[0038] (3)最后加入0.lg氯硝柳胺乙醇胺鹽原料藥，在100°C水浴條件下攪拌，直至形 成均勻、透明的溶液，得氯硝柳胺乙醇胺鹽自乳化微乳劑。
[0039] 實施例4
[0040] (1)稱取1. 2g吐溫20、0· 6gPEG200,磁力攪拌作用下混合均勻。
[0041] (2)在步驟（1)制得的混合乳化劑中加入0· 2g丁酸乙酯，磁力攪拌作用下混合均 勻，得空白自乳化微乳液。
[0042] (3)最后加入0.lg氯硝柳胺乙醇胺鹽原料藥，在100°C水浴條件下攪拌，直至形成 均勻、透明的溶液，得氯硝柳胺乙醇胺鹽自乳化微乳劑。
[0043] 實施例5
[0044] (1)稱取3g吐溫20、1. 5gPEG200,磁力攪拌作用下混合均勻。
[0045] (2)在步驟（1)制得的混合乳化劑中加入0· 5g丁酸乙酯，磁力攪拌作用下混合均 勻，得空白自乳化微乳液。
[0046] (3)最后加入0.lg氯硝柳胺乙醇胺鹽原料藥，在25°C水浴條件下攪拌，直至形成 均勻、透明的溶液，得氯硝柳胺乙醇胺鹽自乳化微乳劑。
[0047] 實施例6
[0048] 將實施例4所制備的氯硝柳胺乙醇胺鹽自乳化微乳劑進行含量測定、穩(wěn)定性考察 以及形態(tài)學