專利名稱：五氯柳胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，具體涉及一種五氯柳胺的制備方法。
背景技術(shù)：
五氯柳胺(Oxyclozanide)，又名羥氯柳胺、羥氯柳苯胺和羥氯扎胺，屬于鹵代水楊 酰替苯胺類化合物，是一種水楊酰苯胺類驅(qū)蟲藥，目前主要用于治療和控制牛羊等動物的 吸蟲病。與其他水楊酰苯胺類驅(qū)蟲藥相似，五氯柳胺是一種氧化磷酸化解偶聯(lián)劑，其作用 機理是抑制蟲體線粒體的磷酸化過程，阻止蟲體內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)即能量的產(chǎn)生，從而 導致蟲體因能量代謝紊亂而死亡。五氯柳胺的主要應(yīng)用方式為作為口服頓服藥單獨給 藥、與鹽酸左旋咪唑或奧芬達唑聯(lián)合給藥，或以粉劑的形式混合至進飼料中給藥。近年來發(fā) 現(xiàn)五氯柳胺不僅對牛羊肝片吸蟲有較好的驅(qū)蟲效果，而且對絳蟲、線蟲都有活性，且其毒性 低、無殘留，因此在驅(qū)蟲藥市場得到了廣泛應(yīng)用。然而，迄今為止，國內(nèi)外關(guān)于五氯柳胺的合成路線鮮有報道。因此，開發(fā)一種簡單、 經(jīng)濟且適宜工業(yè)化生產(chǎn)的五氯柳胺的制備方法具有現(xiàn)實的積極意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種五氯柳胺的制備方法。為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種五氯柳胺的制備方法，包括如下 步驟 (1)將2，4-二氯苯酚進行硝化反應(yīng)，得到如下通式的化合物2 I I 其
中，R為酚羥基保護基；所述硝化反應(yīng)所用的試劑為硝酸、混合酸或混合物，所述混合酸為 硝酸與硫酸組成的混合酸，所述混合物為硝酸鹽與鹽酸或硫酸組成的混合物；所述反應(yīng)溶 劑選自水、甲醇、乙醇、二氯甲烷和1，2_ 二氯乙烷中的一種或幾種；所述硝化反應(yīng)的溫度為 0 50°C ； (2)將上述化合物2還原成如下通式的化合物3 I其中，R為酚羥
基保護基；(3)將上述化合物3與3，5，6-三氯水楊酸進行縮合反應(yīng)，即得到所述五氯柳胺； 所述縮合反應(yīng)所用試劑為氯化試劑，反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子性溶劑，反應(yīng)溫度為50 150°C。
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上述反應(yīng)的反應(yīng)式如下 其中化合物1為2，4- 二氯苯酚，化合物4為3，5，6-三氯水楊酸，化合物5即為
五氯柳胺。進一步的技術(shù)方案，在所述步驟(3)之后，再將五氯柳胺進行重結(jié)晶，重結(jié)晶所采 用溶劑選自甲苯、冰醋酸、甲醇和乙醇中的一種或幾種，反應(yīng)溫度為10 120°C。即采用重 結(jié)晶進行精制。上述反應(yīng)步驟加在一起，反應(yīng)式如下 進一步的技術(shù)方案，所述步驟(1)中的硝化反應(yīng)的溫度為10 30°C。上述技術(shù)方案中，所述步驟(2)中的還原反應(yīng)采用水合胼還原法，采用鐵系催化 劑，反應(yīng)溶劑為極性質(zhì)子性溶劑，反應(yīng)溫度50 100°C。優(yōu)選的，所述極性質(zhì)子性溶劑為水、 甲醇或乙醇；所述反應(yīng)溫度為60 80°C。與之相應(yīng)的另一種技術(shù)方案，所述步驟(2)中的還原反應(yīng)采用催化氫化還原法， 采用貴金屬催化劑，反應(yīng)溶劑為甲醇或乙醇，反應(yīng)溫度O 80°C。優(yōu)選的，所述貴金屬催化 劑為 Pd/C、Pt/C 或 Raney Ni。
上述技術(shù)方案中，所述步驟(3)中縮合反應(yīng)的氯化試劑為氯化亞砜，三氯化磷或 三氯氧磷，所述非質(zhì)子性溶劑為1，2_ 二氯乙烷、甲苯或氯苯。上述技術(shù)方案中，所述步驟 (1)和(2)中的化合物的R為H、CH3> CH3CO或C6H5CO0由于上述技術(shù)方案的采用，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點1.本發(fā)明開發(fā)了一種新的五氯柳胺的制備方法，以市場上易得的2，4_ 二氯苯酚 (化合物1)為原料，經(jīng)硝化、還原，最后與3，5，6-三氯水楊酸(化合物4)縮合得到五氯柳 胺，步驟簡單、路線較短，且原料易得、成本較低，適合推廣應(yīng)用。2.本發(fā)明的第一步硝化反應(yīng)采用硝酸或混合酸，成本較低，且硝化反應(yīng)的溫度較 低，操作較安全。3.本發(fā)明的第二步還原反應(yīng)采用水合胼法或催化氫化法，兩種還原方法過程清 潔、基本無污染，且反應(yīng)速度快、周期短。4.本發(fā)明的制備方法收率較高，經(jīng)重結(jié)晶精制后，最終產(chǎn)品品質(zhì)較高。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述實施例一一種五氯柳胺的制備方法，包括如下步驟(1)在一干凈250ml燒杯中投入2，4_ 二氯苯酚(化合物1) 48. 9克(0. 3mol)，加入 甲醇60g，玻棒攪拌至溶解，在一 500ml四口燒瓶中投入15%硝酸280g(l. Omol)，啟動攪拌， 25°C下滴加上述2，4- 二氯苯酚的甲醇溶液，約4小時，滴畢，保溫反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束，蒸 餾蒸去甲醇，剩余反應(yīng)液降溫至10°C，并保溫結(jié)晶30分鐘，抽濾，濾餅用水IOOml洗滌，55°C 干燥5小時得黃色固體59. 7g，收率95. 7%，純度(GC)為99. 9%，熔點118 120°C，即得 到2，4- 二氯-6-硝基苯酚(化合物2)；(2)在一干燥的500ml的四口燒瓶中投入上述2，4_ 二氯_6_硝基苯酚 41. 6g(0. 2mol)、甲醇185g、氯化鐵2. Ig和活性炭5. 8g，啟動攪拌，升溫至回流，并回流10 分鐘至穩(wěn)定，緩慢滴加85%的水合胼29. 5g(0. 5mol)，約2小時，滴畢，繼續(xù)回流1小時；降 溫至50°C，過濾除去活性炭，母液蒸餾，蒸去溶劑甲醇約140g，蒸畢，緩慢滴加水300ml，過 程中有黃灰色絮狀固體析出，約2小時；降溫至15°C，并保溫攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用水 200ml洗滌，45°C干燥8小時得黃灰色絮狀固體32. 5g，收率91. 3%，純度(HPLC)99.3%,即 得到2-氨基-4，6- 二氯苯酚(化合物3)；HPLC 條件(BP2003)流動相 A 0. 1% ν/ν 磷酸水溶液，B 甲醇；流速2. Oml/min ； 進樣量=IOyL ；波長:300nm ；柱溫:25°C ；(3)在一干燥的500ml的四口燒瓶中投入氯苯380g，3，5，6-三氯水楊酸 36. 6g(0. 152mol)和上述2-氨基-4，6-二氯苯酚(化合物3) 26. 7g(0. 15mol)，啟動攪拌， 加熱至回流至物料完全溶解，回流狀態(tài)下緩慢滴加氯化亞砜18. 9g(0. 159mol)，約3小時， 過程中產(chǎn)生的尾氣經(jīng)液堿吸收；滴畢，繼續(xù)回流反應(yīng)2小時，緩慢降溫至10°C，約2小時，抽 濾，濾餅用甲苯250ml洗滌，55°C干燥6小時得棕色固體58. 4g，收率97. 0%，即為五氯柳胺 (化合物5，又名2，3，5-三氯-N- (3，5- 二氯-2-羥基苯基)-6-羥基苯甲酰胺)；(4)將上述五氯柳胺進行精制在一干燥的500ml的四口燒瓶中加入甲醇256g、上述五氯柳胺(化合物5) 40. Og和活性炭2. 0g，啟動攪拌，加熱至回流，并保溫回流30分 鐘；降溫至50°C，過濾除去活性炭，母液蒸餾，至有黃色固體析出，蒸去溶劑甲醇約180g，降 溫至10°C，并保溫結(jié)晶2小時，抽濾，濾餅用少量甲醇漂洗，55°C干燥4小時得淡黃色粉末 25. 9g,收率 64. 7%,純度(HPLC)99. 7%,熔點 207 209°C。上述反應(yīng)過程的反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
一種五氯柳胺的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將2，4 二氯苯酚進行硝化反應(yīng)，得到如下通式的化合物2其中，R為酚羥基保護基；所述硝化反應(yīng)所用的試劑為硝酸、混合酸或混合物，所述混合酸為硝酸與硫酸組成的混合酸，所述混合物為硝酸鹽與鹽酸或硫酸組成的混合物；所述反應(yīng)溶劑選自水、甲醇、乙醇、二氯甲烷和1，2 二氯乙烷中的一種或幾種；所述硝化反應(yīng)的溫度為0～50℃；(2)將上述化合物2還原成如下通式的化合物3其中，R為酚羥基保護基；(3)將上述化合物3與3，5，6 三氯水楊酸進行縮合反應(yīng)，即得到所述五氯柳胺；所述縮合反應(yīng)所用試劑為氯化試劑，反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子性溶劑，反應(yīng)溫度為50～150℃。FSA00000179887700011.tif,FSA00000179887700012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的五氯柳胺的制備方法，其特征在于在所述步驟(3)之后， 再將五氯柳胺進行重結(jié)晶，重結(jié)晶所采用溶劑選自甲苯、冰醋酸、甲醇和乙醇中的一種或幾 種，反應(yīng)溫度為10 120°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的五氯柳胺的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中的硝化 反應(yīng)的溫度為10 30°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的五氯柳胺的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的還 原反應(yīng)采用水合胼還原法，采用鐵系催化劑，反應(yīng)溶劑為極性質(zhì)子性溶劑，反應(yīng)溫度50 100°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的五氯柳胺的制備方法，其特征在于所述極性質(zhì)子性溶劑為 水、甲醇或乙醇；所述反應(yīng)溫度為60 80°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的五氯柳胺的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的還 原反應(yīng)采用催化氫化還原法，采用貴金屬催化劑，反應(yīng)溶劑為甲醇或乙醇，反應(yīng)溫度0 80 "C。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的五氯柳胺的制備方法，其特征在于所述貴金屬催化劑為Pd/ C、Pt/C 或 Raney Ni。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的五氯柳胺的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中縮合反 應(yīng)的氯化試劑為氯化亞砜，三氯化磷或三氯氧磷，所述非質(zhì)子性溶劑為1，2-二氯乙烷、甲苯或氯苯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的五氯柳胺的制備方法，其特征在于所述步驟(1)和(2)中 的化合物的R為H、CH3> CH3CO或C6H5C0。護基;
全文摘要
本發(fā)明公開了一種五氯柳胺的制備方法，以市場上易得的2，4-二氯苯酚為原料，經(jīng)硝化、還原，最后與3，5，6-三氯水楊酸縮合得到五氯柳胺，步驟簡單、路線較短，且原料易得、成本較低，適合推廣應(yīng)用。
文檔編號C07C235/64GK101891646SQ20101022196
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月6日
發(fā)明者劉祥宜, 吳建才, 張建峰, 施文俊, 朱建民, 王四香, 王超, 謝小強, 郁昕, 陳連方 申請人:常州亞邦齊暉醫(yī)藥化工有限公司