專利名稱：具有殺菌活性的4－取代的喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了新型的具有植物殺菌活性的4-取代的喹啉衍生物。本發(fā)明還提供了包含一種或多種本發(fā)明化合物作為活性成份的組合物和混合物產(chǎn)品。一些混合物產(chǎn)品對(duì)植物病原菌表現(xiàn)出協(xié)同作用。本發(fā)明還提供了滅菌方法。
本發(fā)明提供了式(1)的新型化合物，或者式(1)化合物的酸加成鹽，或者其中Y是CH的式(1)化合物的N-氧化物。
其中X是CR5，R5是H、Cl或CH3；Y是CR5′，R5′是H、Cl或Br；Z是O、S、SO、SO2、NR6，其中R6是H、C1-C4烷基、C1-C4酰基、CR7R8，其中R7和R8獨(dú)立地是H、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C2-C4鏈炔基、C1-C4?；N或OH，或者R7與R8連在一起形成含有4-6個(gè)碳原子的碳環(huán)；R1-R4獨(dú)立地是H、OH、NO2、鹵素、I、C1-C4烷基、C3-C4支鏈烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基，或鹵代C1-C4烷硫基，或者R1與R2或R2與R3連在一起形成含有4-6個(gè)碳原子的碳環(huán)；V是CR7R8，其中R7和R8獨(dú)立地是H、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C2-C4鏈炔基、C1-C4?；?、CN，可任選取代的苯氧基、鹵代C1-C4烷基或OH，或者R7與R8連在一起形成含有4-6碳原子的碳環(huán)。
A是(a)C1-C18飽和或不飽和的直鏈或支鏈的烴鏈，該烴鏈中可包含有選自O(shè)、S、SO或SO2的雜原子并且可任選地被鹵素、鹵代C1-C4烷氧基、OH或C1-C4?；〈?；(b)C3-C8環(huán)烷基或環(huán)烯基；(c)式(2)的苯基
其中R9-R13獨(dú)立地是H、CN、NO2、OH、鹵素、C1-C4烷基、C3-C4支鏈烷基、C2-C4鏈烷酰基、鹵代C1-C7烷基、羥基C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、鹵代C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、鹵代C1-C7烷硫基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯氧基、苯硫基、取代的苯硫基、苯基C1-C4烷基、取代苯基C1-C4烷基、苯甲酰基、SiR20R21R22或OSiR20R21R22，其中R20、R21、R22是H、C1-C6直鏈或支鏈的烷基、苯基或取代苯基，前提是R20、R21和R22中至少一個(gè)不是H；或者R11和R12或R12和R13連起來(lái)形成碳環(huán)；前提條件是如果不是所有的R9-R13均為H或F，那么R9-R13中至少有兩個(gè)是H；(d)式(3)的呋喃基
其中R14是H、鹵素、鹵甲基、CN、NO2、C1-C4烷基、C3-C4支鏈烷基、苯基或C1-C4烷氧基；(e)式(4)的噻吩基
其中R15是H、鹵素、鹵甲基、CN、NO2、C1-C4烷基、C3-C4支鏈烷基、苯基或C1-C4烷氧基；(f)式(5)或(5a)的基團(tuán)
其中R16是H、鹵素、鹵甲基、CN、NO2、C1-C4烷基、C3-C4支鏈烷基、苯基、取代苯基或C1-C4烷氧，J是N或CH和G是O、NR19或CH，前提條件是或者J為N或者G為NR19，其中R19是H、C1-C4烷基、C1-C4?；?、苯磺酰基，或取代苯磺?；?；(g)選自吡啶基或取代吡啶基的基團(tuán)；(h)選自嘧啶基或取代嘧啶基的基團(tuán)；或(i)選自1-萘基、取代的1-萘基、4-吡唑基、3-甲基-4-吡唑基、1，3-苯并二氧五環(huán)基、三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-2-基、1-(3-氯苯基)-1H-四唑-5-基，吡啶基、取代吡啶基的基團(tuán)。
在本申請(qǐng)中，除非另有說(shuō)明外所有的溫度均以攝氏度給出，并且所有的百分?jǐn)?shù)均是重量百分?jǐn)?shù)。
術(shù)語(yǔ)鹵素，無(wú)論是單獨(dú)使用或是與其它術(shù)語(yǔ)聯(lián)合使用，均指F、Cl或Br。
術(shù)語(yǔ)“烷基”是指直鏈烷基。
術(shù)語(yǔ)“支鏈烷基”是指除了直鏈異構(gòu)體外所有包含指定數(shù)目碳原子的烷基異構(gòu)體。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指直鏈或支鏈的烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”是指被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷硫基”是指被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈的烷硫基。
術(shù)語(yǔ)“?；笔侵钢辨溁蛑ф湹逆溚轷；?。
術(shù)語(yǔ)“取代苯基”是指被至多3個(gè)選自鹵素、C1-C10烷基、支鏈C3-C6烷基、鹵代C1-C7烷基、羥基C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、鹵代C1-C7烷氧基、苯氧基、苯基、NO2、OH、CN、C1-C4鏈烷酰氧基或芐氧基的取代基取代的苯基。
術(shù)語(yǔ)“取代苯氧基”是指被至多3個(gè)選自鹵素、C1-C10烷基、支鏈C3-C6烷基、鹵代C1-C7烷基、羥基C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、鹵代C1-C7烷氧基、苯氧基、苯基、NO2、OH、CN、C1-C4鏈烷?；趸蚱S氧基的取代基取代的苯氧基。
術(shù)語(yǔ)“取代苯硫基”是指被至多3外選自鹵素、C1-C10烷基、支鏈C3-C6烷基、鹵代C1-C7烷基、羥基C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、鹵代C1-C7烷氧基、苯氧基、苯基、NO2、OH、CN、C1-C4鏈烷?；趸蚱S氧基的取代基取代的苯硫基。
術(shù)語(yǔ)“取代苯磺酰基”是指被至多3個(gè)選自鹵素、I、C1-C10烷基、C3-C6支鏈烷基、鹵代C1-C7烷基、羥基C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、鹵代C1-C7烷氧基、苯氧基、苯基、NO2、OH、CN、C1-C4鏈烷?；趸蚱S氧基的取代基取代的苯磺?；?br> 術(shù)語(yǔ)“不飽和烴鏈”是指包含1-3個(gè)重鍵的烴鏈。
術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”是指含有4-7個(gè)碳原子的飽和或不飽和環(huán)。
本發(fā)明所有的化合物均具有殺菌活性，某些類化合物由于具有更高的效率或易于合成等原因而被本發(fā)明優(yōu)選。這些優(yōu)選類的化合物包括上述式(1)的其中取代情況如下的那些化合物X是CR5，其中R5是H；Y是CR5，其中R5是H；Z是OR1-R4獨(dú)立地是H、鹵素或C1-C4烷基，或者更優(yōu)選鹵素；V是CH或C1-C4烷基，和A是上述式(2)的苯基，其中R9R13獨(dú)立地是鹵素、C1-C4烷基或鹵代C1-C7烷基；或者更優(yōu)選上述式(2)的苯基，其中R9R13獨(dú)立地是鹵素；吡啶基或取代吡啶基；或者嘧啶基或取代的嘧啶基。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(1)的化合物可以防治真菌，尤其是植物病原菌。當(dāng)被用于處理或防治植物真菌病害時(shí)，可將本發(fā)明化合物以病害抑制量和植物可接受的量施用于種子或植物。這里使用的術(shù)語(yǔ)“病害抑制和植物可接受的量”是指用本發(fā)明化合物殺死或抑制植物病害從而獲得滿意的防治效果，但對(duì)植物沒(méi)有顯著毒性的量。這個(gè)量一般是大約1～1000ppm，優(yōu)選10～500ppm。所需化合物的確切濃度隨防治的真菌病害、采用的劑型、施用方法、特定的植物種類、氣候條件等而變化。本發(fā)明的化合物還可用于保護(hù)貯存的谷物以及其它非植物場(chǎng)所使其不受真菌侵害。
下面進(jìn)行的測(cè)試是用于測(cè)定本發(fā)明化合物的殺菌效率。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可以防治真菌，尤其是植物病原菌。當(dāng)用于植物真菌病害的處理時(shí)，所述的化合物以病害抑制和植物可接受的量施用于植物。這里所用的術(shù)語(yǔ)“病害抑制和植物可接受的量”是指本發(fā)明化合物殺死或抑制植物病害從而獲得滿意控制效果，但對(duì)植物沒(méi)有顯著毒性的量。這個(gè)量一般是大約1～1000ppm，優(yōu)選是10～500ppm。所需化合物的確切濃度隨防治的真菌病害、采用的劑型、施用方法、特定的植物種類、氣候條件等而變化，合適的施用量范圍一般是大約0.10～4lb/A。本發(fā)明的化合物還可用于保護(hù)貯存谷物以及其它非植物場(chǎng)所不受真菌侵害。
下列在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)是用于確定本發(fā)明化合物的殺真菌效率。
混配所述的測(cè)試化合物用于葉面噴灑施用。采用下面的植物病原菌和它們相應(yīng)的植物測(cè)試。
病原菌 下面表格中的表示 宿主Erysiphe graminis tritici PMW 小麥(小麥白粉菌)將小麥C.V.Monon播種在少土的泥碳基的盆裝混和土(“Metromix”)中，并置于溫室中培育。處于1.5葉期的麥苗用于測(cè)試。化合物制劑是通過(guò)將工業(yè)級(jí)原料溶于丙酮制備，然后在丙酮中進(jìn)行系列稀釋以獲得所需的施用比率。通過(guò)加入9體積的0.011％Triton X-100水溶液得到最終的處理體積，得到具有10％丙酮和0.01％TritonX-100的測(cè)試溶液。測(cè)試比率是400、100、25和6.25ppm。
在高容量葉面施用時(shí)，噴灑植物至液滴下流(使用兩個(gè)對(duì)向噴霧系統(tǒng)(two opposing Spraying Systems)，1/4JAUPM空氣自動(dòng)噴霧嘴，在大約138KPa的條件下噴灑)。小麥白粉病(E.graminis f.sp.tritici)試驗(yàn)接種物是在溫室中在母株體內(nèi)產(chǎn)生的。噴灑施用24小時(shí)后，通過(guò)母株將孢子撒布到試驗(yàn)植株上來(lái)接種試驗(yàn)植株。
接種之后，將試驗(yàn)植物在溫室中培育7天，直至未處理的對(duì)照植株上的病害發(fā)育完全。接種7天后，目測(cè)估計(jì)葉子上的病害發(fā)病率。
下面的表格給出了本發(fā)明具有代表性的化合物在這些實(shí)驗(yàn)中的活性。試驗(yàn)化合物防治病害的效果用下列等級(jí)表示。
NT＝?jīng)]有對(duì)該微生物進(jìn)行測(cè)試O ＝0％防治- ＝1-49％防治+ ＝50-100％防治
s>
本發(fā)明的這些化合物是用已知的化學(xué)方法制備的，所需的起始原料可購(gòu)買得到，或利用標(biāo)準(zhǔn)方法很容易合成，其中的一些方法公開(kāi)于美國(guó)專利U.S.5,145,843中。然后，通過(guò)用合適的包含-Z-A的衍生物處理相應(yīng)的4-V取代4-甲基喹啉衍生物制備式(1)化合物。
下面的非限制目的的實(shí)施例用于進(jìn)一步解釋本發(fā)明。
實(shí)施例14-((4-氟苯氧基)甲基)-8-氯喹啉
攪拌下，將4-溴代甲基-8-氯代喹啉(0.8g，3.11mmol)溶于無(wú)水THF(10mls)并加入氫化鈉(0.15g，60％的于礦物油中的分散液，6.23mmol)。室溫?cái)嚢杌旌臀?5分鐘，并加入4-氟苯酚(0.52g，3.11mmol)。混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜并進(jìn)行后處理得到白色固體產(chǎn)品(0.46g，51.2％)，mp144-5℃實(shí)驗(yàn)值C，66.41；H，3.67；N，4.88％；計(jì)算值C，66.87；H，3.67；N，4.88％。
實(shí)施例24-(2-苯乙烯基)-7-氯喹啉
將4-溴-7-氯代喹啉(24.3g，0.1mol)、苯乙烯(12.0g，0.125mol)，三(鄰甲苯基)膦、(0.4g，1.3mmol)，乙酸鈀(0.2g，0.89mol)和三乙胺(120mls)的混和物加入到300ml攪拌的壓力容器中，并在120℃加熱17小時(shí)。冷卻混和物、過(guò)濾除去三乙胺氫溴酸鹽，并用乙酸乙酯(250ml)洗滌固體。減壓蒸去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯(500ml)中。所得溶液用水及鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑并將殘余物用乙酸乙酯∶己烷重結(jié)晶得到橙色固體產(chǎn)物(13.5g，51％)，mp.120～122℃實(shí)驗(yàn)值C，76.50；H，4.62；N，5.38％；計(jì)算值C，76.84；H，4.55；N，5.27％；實(shí)施例34-((3-三氟甲基-2-吡啶氧基)甲基)-7-氯喹啉
攪拌下將4-羥甲基-7-氯代喹啉(0.6g，3.12mmol)溶于無(wú)水THF(20mls)中，并加入氫化鈉(0.15g，60％的于礦物油中的分散液，3.75mmol)?；旌臀锸覝?cái)嚢?小時(shí)并加入2-氯-3-三氟甲基吡啶(0.62g，3.42mmol)。所得混和物攪拌過(guò)夜并進(jìn)行后處理，得到褐色固體產(chǎn)物(0.9g)mp.125-7℃實(shí)驗(yàn)值C，56.68；H，2.90；N，8.17％；計(jì)算值C，56.74；H，2.98；N，8.27％。
實(shí)施例44-[1-[(4-氟苯基)氧基]乙基]-5，7-二氯喹啉
將溴(15ml，0.30mol)溶于乙腈(200ml)中并滴加到4-羥基-5，7-二氯喹啉(60g，0.28mol)(瑞士專利CH93-3640 931207)和三苯基膦(78ml，0.30mol)于乙腈(1L)中的懸浮液中，用時(shí)約3小時(shí)。放置反應(yīng)并攪拌24小時(shí)后，過(guò)濾收集沉淀物。將固體物懸浮于水(1L)和二氯甲烷(500ml)中并用碳酸氫鈉中和。當(dāng)水層接近中性時(shí)，反復(fù)進(jìn)行萃取，并且最后在pH10時(shí)得到總共5×500ml等份的萃取液，合并有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)，用硅膠塞過(guò)濾，真空濃縮至總體積為1L，然后加熱直至固體溶解并放置結(jié)晶12小時(shí)。過(guò)濾得到分析純的產(chǎn)物(46g，65％)，濃縮母液得到光譜純產(chǎn)物(14g，20％，mp131℃)。
將4-溴-5，7-二氯喹啉(5.7g，21mmol)、乙酸鈀(II)(0.93g，4.2mmol)、三(鄰甲苯基)膦(2.5g，8.2mmol)、苯乙烯(5ml，26.2mmol)、碘化銅(0.80g，4.2mmol)和三乙胺(4ml，28mmol)于乙腈(41ml)中的溶液加熱回流3小時(shí)。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混和物，并用硅膠塞過(guò)濾。這種物料少量用于分析表征(178mg，mp 242℃)。將所得固體溶于甲醇、二氯甲烷溶液中(1∶1，600ml)并冷卻至-78℃，向體系中通入臭氧直至通過(guò)GCMS確定反應(yīng)已經(jīng)完成為止。加入硫脲(5g，600mmol)并放置暖和至室溫，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾并用二氯甲烷淋洗。真空微熱除去溶劑直至沉淀出白色固體。收集幾次沉淀出的固體得到所需的醛(2.1g，45％(二步)，mp.154℃)。通過(guò)用乙酸乙酯重結(jié)晶得到分析用的樣品。
將所得到的醛(100mg，0.44mmol)溶于甲苯(6ml)中，并冷卻至0℃。滴加入溴化甲基鎂(1.4M的甲苯/四氫呋喃溶液)，直到通過(guò)TLC檢測(cè)起始原料已被耗盡。反應(yīng)混和物用乙酸乙酯(50ml)和0.5NHCl(50ml)稀釋并放置使其升至室溫。將有機(jī)層再用0.5N HCl(3×50ml)萃取。合并水層并用碳酸氫鈉中和，然后用乙酸乙酯(4×50ml)萃取，將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)、過(guò)濾并濃縮得到純凈的產(chǎn)物(101mg，94％，mp，112℃)。
將純凈的偶氮二甲酸二乙酯(0.30ml，1.9mmol)加入到仲醇(secondary alcohol)(300mg，1.25mmol)，三苯基膦(600mg，2.3mmol)，和4-氟苯酚(200mg，1.7mmol)于氯仿(6ml)中的溶液中，用時(shí)15分鐘。將反應(yīng)攪拌2小時(shí)，真空濃縮并通過(guò)中壓色譜純化(10∶1，庚烷/乙酸乙酯)，所得固體用戊烷重結(jié)晶，得到苯氧基-4-甲基喹啉(325mg，78％，mp101℃)
實(shí)施例54-[(4-氟苯氨基)甲基]-5，7-二氯喹啉
在電磁攪下，將5，7-二氯喹啉-4-甲醛(500mg，2.2mmol)和4-氟苯胺(264mg，2.2mmol)在20ml苯中混和。燒瓶裝有Dean-Stark分水器并加熱回流過(guò)夜。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，16小時(shí)后顯示反應(yīng)結(jié)束。真空除去苯，并用乙酸乙酯/庚烷重結(jié)晶所得固體。產(chǎn)率0.5g(71％)mp153℃。
將上面得到的產(chǎn)物(600mg，1.9mmol)溶于10ml乙醇中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入硼氫化鈉(90mg，2.4mmol)并在室溫下用電磁攪拌反應(yīng)過(guò)夜。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)直至顯示反應(yīng)結(jié)束。用水稀釋反應(yīng)混和物并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。所得固體用乙酸乙酯/庚烷重結(jié)晶。產(chǎn)率180mg(30％)，mp166.5℃。
實(shí)施例64-羥甲基-5，7-二氯喹啉
將4-溴-5，7-二氯喹啉(5.7g，21mmol)、乙酸鈀(II)(0.93g，4.2mmol)，三(鄰甲苯基膦)(2.5g，8.2mmol)、苯乙烯(5ml，26.2mmol)，碘化銅(0.80g，4.2mmol)和三乙胺(16ml，115mmol)于乙腈(41ml)中的溶液加熱回流3小時(shí)，冷卻至室溫后，反應(yīng)混和物用乙酸乙酯稀釋并用稀鹽酸和鹽水洗滌。有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮得到白色固體。所得固體溶于甲醇/二氯甲烷溶液中(1∶1，400ml)并冷卻至-78℃，向體系中通入臭氧直至通過(guò)GCMS確定已經(jīng)完全反應(yīng)為止。加入硫脲(5.0g，600mmol)并放置升至室溫。反應(yīng)混和物用二氯甲烷稀釋并通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，用甲醇/二氯甲烷(1∶1)淋洗。將溶液冷卻至0℃并加入固體硼氫化鈉，用時(shí)一小時(shí)。直至通過(guò)GCMS確定反應(yīng)結(jié)束為止。反應(yīng)用1N鹽酸終止和洗滌。合并水層并用棉塞過(guò)濾，之后用碳酸氫鈉中和，過(guò)濾收集固體，空氣干燥得到所需產(chǎn)物(2.8g，純度＞80％)經(jīng)乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶得到分析用的樣品(mp196℃)。
實(shí)施例74-羥甲基-7-氯喹啉
在200ml不銹鋼高壓釜中加入4-溴-7-氯喹啉(1.2g，5.0mmol)(加拿大專利CA94-2133620 941004)，氯化二(三苯基膦)鈀(0.1g)，三乙胺(3ml)和乙醇(40ml)并用一氧化碳加壓至200psi，反應(yīng)釜在120℃下加熱12小時(shí)，冷卻，并放空。用硅藻土過(guò)濾除去固體，真空濃縮母液。殘余物溶于氯仿(50ml)中，用水(3×50ml)、飽和鹽水(50ml)洗滌并干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并除去溶劑留下棕色液體(1.3g)，用含1vol％CH3CN的CH2Cl2作為淋洗劑，快速色譜純化得到無(wú)色糖漿狀產(chǎn)物，并固化成蠟狀固體。將這個(gè)固體溶于甲醇中(50ml)，用時(shí)2小時(shí)加入硼氫化鈉直至通過(guò)TLC判斷反應(yīng)完成為止。用水稀釋反應(yīng)混和物并用1N鹽酸酸化，然后用碳酸氫鈉中和，經(jīng)過(guò)濾回收所得的固體，溶于乙酸乙酯中并干燥(MgSO4)。過(guò)濾并濃縮得到所需化合物(mp160℃；0.66g，68％(兩步))。
實(shí)施例88-氯-4-甲基喹啉
將購(gòu)得的2-氯苯胺(200g，1.56mol)溶于600ml乙醇中，并鼓泡通入干燥的HCl氣體10分鐘，得到二氯苯胺的鹽酸鹽。在另一個(gè)燒瓶中加入2-氯苯胺鹽酸鹽(130g，0.793mol)，氯化鐵六水合物(25.7g，0.095mol)，無(wú)水氯化鋅(10.9g，0.0799mol)和500ml 2B乙醇。混合物加熱至60℃反應(yīng)10分鐘。在約1小時(shí)內(nèi)，滴加1，3，3-三甲氧基丁烷。然后將混和物回流2小時(shí)并在室溫下放置過(guò)夜。蒸餾除去大部分的乙醇并用25％氫氧化鈉溶液將殘余物調(diào)成堿性。冷卻反應(yīng)混和物。過(guò)濾，并用甲苯洗滌濾板。將甲苯相濃縮至干。產(chǎn)物用二氯甲烷/戊烷重結(jié)晶得到光譜純樣品(mp110℃，37.0g，總收率的25％)。
實(shí)施例94-溴甲基-8-氯喹啉
將8-氯-4-甲基-喹啉(20.0g，0.113mol)和N-溴代琥珀酰亞胺(20.0g，0.113mol)溶于200mol無(wú)水四氯化碳中并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將混和物攪拌3小時(shí)。同時(shí)用250瓦高強(qiáng)度太陽(yáng)燈照射。將溶液冷卻至室溫，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，殘余物過(guò)硅膠柱，以乙酸乙酯/戊烷淋洗，得到溴甲基-4-甲基喹啉(10.8g，產(chǎn)率37.4％；mp.92℃)實(shí)施例107-氯-α-(三氟甲基)-4-喹啉甲醇
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在已經(jīng)用烘箱干燥、氮?dú)馇逑催^(guò)的100ml圓底燒瓶中將4-醛基-7-氯喹啉(1.00g，5.22mmol)溶于12.5ml的0.5M三甲基(三氟甲基)硅烷的四氫呋喃溶液中并將所得溶液冷卻至0℃。攪拌下，加入固體形式的氟化四正丁基銨三水化物(0.014g，0.052mmol)。并讓混和物在約兩小時(shí)內(nèi)緩慢升溫至室溫，此時(shí)薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯/2∶1)顯示起始原料消耗完畢。將反應(yīng)混和物冷卻至0℃并加入10％鹽酸水溶液(3ml)，在室溫下攪拌混和物直到薄層色譜顯示三甲基甲硅烷基醚完全分解(1h)。反應(yīng)混和物在飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯間分配，分層并將水層另用一份乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層并干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮至干。用快速硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯/2∶1)得到7-氯-α-(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(1.32g，96％)，產(chǎn)品為黃色固體。分析用的樣品通過(guò)用乙酸乙酯∶己烷重結(jié)晶制備(mp161℃)。
實(shí)施例115-氟-2-(甲磺酰基)嘧啶
在已經(jīng)用烘箱干燥、氮?dú)馇逑催^(guò)的250ml圓底燒瓶中，將碘化N-(2，3，3-三氟-1-丙烯基)三甲基銨(10.0g，35.6mmol)(四面體通信[Tetrahedron Lett.1995年，36(9)，1527])溶于70ml乙腈中。攪拌下，用注射器加入二乙胺(15.6g，213mmol)，燒瓶裝上回流冷凝器并于75-80℃在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌1小時(shí)。將混和物冷卻至室溫并在攪拌下加入2-甲基-2-硫代假脲硫酸酯(19.8g，71.2mmol)和甲氧基鈉(3.80g.71.2mmol，15ml 25％甲醇溶液)，把所得反應(yīng)混合物加熱回流6小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混和物倒入水中，靜置分層。水相用二氯甲烷萃取(3×50ml)，合并有機(jī)相并干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮至小體積?？焖俟枘z色譜純化(己烷∶乙酸乙酯/10∶1)，得到易揮發(fā)的5-氟-2-(硫甲基)嘧啶，在500ml圓底燒瓶中將其立即溶于100ml二氯甲烷中，在0℃且攪拌均勻的條件下用3-氯過(guò)氧苯甲酸(21.6g，125mmol)處理。室溫下攪拌15小時(shí)后，經(jīng)薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯/1∶2)判斷，氧化反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)混和物傾入飽和碳酸氫鈉中，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌并干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮?？焖俟枘z色譜純化(己烷∶乙酸乙酯/1∶2)，得到5-氟-2-(甲磺?；?嘧啶(4.3g，68％(按碘化N-(2，3，3-三氟-1-丙烯基)三甲基銨計(jì))，產(chǎn)物為無(wú)色油狀物。
元素分析(C5H5F1N2O2S)計(jì)算值C，34.09；H，2.86；N，15.9；S，18.2；實(shí)驗(yàn)值C，34.09；H，2.79；N，15.81；S，18.3。
實(shí)施例127-氯-4-[2，2，2-三氟-1-[(5-氟-2-嘧啶基)氧基]乙基]喹啉
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在已經(jīng)用烘箱干燥、氮?dú)馇逑催^(guò)的25ml圓底燒瓶中，將7-氯-α-(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(0.25g，0.96mmol)溶于5ml四氫呋喃中，將所得溶液冷卻至0℃。攪拌下-次性全部加入NaH(0.042g，1.1mmol，60％于礦物油中的分解液)。15分鐘后，用注射器滴加5-氟-2-(甲磺酰基)嘧啶(0.17g，0.96mmol)于四氫呋喃(2.5ml)中的溶液，用時(shí)約5分鐘。另外再用2ml四氫呋喃淋洗含有砜的燒瓶和注射器。乳狀溶液升溫至室溫，并攪拌15小時(shí)。此時(shí)薄層色譜(己烷∶乙酸乙酯/1∶1)顯示起始原料消耗完畢。反應(yīng)混和物在水和乙酸乙酯間分配，靜置分層，再用另外一份乙酸乙酯萃取水層、合并的有機(jī)層用MgSO4干燥。過(guò)濾并濃縮至干。快速硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯/2∶1)，得到7-氯-4-[2，2，2-三氟-1-[(5-氟-2-嘧啶基)氧基]乙基]喹啉(0.32g，94％)，產(chǎn)品為白色固體。分析用的樣品通過(guò)己烷重結(jié)晶制備。(mp 92℃)。
下面表格中列出了式(1)的化合物，它們均是按照類似于前述實(shí)施例中所示的各種方法制備的
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本發(fā)明的化合物是以組合物的形式施用的，這也是本發(fā)明的重要實(shí)施方案，并且組合物包含一種或多種式(1)的化合物和植物學(xué)上可接受的惰性載體。所述的組合物還可任選地包含具有殺菌活性的混和劑，它包括至少1％一種或多種式(1)的化合物和另外的殺菌劑。
本發(fā)明組合物或者是濃縮制劑，分散于水中供施用，或者是粉劑或粒劑，無(wú)需進(jìn)一步處理即可施用。這些組合物是按照農(nóng)用化學(xué)品領(lǐng)域的常規(guī)方法制備的。由于其含有本發(fā)明的化合物，所以是新型的并且具有重要意義。然而，下面將給出本發(fā)明組合物制劑的一些描述，以確保農(nóng)劑師可很容易地制備出任何所需的組合物。
施用的化合物分散液大多是由所述化合物的濃縮制劑制備的水懸劑或乳劑。這種水溶性、水懸性或可乳化制劑或者是通常稱作可濕性粉的固體，或者是通常稱作乳油或水懸劑的液體?？蓾裥苑?它可以被壓實(shí)形成水分散性粒劑)包含活性化合物、惰性載體和表面活性的緊密混和物?；钚曰衔锏臐舛韧ǔＪ谴蠹s10％～90％。惰性載體通常選自硅鎂土、蒙脫土、硅藻土，或純凈硅酸鹽。有效的表面活性劑(含量大約占可濕性粉的0.5％～10％)可以是磺化木質(zhì)素、萘磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基硫酸鹽，和非離性表面活性劑，例如烷基酚的環(huán)氧乙烷加成物。
所述化合物的乳油包含常規(guī)濃度的化合物，例如大約占液體的10％～50％，化合物溶于惰性載體，惰性載體或是可與水混溶的溶劑，或是可與水混溶的有機(jī)溶劑混和物，以及乳化劑。合適的有機(jī)溶劑包括芳族化合物，尤其是石油餾份中高沸點(diǎn)萘屬和烯屬餾份如重芳烴石腦油，也可使用其它有機(jī)溶劑，例如萜烯類溶劑，包括松香衍生物，脂族酮，如環(huán)己酮以及復(fù)合醇，如2-乙氧基乙醇。用于乳油的合適的乳化劑選自常規(guī)的非離子表面活性劑，如上文提到的那些。
水懸劑包含本發(fā)明不溶于水的化合物的懸浮液，以范圍大約為5％-50％的濃度分散于含水介質(zhì)中。懸浮液通過(guò)將所述化合物精細(xì)研磨并將其劇烈混入包含水和表面活性劑的介質(zhì)中制備，其中表面活性劑同樣選自如上文所述的類型。還可加入惰性成份(如無(wú)機(jī)鹽、合成或天然的膠)以增加含水介質(zhì)的密度和粘度。通常最有效的方法是通過(guò)制備含水混和物將所述化合物同時(shí)研磨和混和，并將其置于合適的器具中(如沙磨機(jī)，球磨(ball mill)或活塞型均化器)均化。
所述化合物還可以以粒劑組合物的形式施用，它尤其適合于土壤施用。顆粒制劑通常包含大約0.5％～10％的所述化合物，分散于主要由粘土或類似物的價(jià)格低廉的物質(zhì)組成的惰性載體中。這種組合物通常按照下述方法制備，即將所述化合物溶于合適的溶劑中，并將其撒散到預(yù)先已形成合適顆粒大小的顆粒載體上，其中顆粒大小范圍為約0.5～3mm。這種組合物還可以通過(guò)下述方法混配，即將所述載體和化合物制成面團(tuán)或糊狀物，然后粉碎和干燥從而得到所需的顆粒劑。
包含所述化合物的粉劑可簡(jiǎn)單地通過(guò)將粉末形式的所述化合物與合適的粉狀農(nóng)用載體緊密混和制備，所述的農(nóng)用載體例如是高嶺土、磨細(xì)的火山巖等。一般粉劑中包含大約1％～10％的所述化合物。
權(quán)利要求
1.式(1)的化合物，或者式(1)化合物的酸加成鹽，或者其中Y是CH的式(1)化合物的N-氧化物
其中X是CR5，R5是H、Cl或CH3；Y是CR5′，R5′是H、Cl或Br；Z是O、S、SO、SO2、NR6，其中R6是H、C1-C4烷基、C1-C4?；?、CR7R8，其中R7和R8獨(dú)立地是H、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C2-C4鏈炔基、C1-C4?；N或OH，或R7與R8連在一起形成含有4-6個(gè)碳原子的碳環(huán)；R1-R4獨(dú)立地是H、OH、NO2、鹵素、I、C1-C4烷基、C3-C4支鏈烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基，或鹵代C1-C4烷硫基，或者R1與R2或R2與R3連在一起形成含有4-6個(gè)碳原子的碳環(huán)；V是CR7R8，其中R7和R8獨(dú)立地是H、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C2-C4鏈炔基、C1-C4?；?、CN，可任選取代的苯氧基、鹵代C1-C4烷基或OH，或者R7與R8連在一起形成含有4-6碳原子的碳環(huán)；A是(a)C1-C18飽和或不飽和的直鏈或支鏈烴鏈，該烴鏈中可任選地包含有選自O(shè)、S、SO或SO2的雜原子并且可任選地被鹵素、鹵代C1-C4烷氧基、OH或C1-C4酰基取代；(b)C3-C8環(huán)烷基或環(huán)烯基；(c)式(2)的苯基
其中R9-R13獨(dú)立地是H、CN、NO2、OH、鹵素、C1-C4烷基、C3-C4支鏈烷基、C2-C4鏈烷?；?、鹵代C1-C7烷基、羥基C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、鹵代C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、鹵代C1-C7烷硫基、苯基、取代苯基、苯氧基、取代的苯氧基、苯硫基、取代苯硫基、苯基C1-C4烷基、取代苯基C1-C4烷基、苯甲?；iR20R21R22或OSiR20R21R22，其中R20、R21和R22是H、C1-C6直鏈或支鏈的烷基、苯基或取代苯基，前提是R20、R21和R22中至少一個(gè)不是H；或者R11和R12或R12和R13合起來(lái)形成碳環(huán)；前提條件是如果不是所有的R9-R13均為H或F，那么R9-R13中至少有兩個(gè)是H；(d)式(3)的呋喃基
其中R14是H、鹵素、鹵甲基、CN、NO2、C1-C4烷基、C3-C4支鏈烷基、苯基或C1-C4烷氧基；(e)式(4)的噻吩基
其中R15是H、鹵素、鹵甲基、CN、NO2、C1-C4烷基、C3-C4支鏈烷基、苯基或C1-C4烷氧基；(f)式(5)或(5a)的基團(tuán)
其中R16是H、鹵素、鹵甲基、CN、NO2、C1-C4烷基、C3-C4支鏈烷基、苯基、取代苯基或C1-C4烷氧基，J是N或CH和G是O、NR19或CH，前提條件是或者J是N或者G是NR19，其中R19是H、C1-C4烷基、C1-C4?；?、苯磺?；蛉〈交酋；?；(g)選自吡啶基或取代吡啶基的基團(tuán)；(h)選自嘧啶基或取代嘧啶基的基團(tuán)；或(i)選自1-萘基、取代的1-萘基、4-吡唑基、3-甲基-4-吡唑基、1，3-苯并二氧五環(huán)基、三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-2-基、1-(3-氯苯基)-1H-四唑-5-基，吡啶基、取代吡啶基的基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是CR5，其中R5是H；Y是CR5，其中R5是H；Z是OR1-R4獨(dú)立地是H、鹵素或C1-C4烷基，或者更優(yōu)選鹵素；V是CH或C1-C4烷基，和A是上文所述的式(2)的苯基，其中R9R13獨(dú)立地是鹵素、C1-C4烷基或鹵代C1-C7烷基；或者更優(yōu)選如上文所述的式(2)的苯基，其中R9R13獨(dú)立地是鹵素；吡啶基或取代的吡啶基；或嘧啶基或取代的嘧啶基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1-R4是鹵素；A是如上文所述的式(2)的苯基，其中R9R13獨(dú)立地是鹵素。
4.化合物4-[1-[4-氟苯基)氧基]乙基]-7-氯喹啉。
5.化合物4-(氰基(4-氟苯氧基)甲基)-7-氯喹啉。
6.化合于4-[1-[(4-氟苯基)氧基]丁-4-烯基]-7-氯喹啉。
7.化合物4-[6-三氟甲基-2-吡啶氧基甲基]-7-氯喹啉。
8.化合物4-[(4-三氟甲基-2-吡啶氧基甲基-5，7-二氯喹啉。
9.化合物4-[1-[(4-氟苯基)氧基]乙基]-5，7-二氯喹啉。
10.化合物4-[二-(4-氟苯氧基)]甲基]-5，7-二氯喹啉。
11.化合物4-[(4-氟苯氧基)甲基]喹啉。
12.化合物4-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]-5，7-二氯喹啉。
13.化合物4-[(4-氟苯氧基)甲基]-5，7-二氯喹啉。
14.一種滅菌方法，它包括向需要保護(hù)不受真菌侵害的場(chǎng)所施用殺菌有效量的式(1)化合物，或者式(1)化合物的酸加成鹽，或其中Y是CH的式(1)化合物的N-氧化物；
其中X是CR5，R5是H、Cl或CH3；Y是CR5′，R5′是H、Cl或Br；Z是O、S、SO、SO2、NR6，其中R6是H、C1-C4烷基、C1-C4?；?、CR7R8，其中R7和R8獨(dú)立地是H、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C2-C4鏈炔基、C1-C4?；?、CN或OH，或者R7與R8連在一起形成含有4-6個(gè)碳原子的碳環(huán)；R1-R4獨(dú)立地是H、OH、NO2、鹵素、I、C1-C4烷基、C3-C4支鏈烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基，或鹵代C1-C4烷硫基，或者R1與R2或R2與R3連在一起形成含有4-6個(gè)碳原子的碳環(huán)；V是CR7R8，其中R7和R8獨(dú)立地是H、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C2-C4鏈炔基、C1-C4?；?、CN，可任選取代的苯氧基、鹵代C1-C4烷基或OH；或者R7與R8連在一起形成含有4-6碳原子的碳環(huán)；A是(a)C1-C18飽和或不飽和的直鏈或支鏈的烴鏈，該烴鏈中可任選地包含有選自O(shè)、S、SO或SO2的雜原子并且可任選地被鹵素、鹵代C1-C4烷氧基、OH或C1-C4?；〈?；(b)C3-C8環(huán)烷基或環(huán)烯基；(c)式(2)的苯基
其中R9-R13獨(dú)立地是H、CN、NO2、OH、鹵素、C1-C4烷基、C3-C4支鏈烷基、C2-C4鏈烷酰基、鹵代C1-C7烷基、羥基C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、鹵代C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、鹵代C1-C7烷硫基、苯基、取代苯基、苯氧基、取代的苯氧基、苯硫基、取代苯硫基、苯基C1-C4烷基、取代苯基C1-C4烷基、苯甲?；iR20R21R22或OSiR20R21R22，其中R20、R21和R22是H、C1-C6直鏈或支鏈的烷基、苯基或取代苯基，前提是R20、R21和R22中至少一個(gè)不是H；或者R11和R12或R12和R13合起來(lái)形成碳環(huán)；前提條件是如果不是所有的R9-R13均為H或F，那么R9-C13中至少有兩個(gè)是H；(d)式(3)的呋喃基
其中R14是H、鹵素、鹵甲基、CN、NO2、C1-C4烷基、C3-C4支鏈烷基、苯基或C1-C4烷氧基；(e)式(4)的噻吩基
其中R15是H、鹵素、鹵甲基、CN、NO2、C1-C4烷基、C3-C4支鏈烷基、苯基或C1-C4烷氧基；(f)式(5)或(5a)的基團(tuán)
其中R16是H、鹵素、鹵甲基、CN、NO2、C1-C4烷基、C3-C4支鏈烷基、苯基、取代苯基或C1-C4烷氧基，J是N或CH和G是O、NR19或CH，前提條件是或者J為N或者G為NR19，其中R19是H、C1-C4烷基、C1-C4酰基、苯磺?；蛉〈交酋；?；(g)選自吡啶基或取代吡啶基的基團(tuán)；(h)選自嘧啶基或取代嘧啶基的基團(tuán)；或(i)選自1-萘基、取代的1-萘基、4-吡唑基、3-甲基-4-吡唑基、1，3-苯并二氧五環(huán)基、三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-2-基、1-(3-氯苯基)-1H-四唑-5-基，吡啶基、取代吡啶基的基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(1)的化合物，或者式(1)化合物的酸加成鹽，或其中Y是CH的式(1)化合物的N－氧化物，其中X是CR
文檔編號(hào)A01N43/54GK1228084SQ97196937
公開(kāi)日1999年9月8日 申請(qǐng)日期1997年7月31日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月1日
發(fā)明者J·達(dá)尤布勒, L·N·達(dá)維斯, K·赫爾維格, N·基爾比, M·H·帕克, M·比克茲科, L·K·索馬森 申請(qǐng)人:道農(nóng)業(yè)科學(xué)公司