專利名稱：具有hiv和hcv抗病毒活性的4＇－取代的卡波韋－和阿巴卡韋－衍生物以及相關(guān)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及具有抗病毒活性的4′-取代的核苷衍生物。
背景技術(shù)：
卡波韋(EP 00,434,450和EP 00,349,242)連同阿巴卡韋一起是公知的抗-HIV碳環(huán)核苷類。阿巴卡韋是迄今為止開發(fā)的最有效的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)。短期阿巴卡韋單一療法之后觀察到病毒負(fù)載量平均減少超過1.4log10 RNA拷貝/ml。
卡波韋 阿巴卡韋雙脫氧核苷酸應(yīng)用例如雙脫氧胞苷(ddC)和二脫氫雙脫氧胸苷(d4T)的應(yīng)用受到伴隨的疼痛性感覺運(yùn)動外周神經(jīng)病的限制。在某些情況下，雙脫氧肌苷也具有此并發(fā)癥并導(dǎo)致急性胰腺炎和肝臟毒性(Maag，H.等人，J.Med.Chem.，1992，35，1440)。然而，關(guān)于此類化合物的另一個擔(dān)憂是，經(jīng)歷用核苷治療的患者已經(jīng)出現(xiàn)了HIV抗性株。例如，也顯示ddI-抗性株對ddC耐受。在另一項研究中，對AZT耐受的臨床HIV分離物顯示了對d4T的顯著耐藥性。因此似乎在這一類型的相似核苷結(jié)構(gòu)中某些交叉耐受性是不可避免的。因此，對于設(shè)計任何新核苷藥物的一個重要標(biāo)準(zhǔn)是與當(dāng)前的雙脫氧核苷家族有明顯不同的結(jié)構(gòu)。
已經(jīng)報道在核苷的4′位取代產(chǎn)生了有效的抗HIV-1的抗病毒活性，如4′-疊氮-2′-脫氧胸苷(4′-AZT)所證明的(Maag，H.等人，J.Med.Chem.，1992，35，1440)。除此之外，還顯示了4′-乙炔基核苷類似物有效抵抗廣譜HIV病毒，特別是抵抗HIV-1M184v和HIV-1M184I(Kodama，E.I.等人，Antimicrob.Agents Chemother.，2001，1539)。最近，Haraguchi等人報道了4′-取代的d4T類似物的制備。他們證實(shí)，與以前的報道相反，3′-羥基對于4′-取代的核苷類具有抗HIV活性不是必需的(Haraguchi，K.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13，3775)。
目前對于具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)特征的治療性抗病毒劑存在著需求。此外，對于具有下述改進(jìn)的藥理學(xué)性質(zhì)的抗病毒劑也存在需求，例如具有提高的抗病毒活性和藥物動力學(xué)性質(zhì)的藥物，包括提高的口服生物利用度、更大的效價和延長的體內(nèi)有效半衰期。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有抗傳染性病毒的活性的化合物。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物，它是式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物 其中
B是腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、7-脫氮腺嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、7-脫氮-8-氮雜鳥嘌呤、7-脫氮-8-氮雜腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2，6-二氨基嘌呤、次黃嘌呤、假尿嘧啶核苷、假胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、2-硫嘧啶、6-硫鳥嘌呤、4-硫胸腺嘧啶、4-硫尿嘧啶、O6-甲基鳥嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、O4-甲基胸腺嘧啶、5，6-二氫胸腺嘧啶、5，6-二氫尿嘧啶、4-甲基吲哚、三唑、或吡唑并[3，4-d]嘧啶；并且B任選被一個或多個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、羥基或鹵素取代；并且R1是烷基、烯基、炔基、氰基、疊氮基或氟代甲基。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了藥物組合物，它包含有效量的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了藥物組合物，它包含有效量的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；藥學(xué)上可接受的賦形劑；和治療有效量的另一種治療劑。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了藥物組合物，包含有效量的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；藥學(xué)上可接受的賦形劑；和治療有效量的選自HIV抑制劑、抗感染劑和免疫調(diào)節(jié)劑的AIDS治療劑。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了藥物組合物，它包含有效量的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；藥學(xué)上可接受的賦形劑；和治療有效量的HIV-蛋白酶抑制劑。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了藥物組合物，它包含有效量的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；藥學(xué)上可接受的賦形劑；和治療有效量的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了藥物組合物，它包含有效量的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；藥學(xué)上可接受的賦形劑；和治療有效量的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了藥物組合物，它包含有效量的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；藥學(xué)上可接受的賦形劑；和治療有效量的HIV整合酶抑制劑。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了抑制動物(例如哺乳動物)中病毒感染的方法，它包括給所述動物施用有效量的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防動物中病毒感染的癥狀或效應(yīng)的方法，它包括給所述動物施用有效量的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了抑制動物中HCV感染的方法，它包括給所述動物施用有效量的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防動物中HCV感染的癥狀或效應(yīng)的方法，它包括給所述動物施用有效量的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了抑制病毒酶的方法，它包括將懷疑包含病毒感染的細(xì)胞或組織的樣品與式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物接觸。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了抑制動物中RNA-依賴的RNA聚合酶的方法，它包括給所述動物施用有效量的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了用于醫(yī)學(xué)治療(優(yōu)選用于治療動物中病毒感染)中的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，在制備適用于抑制動物(例如哺乳動物)中病毒感染的藥物中的用途。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，在制備適用于治療或預(yù)防動物中病毒感染的癥狀或效應(yīng)的藥物中的用途。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，在制備適用于抑制動物中HCV感染藥物中的用途。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備適用于治療或預(yù)防被感染動物中HCV感染的癥狀或效應(yīng)的藥物中的用途。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，在制備適用于抑制動物中RNA-依賴的RNA聚合酶的藥物中的用途。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了制備藥物組合物的方法，它包括將式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，和藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了適用于制備本發(fā)明化合物的本文公開的方法和新的中間體。本發(fā)明的某些化合物對于制備本發(fā)明的其它化合物是有用的。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了制備藥物組合物的方法，它包括將式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，和藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合。
典型權(quán)利要求的詳細(xì)描述現(xiàn)在將詳細(xì)涉及本發(fā)明的某些權(quán)利要求，其實(shí)例在所附的結(jié)構(gòu)和通式中舉例說明。盡管將結(jié)合列舉的權(quán)利要求來描述本發(fā)明，但可以理解的是，它們并不旨在將本發(fā)明限制為那些權(quán)利要求。相反，本發(fā)明旨在涵蓋所有的可選擇方案、修改方案和等同方案，它們可包含在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
定義除非另外說明，本文使用的下列術(shù)語和短語具有下列含義當(dāng)本文使用商品名時，申請人意欲獨(dú)自包括商品名產(chǎn)品和商品名產(chǎn)品的活性藥物成分。
本文使用的術(shù)語″前藥″是指當(dāng)給生物系統(tǒng)施用時，作為自發(fā)化學(xué)反應(yīng)、酶催化化學(xué)反應(yīng)、光解作用、和/或代謝化學(xué)反應(yīng)的結(jié)果，產(chǎn)生藥物物質(zhì)即活性成分的任何化合物。因此，前藥是治療活性化合物的共價修飾類似物或潛在形式。
″保護(hù)基″是指掩蓋或改變官能團(tuán)性質(zhì)或化合物整體性質(zhì)的化合物的一部分。化學(xué)保護(hù)基和保護(hù)/脫保護(hù)策略是現(xiàn)有技術(shù)中公知的。參見例如，Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991。保護(hù)基經(jīng)常用于掩蓋某些官能團(tuán)的反應(yīng)性，以促進(jìn)所需化學(xué)反應(yīng)的效率，例如以按順序或計劃的方式形成和斷裂化學(xué)鍵?；衔锕倌軋F(tuán)的保護(hù)改變了除受保護(hù)官能團(tuán)反應(yīng)性之外的其它物理性質(zhì)，例如極性、親脂性(疏水性)，和可以通過普通分析工具檢測的其它性質(zhì)。化學(xué)保護(hù)的中間體本身可以是生物活性的或無活性的。
受保護(hù)的化合物也可顯示出改變的，和在某些情況下，最優(yōu)化的體外和體內(nèi)性質(zhì)，例如通過細(xì)胞膜和抵抗酶降解或螯合作用。在該作用中，具有預(yù)期治療作用的受保護(hù)化合物可被稱作前藥。保護(hù)基的另一功能是將母體藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榍八?，由此，通過在體內(nèi)轉(zhuǎn)變前藥而釋放母體藥物。因為活性前藥可比母體藥物吸收更有效，所以前藥在體內(nèi)比母體藥物具有更大的效價。對于化學(xué)中間體，保護(hù)基在體外除去，對于前藥來說，則在體內(nèi)除去。對于化學(xué)中間體來說，脫保護(hù)后所得的產(chǎn)物例如醇類是生理學(xué)可接受的，這并不特別重要，盡管一般來說更希望產(chǎn)物是藥理學(xué)無毒的。
凡是提到本發(fā)明的任何化合物，也包括提到了其生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物生理學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括衍生自適當(dāng)?shù)膲A例如堿金屬(例如鈉)、堿土金屬(例如鎂)、銨和NX4+(其中X是C1-C4烷基)的鹽。氫原子或氨基的生理學(xué)上可接受的鹽包括有機(jī)羧酸鹽，例如乙酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖醛酸和琥珀酸的鹽；有機(jī)磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸的鹽；和無機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸的鹽。羥基化合物生理學(xué)上可接受的鹽包括結(jié)合合適的陽離子，例如Na+和NX4+(其中X獨(dú)立選自H或C1-C4烷基)的所述化合物的陰離子。
為了醫(yī)療用途，本發(fā)明化合物活性成分的鹽將是生理學(xué)可接受的，即它們將是衍生自生理學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。然而，不是生理學(xué)上可接受的酸或堿的鹽也可用于，例如，制備或純化生理學(xué)上可接受的化合物。所有的鹽，不管是否衍生自生理學(xué)上可接受的酸或堿，都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
″烷基″是包含正鏈碳原子、仲碳原子、叔碳原子或環(huán)碳原子的C1-C18烴。實(shí)例是甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，異丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，異丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3))。
″烯基″是有至少一個不飽和位置，即碳-碳sp2雙鍵的包含正鏈碳原子、仲碳原子、叔碳原子或環(huán)碳原子的C2-C18烴。實(shí)例包括但不限于，乙烯和乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、環(huán)戊烯基(-C5H7)、和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
″炔基″是指有至少一個不飽和位置，即碳-碳sp三鍵的包含正鏈碳原子、仲碳原子、叔碳原子或環(huán)碳原子的C2-C18烴。實(shí)例包括但不限于，乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
″亞烷基″是指1-18個碳原子并具有兩個單價原子團(tuán)中心的飽和的、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基，單價原子團(tuán)中心衍生自從母體烷烴的相同或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子。典型的亞烷基包括但不限于，亞甲基(-CH2-)、1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)和1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
″亞烯基″是指2-18個碳原子并具有兩個單價原子團(tuán)中心的不飽和的、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基，單價原子團(tuán)中心衍生自從母體烯烴的相同或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子。典型的亞烯基原子團(tuán)包括但不限于，1，2-亞乙基(-CH＝CH-)。
″亞炔基″是指2-18個碳原子并具有兩個單價原子團(tuán)中心的不飽和的、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基，單價原子團(tuán)中心衍生自從母體炔烴的相同或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子。典型的亞炔基包括但不限于，乙炔(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)、和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
″芳基″指6-20個碳原子的單價芳香烴基，衍生自從母體芳環(huán)系的單個碳原子上除去1個氫原子。典型的芳基包括但不限于，衍生自苯、取代的苯、萘、蒽和聯(lián)苯等的基團(tuán)。
″芳基烷基″指無環(huán)烷基，其中，與碳原子，通常是末端碳原子或sp3碳原子相連的氫原子之一被芳基取代。典型的芳基烷基包括但不限于，芐基、2-苯乙烷-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、萘并芐基、2-萘并苯乙烷-1-基等。芳基烷基包含6到20個碳原子，例如芳基烷基的烷基部分，包括鏈烷基、烯基或炔基，是1到6個碳原子，芳基部分是5到14個碳原子。
″取代的烷基″、″取代的芳基″和″取代的芳基烷基″分別是指其中1個或多個氫原子各自獨(dú)立地被非氫取代基取代的烷基、芳基和芳基烷基。典型的取代基包括但不限于，-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、NC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NRR-S(＝O)2O-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)O2RR、-P(＝O)O2RR-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR、其中，各個X獨(dú)立為鹵素F、Cl、Br或I；各個R獨(dú)立為-H、烷基、芳基、雜環(huán)、保護(hù)基或前藥部分。烯基、亞烯基和亞炔基也可相似地被取代。
本文使用的″雜環(huán)″包括，例如但不限于描述于下面的這些雜環(huán)Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，尤其是第1、3、4、6、7和9章；TheChemistry of Heterocyclic Compounds，A Series of Monographs″(John Wiley & Sons，New York 1950至今)，尤其是第13、14、16、19、和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)825566。在本發(fā)明一個特別的實(shí)施方案中，″雜環(huán)″包括本文定義的″碳環(huán)″，其中，1個或多個(例如1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如O、N或S)取代。
雜環(huán)的實(shí)例包括，例如但不限于吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、硫氧化的四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫萘基、吲哚基、indolenyl、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、異苯并呋喃基、色原烯基、呫噸基、phenoxathinyl、2H-吡咯基、異噻唑基、異唑基、吡嗪基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、1，5-二氮雜萘基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩嗪基、異色滿基、色滿基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、奎寧環(huán)基、嗎啉基、唑烷基、苯并三唑基、苯并異唑基、羥吲哚基、苯并唑啉基、isatinoyl和雙四氫呋喃基 例如但不限于，碳鍵合的雜環(huán)是鍵合在吡啶的2、3、4、5或6位，噠嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氫呋喃、噻吩(thiofuran)、噻吩(thiophene)、吡咯或四氫吡咯的2、3、4或5位，唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，異唑、吡唑或異噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，吖丁啶的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或者異喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更加典型的是，碳鍵合的雜環(huán)包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
例如但不限于，氮鍵合的雜環(huán)是鍵合在氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氫吲哚、1H-吲唑的1位，異吲哚或異二氫吲哚的2位，嗎啉的4位，和咔唑或β-咔啉的9位。更加典型的是，氮鍵合的雜環(huán)包括1-氮丙啶基、1-azetedyl、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
″碳環(huán)″是指飽和的、不飽和的或芳香的環(huán)，作為單環(huán)含有3到7個碳原子，作為雙環(huán)7到12個碳原子，和作為多環(huán)直至約20個碳原子。單環(huán)碳環(huán)具有3到6個環(huán)原子，更加典型的是5或6個環(huán)原子。雙環(huán)碳環(huán)含有例如排列成雙環(huán)[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系統(tǒng)的7到12環(huán)原子，或排列成雙環(huán)[5，6]或[6，6]系統(tǒng)的9或10環(huán)原子。單環(huán)碳環(huán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊-1-烯基、1-環(huán)戊-2-烯基、1-環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己-1-烯基、1-環(huán)己-2-烯基、1-環(huán)己-3-烯基、苯基、螺烷基(spiryl)和萘基。
術(shù)語″手性″是指具有鏡像配偶體非重疊性質(zhì)的分子，而術(shù)語″非手性″是指與其鏡像配偶體可重疊的分子。
術(shù)語″立體異構(gòu)體″是指具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)，但原子或基團(tuán)在空間的排列上不同的化合物。
″非對映體″是指具有兩個或更多個手性中心的立體異構(gòu)體，它的分子不是另一個分子的鏡像。非對映體具有不同的物理性質(zhì)，例如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對映體混合物可在高分辨率解析分析過程中分離，例如電泳和色譜法。
″對映異構(gòu)體″是指彼此是非重疊鏡像的化合物的兩個立體異構(gòu)體。
術(shù)語″治療(treatment)″或″治療(treating)″，在某種程度上它涉及疾病或病癥，包括預(yù)防疾病或病癥發(fā)生，抑制疾病或病癥，消除疾病或病癥，和/或減輕疾病或病癥的一個或多個癥狀。
本文使用的立體化學(xué)定義和慣例通常遵照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company，紐約；和Eliel，E.and Wilen，S.，Stereochemistry ofOrganic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，紐約。許多有機(jī)化合物以旋光活性形式存在，即，它們具有轉(zhuǎn)動平面偏振光的平面的能力。在描述旋光活性化合物時，使用字首D和L或R和S來表示分子相對于其手性中心的絕對構(gòu)型。使用字首d和l或(+)和(-)用來指示化合物引起的平面偏振光的旋光符號，用(-)或l表示化合物是左旋的。帶有字首(+)或d的化合物是右旋的。對于給定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這些立體異構(gòu)體是相同的，除了它們是彼此的鏡像之外。特定的立體異構(gòu)體也可指代對映異構(gòu)體，這些異構(gòu)體的混合物稱作對映體混合物。對映異構(gòu)體50∶50的混合物被稱作外消旋混合物或外消旋物，它可出現(xiàn)在未經(jīng)立體選擇性或立體特異性的化學(xué)反應(yīng)或過程中。術(shù)語″外消旋混合物″和″外消旋物″是指兩種對映體種類的等摩爾混合物，沒有旋光活性。
保護(hù)基在本發(fā)明的上下文中，保護(hù)基包括前藥部分和化學(xué)保護(hù)基。
通常已知和使用的保護(hù)基是可獲得的，且任選用于防止合成過程即制備本發(fā)明化合物的路線或方法中被保護(hù)基發(fā)生副反應(yīng)。當(dāng)這樣做時，就絕大部分而言，決定哪些基團(tuán)要保護(hù)和化學(xué)保護(hù)基″PG″的性質(zhì)將取決于要保護(hù)的反應(yīng)的化學(xué)(例如酸性、堿性、氧化、還原或其它條件)和預(yù)期的合成方向。如果化合物被多個PG取代的話，這些PG基團(tuán)不需要相同，通常也不相同的。一般而言，PG將用于保護(hù)官能團(tuán)，例如羧基、羥基、硫或氨基，從而阻止副反應(yīng)或以其他方式促進(jìn)合成的效率。產(chǎn)生游離、脫保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)順序取決于預(yù)期的合成方向和所遇到的反應(yīng)條件，可以按技術(shù)人員確定的任何順序發(fā)生。
本發(fā)明化合物的各種官能團(tuán)都可受保護(hù)。例如，-OH基團(tuán)(無論是羥基、羧酸、膦酸或其它官能)的保護(hù)基包括″醚-或酯-形成基團(tuán)″。醚-或酯-形成基團(tuán)在本文所列的合成方案中能夠用作化學(xué)保護(hù)基。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員要明白的是，一些羥基和硫保護(hù)基既不是醚-形成基團(tuán)，也不是酯-形成基團(tuán)，羥基和硫保護(hù)基包括下面論述的酰胺。
極大量的羥基保護(hù)基和酰胺-形成基團(tuán)和相應(yīng)的化學(xué)裂解反應(yīng)都描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，ISBN 0-471-62301-6)(″Greene″)中。也參見Kocienski，Philip J.；Protecting Groups(GeorgThieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，其全部引入本文以作參考。尤其是第1章，保護(hù)基概述，第1-20頁，第2章，羥基保護(hù)基，第21-94頁，第3章，二元醇保護(hù)基，第95-117頁，第4章，羧基保護(hù)基，第118-154頁，第5章，羰基保護(hù)基，第155-184頁。對于用于羧酸、膦酸、膦酸酯化合物、磺酸的保護(hù)基和其它用于酸的保護(hù)基參見下面所列的Greene。這些基團(tuán)包括，例如但不限于，酯類、酰胺類和酰肼等。另一系列保護(hù)基包括Greene描述在第315-385頁的任何有代表性的氨基保護(hù)基。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案對于基團(tuán)、取代基和范圍所描述的具體數(shù)值，和本文描述的本發(fā)明的具體實(shí)施方案，都僅用于解釋說明；它們不排除其它限定的數(shù)值和在限定范圍內(nèi)的其它數(shù)值。
對于式I化合物，在一個具體實(shí)施方案中，C1-C8取代的烷基、C1-C8取代的烯基、C1-C8取代的炔基、C6-C20取代的芳基、和C2-C20取代的雜環(huán)都獨(dú)立被一個或多個取代基取代，取代基選自F、Cl、Br、I、OH、-NH2、-NH3+、-NHR、-NR2、-NR3+、C1-C8烷基鹵化物、羧酸酯、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺(sultam)、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、4-二烷基氨基吡啶、C1-C8烷基羥基、C1-C8烷基硫醇、-SO2R、-SO2Ar、-SOAr、-SAr、-SO2NR2、-SOR、-CO2R、-C(＝O)NR2、5-7元環(huán)內(nèi)酰胺、5-7元環(huán)內(nèi)酯、-CN、-N3、-NO2、C1-C8烷氧基、C1-C8三氟烷基、C1-C8烷基、C3-C12碳環(huán)、C6-C20芳基、C2-C20雜環(huán)、聚乙烯氧基、膦酸酯、磷酸酯和前藥部分。
對于式I化合物，在一個具體實(shí)施方案中，″保護(hù)基″選自羧基酯、甲酰胺、芳基醚、烷基醚、三烷基甲硅烷基醚、磺酸酯、碳酸酯和氨基甲酸酯。
抗病毒化合物本發(fā)明的化合物包括具有抗病毒活性的那些化合物。
典型地，本發(fā)明的化合物具有約200原子質(zhì)量單位到約10,000原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明具體的實(shí)施方案中，化合物具有小于約5000原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明另一個具體實(shí)施方案中，化合物具有小于約2500原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明另一個具體實(shí)施方案中，化合物具有小于約1000原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明另一個具體實(shí)施方案中，化合物具有小于約800原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明另一個具體實(shí)施方案中，化合物具有小于約600原子質(zhì)量單位的分子量；和在本發(fā)明另一個具體實(shí)施方案中，化合物具有小于約400原子質(zhì)量單位且大于約200原子質(zhì)量單位的分子量。
本發(fā)明化合物典型地具有小于約5的logD(極性)。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了logD小于約4的化合物；在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了logD小于約3的化合物；在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了logD大于約-5的化合物；在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了logD大于約-3的化合物；和在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了logD大于約0且小于約3的化合物。
在本發(fā)明化合物中選擇的取代基具有遞歸度。在本文中，″遞歸取代基″是指取代基可再引用其本身的另一實(shí)例。由于這些取代基的遞歸性質(zhì)，理論上，在任何指定的權(quán)利要求中可存在大量取代基。例如，Rx包含Ry取代基。Ry可以是R2，其依次可以是R3。如果選擇R3為R3c，那么可以選擇另一實(shí)例的Rx。藥物化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員懂得這些取代基的總數(shù)要受預(yù)期化合物的所需性質(zhì)的合理限制。這些性質(zhì)包括，例如但不限于，物理性質(zhì)例如分子量，溶解度或log P，應(yīng)用性質(zhì)例如抵抗預(yù)期目標(biāo)的活性，和實(shí)踐性質(zhì)例如合成的難易程度。
每當(dāng)本文描述的化合物被多于一個的相同的指定基團(tuán)取代時，應(yīng)當(dāng)理解為這些基團(tuán)可相同或不同，即，各個基團(tuán)被獨(dú)立選擇。波浪線表示與相鄰基團(tuán)、部分或原子連接的共價鍵部位。
立體異構(gòu)體本發(fā)明的化合物可具有手性中心。因此，本發(fā)明化合物包括所有立體異構(gòu)體的外消旋混合物，包括對映異構(gòu)體、非對映體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。除此之外，本發(fā)明的化合物還包括在任何或所有的不對稱、手性原子處富集或拆分的旋光異構(gòu)體。換句話說，與描述近似的手性中心以手性異構(gòu)體或外消旋混合物提供。外消旋體和非對映體混合物，以及分離或合成的、基本上不含其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體配偶體的單獨(dú)的旋光異構(gòu)體，都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。通過公知技術(shù)將外消旋混合物拆分為它們的單獨(dú)的、基本上旋光純的異構(gòu)體，公知技術(shù)例如，分離與旋光活性添加劑例如酸或堿形成非對映異構(gòu)體的鹽，之后將其轉(zhuǎn)變回旋光活性物質(zhì)。在多數(shù)情況下，從所需原料的適當(dāng)?shù)牧Ⅲw異構(gòu)體開始，通過立體特異性反應(yīng)合成所需的旋光異構(gòu)體。
在某些情況下本發(fā)明的化合物也可以以互變異構(gòu)體存在。盡管只可描述一種離域的共振結(jié)構(gòu)，但所有這些形式都在本發(fā)明關(guān)注的范圍之內(nèi)。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系統(tǒng)可以存在烯-胺互變異構(gòu)體，它們所有可能的互變異構(gòu)形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
鹽和水合物本發(fā)明的組合物任選地包含本文化合物的鹽，尤其是藥學(xué)上可接受的無毒鹽，包括，例如Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2。這些鹽可包括衍生自適當(dāng)?shù)年栯x子例如堿金屬和堿土金屬離子或銨和季銨離子與酸陰離子部分(典型地為羧酸)的結(jié)合的那些鹽。如果需要水溶性鹽的話，優(yōu)選單價鹽。
典型地通過將金屬氫氧化物與本發(fā)明化合物反應(yīng)制備金屬鹽。以這種方式制備的金屬鹽的實(shí)例是包含Li+、Na+和K+的鹽。溶解度較低的金屬鹽可以通過加入適當(dāng)?shù)慕饘倩衔飶娜芙舛容^大的鹽中沉淀出來。
除此之外，鹽可形成自某些有機(jī)和無機(jī)酸，例如HC1、HBr、H2SO4、H3PO4或有機(jī)磺酸，與堿性中心，通常是胺，或與酸性基團(tuán)的酸加成。最后，應(yīng)當(dāng)理解為本文的組合物包含本發(fā)明化合物的未電離形式和兩性離子形式，和與化學(xué)計量量的水結(jié)合為水合物的形式。
還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是含一個或多個氨基酸的母體化合物的鹽。上述任何氨基酸都是適合的，尤其是作為蛋白質(zhì)組分發(fā)現(xiàn)的天然存在的氨基酸，盡管氨基酸通常具有含堿性或酸性基團(tuán)的側(cè)鏈，例如賴氨酸、精氨酸或谷氨酸，或含中性基團(tuán)的側(cè)鏈，例如甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、異亮氨酸或亮氨酸。
抑制病毒感染的方法本發(fā)明另一方面涉及抑制病毒感染的方法，它包括用本發(fā)明組合物處理懷疑有此抑制需求的樣品或受試者的步驟。
本發(fā)明的組合物可作為病毒感染的抑制劑，或作為該抑制劑的中間體或具有下述其它用途。該抑制劑將結(jié)合于具有特定幾何形狀的細(xì)胞的表面上或腔內(nèi)部位。結(jié)合細(xì)胞的組合物可以各種可逆程度結(jié)合。基本不可逆結(jié)合的那些化合物是用于本發(fā)明方法的理想的候選者。一旦被標(biāo)記，這些基本不可逆結(jié)合的組分適用作探測病毒的探針。因此，本發(fā)明涉及在懷疑包含病毒的樣品或受試者中檢測病毒的方法，它包括下列步驟使用包含結(jié)合于標(biāo)記物的本發(fā)明化合物的組合物處理這樣的樣品或受試者；和觀察樣品對標(biāo)記物的活性的效果。合適的標(biāo)記物是診斷領(lǐng)域中公知的，包括穩(wěn)定的自由基、熒光團(tuán)、放射性同位素、酶、化學(xué)發(fā)光基團(tuán)和發(fā)色團(tuán)。使用官能團(tuán)例如羥基或氨基以常規(guī)方式標(biāo)記本文的化合物。
在本發(fā)明上下文中，懷疑包含病毒的樣品包括天然的或人造的材料，例如活生物；組織或細(xì)胞培養(yǎng)物；生物樣品例如生物材料樣品(血、血清、尿、腦脊液、淚液、痰、唾液和組織樣品等)；實(shí)驗室樣品；食物、水或空氣樣品；生物產(chǎn)品樣品例如細(xì)胞提取物，特別是合成所需糖蛋白的重組細(xì)胞；等等。代表性地，樣品將被懷疑包含生物，其包括病毒感染，通常是病原微生物例如腫瘤病毒。樣品可以包含在任何介質(zhì)中，包括水和有機(jī)溶劑/水混合物。樣品包括活生物例如人類，和人造材料例如細(xì)胞培養(yǎng)物。
本發(fā)明的處理步驟包括將本發(fā)明的組合物添加到樣品中或包括將所述組分的前體添加到樣品中。添加步驟包括上述任何給藥方法。
如果需要的話，應(yīng)用組合物之后，本發(fā)明化合物的抗病毒活性可以通過任何方法觀測，包括檢測該活性的直接和間接方法。檢測該活性的定量、定性和半定量法都受到關(guān)注。典型地，應(yīng)用上述一種篩選法，然而任何其它方法，例如觀察活生物生理性能的方法也可應(yīng)用。
篩選抗病毒化合物通過用于評估酶活性的任何常規(guī)技術(shù)來篩選本發(fā)明組合物的抗病毒活性。在本發(fā)明的上下文中，典型的組合物首先在體外進(jìn)行抑制活性的篩選，然后篩選顯示有抑制活性的組合物的體內(nèi)活性。具有小于約5×10-6M，典型地小于約1×10-7M，優(yōu)選小于約5×10-8M的體外Ki(抑制常數(shù))的組合物優(yōu)選在體內(nèi)使用。
已經(jīng)詳細(xì)地描述了有用的體外篩選方法，在此不再詳細(xì)說明。
藥物制劑本發(fā)明化合物與常規(guī)載體和賦形劑一起制備制劑，后者將根據(jù)普通實(shí)踐選擇。片劑將包含賦形劑、助流劑、填充劑和粘合劑等。含水制劑制備成無菌形式，當(dāng)意欲以非口服給藥途徑遞送時，通常是等滲的。所有制劑將任選地包含賦形劑，例如在Handbook ofPharmaceutical Excipients(1986)中列舉的那些。賦形劑包括抗壞血酸和其它抗氧化劑，螯合劑例如EDTA，碳水化合物例如糊精、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素和硬脂酸等。制劑的pH范圍為約3到約11，但通常是約7到10。
盡管活性成分單獨(dú)給藥是可能的，但可優(yōu)選將它們制成藥物制劑。本發(fā)明的獸用和人用制劑包含至少一種如上定義的活性成分，和一種或多種其可接受的載體和任選其它的治療成分。考慮到與該制劑的其它成分相容和對其受試者生理學(xué)無毒，這些載體必須是″可接受的″。
制劑包括那些適合于前述給藥途徑的那些制劑。這些制劑可方便地以單位劑型呈現(xiàn)，可通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法制備。技術(shù)和制劑通?？稍赗emington′s Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCo.，Easton，PA)中找到。這些方法包括將活性成分與包含一種或多種輔助成分的載體結(jié)合的步驟。一般而言，通過將活性成分與液體載體或細(xì)微分散的固體載體或者這兩者均勻地和直接地結(jié)合而制備制劑，然后，如果需要的話，將產(chǎn)品成型。
適合于口服給藥的本發(fā)明的制劑可作為離散單位，例如膠囊、扁膠囊或片劑呈現(xiàn)，各包含預(yù)定量的活性成分；作為散劑或顆粒劑；作為含水或非水液體中的溶液或混懸液；或者作為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑?；钚猿煞忠部勺鳛橐淮涡詣┝?bolus)、藥糖劑或糊劑給藥。
片劑由壓制或模壓法制備，任選與一種或多種輔助成分一起。壓制片可通過在合適的機(jī)器中，壓制任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合，呈自由流動形式例如粉末或顆粒的活性成分而制備。模壓片可通過在合適的機(jī)器中模壓用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀活性成分的混合物而制備。片劑任選被包衣或壓痕，任選被制成以便提供該活性成分從中緩釋或控釋。
對于眼睛和其它外部組織例如口腔和皮膚的給藥，該制劑優(yōu)選以局部用軟膏或乳膏應(yīng)用，例如，包含0.075到20％w/w(包括0.1％到20％的活性成分，以0.1％w/w為增量，例如0.6％w/w、0.7％w/w等)，優(yōu)選0.2到15％w/w，最優(yōu)選0.5到10％w/w量的活性成分。當(dāng)制成軟膏時，活性成分可與石蠟或水可溶混的軟膏基質(zhì)一起使用?？蛇x擇地，可將活性成分與水包油乳膏基質(zhì)制成乳膏。
如果需要的話，乳膏基質(zhì)的水相可包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有兩個或更多個羥基的醇，例如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制劑可根據(jù)需要包括可增強(qiáng)活性成分吸收或滲透通過皮膚或其它受感染部位的化合物。該透皮吸收促進(jìn)劑的實(shí)例包括二甲基亞砜和相關(guān)類似物。
本發(fā)明乳劑的油相可以已知方式用已知成分組成。然而該相可僅包含乳化劑(在其它方面已知作為利泄劑)，根據(jù)需要其包含至少一種乳化劑和脂肪或油或脂肪和油兩者的混合物。優(yōu)選地，親水乳化劑和用作穩(wěn)定劑的親脂性乳化劑包括在一起使用。也優(yōu)選包括油和脂肪。乳化劑與穩(wěn)定劑一起或不與穩(wěn)定劑一起制成了所謂的乳化蠟，蠟與油和脂肪制成了所謂的乳化軟膏基質(zhì)，乳化軟膏基質(zhì)形成了乳膏制劑的油分散相。
適合用于本發(fā)明制劑的利泄藥和乳化穩(wěn)定劑包括Tween60、Span80、十八醇十六醇混合物、苯甲醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸鈉。
基于要得到的化妝品的性質(zhì)選擇合適的用于該制劑的油或脂肪。乳膏應(yīng)優(yōu)選是具有適當(dāng)稠度以避免從導(dǎo)管或其它容器中泄漏的不油膩、未玷污和可洗的產(chǎn)品。可使用直鏈或支鏈、一元或二元烷基酯例如二異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟基酯、椰子脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或被稱為Crodamol CAP的支鏈酯的混合物，最后三個是優(yōu)選的酯。取決于所需的性質(zhì)，這些可單獨(dú)或聯(lián)合使用。可選擇地，使用了高熔點(diǎn)脂質(zhì)例如白凡士林和/或液狀石蠟或其它礦物油。
本發(fā)明的藥物制劑包含一種或多種本發(fā)明化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑和任選的其它治療劑。包含活性成分的藥物制劑可是適合于預(yù)期給藥方法的任何形式。當(dāng)用于口服使用時，可制備成例如片劑、糖錠、錠劑、含水和油混懸液、可分散的散劑或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿劑或酏劑。用于口服的組合物可根據(jù)制備藥物組合物的技術(shù)人員已知的任何方法制得，且為了提供可口的制劑，該組合物可包含一種或多種物質(zhì)包括甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。包含與無毒藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分的片劑是可接受的，所述賦形劑適合于制備片劑。這些賦形劑可以是例如，惰性稀釋劑、例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖一水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；?；瘎┖捅澜鈩?，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如纖維素、微晶纖維素、淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是未包衣或可通過已知技術(shù)包衣，包括微囊化以延遲在胃腸道中崩解和吸收，從而在更長時間內(nèi)提供持續(xù)的作用。例如，時間延遲物質(zhì)例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可單獨(dú)使用或與蠟一起使用。
用于口服使用的制劑也可以硬明膠膠囊形式存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如磷酸鈣或高嶺土混合，或以軟明膠膠囊形式存在，其中活性成分與水或油介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
本發(fā)明的含水混懸液包含與適合于制備含水混懸液的賦形劑混合的活性物質(zhì)。這些賦形劑包括助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠，和分散劑或潤濕劑，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七乙烯氧鯨蠟醇)、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。含水混懸液也可包含一種或多種防腐劑例如對羥基甲苯酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
油性混懸劑可通過將活性成分在植物油中混懸制得，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或在礦物油例如液體石蠟中?？诜鞈乙嚎砂龀韯绶湎?、硬石蠟或鯨蠟醇。甜味劑，例如上面列舉的那些，可加入調(diào)味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸來防腐。
適合于通過加入水制備含水混懸劑的本發(fā)明的可分散散劑和顆粒劑提供了活性成分與分散劑或潤濕劑、助懸劑，和一種或多種防腐劑的混合物。合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑都已通過以上公開的那些舉例說明。也可存在另外的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可為水包油乳劑的形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油，礦物油，例如液體石蠟，或它們的混合物。合適的乳化劑包括天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠和西黃蓍膠，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，和這些偏酯和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳劑也可包含甜味劑和調(diào)味劑。糖漿和酏劑可用甜味劑制備，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。這些制劑也可包含濕潤劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物可為無菌注射劑的形式，例如無菌可注射含水或油性混懸液。該混懸液可根據(jù)已知技術(shù)使用上述已經(jīng)提及的適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶檮┖蛻腋┲苽?。無菌注射劑也可為在無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如1，3-丁二醇的溶液，或制成凍干粉末。在可接受的載體和溶劑中，可使用的是水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。除此之外，無菌非揮發(fā)油也通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用的任何刺激性小的非揮發(fā)油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。除此之外，脂肪酸例如油酸同樣可用于制備可注射制劑。
可與載體物質(zhì)混合以制備單一劑型的活性成分的量將根據(jù)治療的主體和特別的給藥模式而變化。例如，用于口服對人進(jìn)行給藥的時間-釋放制劑可包含與適當(dāng)和合宜量的載體物質(zhì)混合的約1到1000mg的活性物質(zhì)，該載體物質(zhì)的量占總組合物的約5到約95％(重量∶重量)。可以制備藥物組合物，為給藥提供輕易可測量的量。例如，用于靜脈內(nèi)輸注的含水溶液每毫升溶液可包含約3到500μg的活性成分，以便以約30mL/hr的速率輸注適量的量。
適于對眼睛給藥的制劑包括滴眼劑，其中活性成分溶于或懸浮于合適的載體中，尤其是用于活性成分的含水溶劑?；钚猿煞謨?yōu)選以0.5到20％的濃度存在于該制劑中，有利的是0.5到10％，特別是約1.5％w/w。
適于口腔局部給藥的制劑包括錠劑，它包含在適口基質(zhì)中的活性成分，通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠；喉片，它包含在惰性基質(zhì)中的活性成分，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠；和漱口劑，它包含在適當(dāng)液體載體中的活性成分。
用于直腸給藥的制劑可以是含有適當(dāng)基質(zhì)，包括例如可可脂或水楊酸酯的栓劑。
適于肺內(nèi)或鼻內(nèi)給藥的制劑的顆粒大小例如在0.1到500微米(包括0.1到500微米范圍內(nèi)的顆粒大小，增量微米是例如0.5、1、30微米、35微米等)的范圍內(nèi)，其通過迅速通過鼻道吸入或通過口腔吸入給藥以到達(dá)肺泡囊。合適的制劑包括活性成分的含水或油性溶液。適于氣霧劑或干燥粉末給藥的制劑可根據(jù)常規(guī)方法制備，可與其它治療劑例如下面描述的迄今為止用于治療或預(yù)防病毒感染的化合物一起遞送。
適于陰道給藥的制劑可以是陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑，除了活性成分之外它還包含本領(lǐng)域已知合適的載體。
適于胃腸外給藥的制劑包括含水和非水無菌注射溶液，它可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使得該制劑與預(yù)期受試者血液等滲的溶質(zhì)；和含水和非水無菌混懸液，它可包括助懸劑和增稠劑。
這些制劑存在于單位劑量或多劑量容器，例如密封的安瓿和小瓶中，可在冷凍干燥條件下貯藏，即將使用前僅需要加入無菌液體載體，例如注射用水。由前述種類的無菌粉末、顆粒和片劑制備臨時注射溶液和混懸液。優(yōu)選的單位量制劑是包含如本文以上所述的日劑量或單位每日分劑量的，或其適當(dāng)部分的活性成分的那些。
應(yīng)當(dāng)理解為，除了上面特別提及的成分外，本發(fā)明的制劑還可包含考慮到所討論制劑類型的其它本領(lǐng)域常規(guī)的物質(zhì)，例如適于口服給藥的制劑可包含調(diào)味劑。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含至少一種如上定義的活性成分連同獸用載體一起的獸用組合物。
獸用載體是適用于施用組合物目的的物質(zhì)，且可以是固體、液體或氣體物質(zhì)，其在獸醫(yī)領(lǐng)域其它方面是惰性的或可接受的并與活性成分相容的。這些獸用組合物可口服、胃腸外或通過任意其它所需途徑給藥。
本發(fā)明的組合物也可以被配制以提供活性成分的控制釋放，以減少給藥頻率或改善活性成分的藥物動力學(xué)或毒性特征。因此，本發(fā)明還提供了被制成持續(xù)釋放或控制釋放的包含一種或多種本發(fā)明化合物的組合物。
活性成分的有效劑量至少取決于要治療病癥的性質(zhì)、毒性(不管化合物是預(yù)防使用(更低劑量)還是抵抗活性病毒感染)、遞送的方法和藥物制劑，且將通過臨床醫(yī)生使用常規(guī)劑量遞增研究而決定。可以預(yù)期劑量為約0.0001到約100mg/kg體重每天。典型地，約0.01到約10mg/kg體重每天。更典型地，約0.01到約5mg/kg體重每天。更加典型地，約0.05到約0.5mg/kg體重每天。例如，對于大約70kg體重的成年人來說，每日候選劑量將在1mg到1000mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選為5mg到500mg，且可采取單或多劑量的形式。
給藥途徑本發(fā)明的一種或多種化合物(本文稱為活性成分)通過適合于受治療的情況的任何途徑給藥。合適的途徑包括口服、直腸、鼻內(nèi)、局部(包括口腔和舌下)、陰道和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)等。應(yīng)當(dāng)理解為優(yōu)選的途徑可隨著例如受試者的狀況而變化。本發(fā)明化合物的益處是它們是口服生物可利用的且可以口服給藥。
聯(lián)合治療本發(fā)明的活性成分也可以與其它治療劑(即活性成分)聯(lián)合使用。這樣的聯(lián)合基于受治療病癥、成分間交叉反應(yīng)性和聯(lián)合的藥學(xué)性質(zhì)來選擇。例如，當(dāng)治療病毒感染時，本發(fā)明的組合物可以與治療病毒感染有效的其它治療劑(例如其它抗病毒劑)聯(lián)合或者它們可以與改善病毒感染相關(guān)癥狀有效的其它治療劑聯(lián)合。
將本發(fā)明的任何化合物與一種或多種其它活性成分合并于同時或相繼給予患者的單一劑型中也是可能的。該聯(lián)合治療可以同時或相繼方案給予。當(dāng)相繼給予時，該聯(lián)合可以兩次或多次給藥給予。
聯(lián)合治療可提供″增效″和″協(xié)同效應(yīng)″，即當(dāng)活性成分一起使用時獲得的效果大于單獨(dú)使用化合物所得作用的總和。協(xié)同效應(yīng)可以獲得，當(dāng)活性成分(1)共同制備和以聯(lián)合制劑同時給予或遞送；(2)作為單獨(dú)制劑交替或平行遞送；或者(3)通過某些其它方案。交替治療遞送時，當(dāng)這些化合物相繼給予或遞送，例如單獨(dú)的片劑、丸劑或膠囊，或者通過單獨(dú)的注射器中不同的注射液，協(xié)同效應(yīng)可以獲得。一般來說，在交替治療過程中，相繼，即連續(xù)地給予每一活性成分的有效劑量，然而在聯(lián)合治療中，有效劑量的兩種或更多種活性成分一起給予。
本發(fā)明化合物的代謝產(chǎn)物本文描述化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物也落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這些產(chǎn)物可來自于給予化合物的例如氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等，主要?dú)w因于酶促過程。因此，本發(fā)明包括通過包含將本發(fā)明化合物與哺乳動物接觸足以產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物的一段時間的方法產(chǎn)生的化合物。這些產(chǎn)物典型地通過如下步驟進(jìn)行鑒別制備放射標(biāo)記(例如C14或H3)的本發(fā)明的化合物，以可探測的量(例如大于約0.5mg/kg)將其胃腸外給予動物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允許足夠的時間以發(fā)生代謝(典型地為約30秒到30小時)，并從尿、血液或其它生物樣品中分離轉(zhuǎn)變產(chǎn)物。由于它們被標(biāo)記了，這些產(chǎn)物容易分離(其它通過使用能夠結(jié)合在代謝產(chǎn)物中存活表位的抗體進(jìn)行分離)。代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)以常規(guī)方式確定，例如通過MS或NMR分析。一般而言，代謝產(chǎn)物的分析以與本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)藥物代謝研究相同的方式進(jìn)行。即使它們本身不具有抗病毒活性，只要它們在體內(nèi)沒有以其它方式發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)變產(chǎn)物適用于本發(fā)明化合物治療給藥的診斷分析。
用于確定化合物在胃腸分泌物替代品中穩(wěn)定性的制法和方法是已知的。當(dāng)在37℃下培養(yǎng)1小時，低于約50摩爾百分率的被保護(hù)基在腸或胃液替代品中脫保護(hù)時，本文將化合物定義為在胃腸道中是穩(wěn)定的。僅僅由于這些化合物對胃腸道穩(wěn)定并不意味著它們不可以在體內(nèi)水解。本發(fā)明的膦酸酯前藥典型地在消化系統(tǒng)中將是穩(wěn)定的，但是在消化腔、肝臟或其它代謝器官中，或者一般在細(xì)胞內(nèi)實(shí)質(zhì)上被水解成母體藥物。
抗病毒活性和細(xì)胞毒性本發(fā)明化合物的抗病毒活性和細(xì)胞毒性可以使用已知的標(biāo)準(zhǔn)篩選方案測定。例如，化合物的抗病毒活性可以使用下述一般方案在細(xì)胞培養(yǎng)物內(nèi)測量。
抗病毒細(xì)胞培養(yǎng)試驗該試驗基于通過在被測試抑制劑存在或不存在的條件下比色檢測病毒感染的細(xì)胞的生存力來定量抗病毒作用。使用代謝底物2，3-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑-5-甲酰苯胺(carboxanilide)(XTT)測定化合物誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，其僅通過完整細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂刑厥馕仗卣鞯漠a(chǎn)物，如Weislow OS，Kiser R，F(xiàn)ine DL，Bader J，ShoemakerRH和Boyd MR(1989)J Natl Cancer Inst 81，577所述。
用于測定EC50的分析方案1.在RPMI-1640培養(yǎng)基中維持MT2細(xì)胞，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有5％胎牛血清和抗生素。
2.使用相當(dāng)于等于0.01感染復(fù)數(shù)的病毒接種物在37℃下用病毒劑感染細(xì)胞3小時。
3.將受感染的細(xì)胞分布到96孔板內(nèi)(每孔100μl中20,000個細(xì)胞)，并加入不同濃度的受試抑制劑三份(每孔100μl在培養(yǎng)基中)。包括未處理的受染對照細(xì)胞和未處理的模擬受染對照細(xì)胞。
4.在37℃下培養(yǎng)細(xì)胞5天。
5.在pH 7.4的磷酸鹽緩沖鹽水中制備濃度為2mg/ml的化合物溶液(每分析板6ml)。在55℃水浴中加熱溶液5分鐘。每6ml的XTT溶液加入50μl的N-甲基二甲基苯基吡唑酮焦硫酸鹽(methasulfate)(5μg/ml)。
6.從每一孔中移出100μl培養(yǎng)基到分析板上。
7.每孔加入100μl的XTT底物溶液，并在37℃下在CO2培養(yǎng)器中培養(yǎng)45到60分鐘。
8.每孔加入20μl 2％的Triton X-100以使病毒滅活。
9.讀取450nm的吸光度，減去650nm的背景吸光度。
10.繪制相對于為處理的對照的百分比吸光度曲線，并估計EC50值作為引起受染細(xì)胞50％保護(hù)的藥物濃度。
細(xì)胞毒性細(xì)胞培養(yǎng)試驗(測定CC50)本發(fā)明化合物的細(xì)胞毒性可以通過使用下述一般方案測定。該試驗基于使用代謝底物評估受試化合物的細(xì)胞毒性效應(yīng)。
測定CC50的分析方案1.在RPMI-1640培養(yǎng)基中維持MT-2細(xì)胞，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有5％的胎牛血清和抗生素。
2.將細(xì)胞分布到96孔板內(nèi)(每孔100μl中20,000個細(xì)胞)，加入不同濃度的受試化合物三份(每孔100μl在培養(yǎng)基中)。包括未處理的對照。
3.在37℃下培養(yǎng)細(xì)胞5天。
4.在黑暗條件下，在pH 7.4的磷酸鹽緩沖鹽水中制備濃度為2mg/ml的XTT溶液(每測定板6ml)。在55℃水浴中加熱溶液5分鐘。每6ml的XTT溶液加入50μl的N-甲基二甲基苯基吡唑酮焦硫酸鹽(5μg/ml)。
5.從每一孔中移出100μl培養(yǎng)基到分析板上，每孔加入100μl的XTT底物溶液，在37℃下在CO2培養(yǎng)器中培養(yǎng)45到60分鐘。
6.每孔加入20μl 2％的Triton X-100以停止XTT的代謝轉(zhuǎn)化。
7.讀取450nm的吸光度，減去650nm的背景吸光度。
8.繪制相對于為處理的對照的百分比吸光度曲線，并估計CC50值作為引起細(xì)胞生長50％抑制的藥物濃度。認(rèn)為該吸光度與細(xì)胞生長成正比。
制備本發(fā)明化合物的示例性方法本發(fā)明也涉及制備本發(fā)明化合物的方法。通過任何可應(yīng)用的有機(jī)合成技術(shù)制備該化合物。許多這樣的技術(shù)在該領(lǐng)域是公知的。然而，許多已知的方法都在Compendium of Organic Synthetic Methods(John Wiley & Sons，New York)，Vol.1，Ian T.Harrison and ShuyenHarrison，1971；Vol.2，Ian T.Harrison and Shuyen Harrison，1974；Vol.3，Louis S.Hegedus and Leroy Wade，1977；Vol.4，Leroy G.Wader.，1980；Vol.5，Leroy G.Wade，Jr.，1984；and Vol.6，MichaelB.Smith；as well as March，J.，Advanced Organic Chemistry，第3版，(John Wiley & Sons，New York，1985)，Comprehensive OrganicSynthesis.Selectivitv.Strategy & Efficiency in Modern OrganicChemistry.In 9 Volumes，Barry M.Trost，Editor-in-Chief(PergamonPress，New York，1993印刷)中詳細(xì)地進(jìn)行了說明。
下面提供了用于制備本發(fā)明化合物的許多示例性方法。這些方法旨在演示這些制備的性質(zhì)而不是打算限制可應(yīng)用方法的范圍。
通常，反應(yīng)條件例如溫度、反應(yīng)時間、溶劑、后處理(work-up)過程等是本領(lǐng)域中完成特別反應(yīng)的常規(guī)條件。引用的參考材料，與其中所引用的材料一起，包含這些條件的詳細(xì)說明。典型地，溫度將是-100℃到200℃，溶劑將是質(zhì)子惰性的或質(zhì)子的，反應(yīng)時間為10秒鐘到10天。后處理通常由如下步驟組成猝滅任何未反應(yīng)的試劑，接著在水/有機(jī)層系統(tǒng)之間分配(萃取)，并分離包含產(chǎn)物的層。
盡管對于金屬氫化物的還原時常將溫度降低到0℃到-100℃，但氧化和還原反應(yīng)通常在接近室溫的溫度下進(jìn)行(約20℃)，用于還原反應(yīng)的溶劑通常是非質(zhì)子，用于氧化反應(yīng)的溶劑可以是質(zhì)子的或非質(zhì)子的。調(diào)節(jié)反應(yīng)時間以獲得所需的轉(zhuǎn)換。
縮合反應(yīng)通常在接近室溫的溫度下進(jìn)行，盡管對于非平衡的、動力學(xué)控制的縮合，低溫(0℃到-100℃)也是普通的。溶劑可以是質(zhì)子的(通常在平衡反應(yīng)中)或非質(zhì)子的(通常在動力學(xué)控制的反應(yīng)中)。
標(biāo)準(zhǔn)的合成技術(shù)例如共沸除去反應(yīng)副產(chǎn)物和使用無水反應(yīng)條件(例如惰性氣體環(huán)境)在本領(lǐng)域中是普通的，并當(dāng)可應(yīng)用時將使用這些技術(shù)。
方案和實(shí)施例這些示例性方法的一般方面描述在下面和實(shí)施例中。下述方法的每一產(chǎn)物在其使用在后繼過程前任選地被分離、隔離和/或純化。
術(shù)語″處理(treated)″、″處理(treating)″、″處理(treatment)″等，當(dāng)與化學(xué)合成操作聯(lián)用時，是指接觸、混合、反應(yīng)、允許反應(yīng)、使開始接觸、和本領(lǐng)域普通用于表示以該方式處理一個或多個化學(xué)實(shí)體以將其轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€或多個其它的化學(xué)實(shí)體的其它術(shù)語。這表示″用化合物2處理化合物1″與″允許化合物1與化合物2反應(yīng)″，″將化合物1與化合物2接觸″，″將化合物1與化合物2反應(yīng)″，和其它有機(jī)合成領(lǐng)域合理表示用化合物2″處理″，″反應(yīng)″，″允許反應(yīng)″，化合物1等常用的術(shù)語同義。例如，處理表示允許有機(jī)化學(xué)物質(zhì)反應(yīng)的合理和常用的方式。除非另外指明，預(yù)期正常的濃度(0.01M到10M，通常為0.1M到1M)，溫度(-100℃到250℃，典型為-78℃到150℃，更典型-78℃到100℃，還更典型為0℃到100℃)，反應(yīng)容器(通常為玻璃、塑料、金屬)、溶劑、壓力、大氣(對于氧和水不敏感的反應(yīng)來說通常為空氣，對于氧和水敏感的反應(yīng)來說通常為氮?dú)饣驓鍤?，等等。在給定方法中選擇用于“處理”的條件和裝置中，使用有機(jī)合成領(lǐng)域已知的相似反應(yīng)的知識。特別是，有機(jī)合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員基于本領(lǐng)域的知識選擇條件和裝置，其合理預(yù)期成功地實(shí)現(xiàn)所述方法的化學(xué)反應(yīng)。
每一示例性方案和在實(shí)施例中(下文“示例性方案”)的修飾導(dǎo)致產(chǎn)生具體示例性物質(zhì)的各種類似物。描述了合適的有機(jī)合成方法的上述引用的引證文獻(xiàn)可應(yīng)用到該修飾中。
在每一示例性方案中，彼此和/或從原料中分離反應(yīng)產(chǎn)物是有益的。用本領(lǐng)域普通的技術(shù)分離和/或純化(下文稱分離)每個步驟或系列步驟的期望產(chǎn)物到所需的均一性程度。代表性的這樣的分離包括多相萃取，從溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶、蒸餾、升華或色譜法。色譜法可以包括任何數(shù)量的方法包括，例如反相和正相；大小排阻；離子交換；高、中和低壓液相色譜法和裝置；小型分析；模擬移動床(SMB)和制備薄或厚層色譜法，和小型薄層和急驟色譜技術(shù)。
另一類分離方法包括用選擇用于結(jié)合或以其它方式致使所需產(chǎn)物、未反應(yīng)的原料、反應(yīng)副產(chǎn)物等分離的試劑處理混合物。這些試劑包括吸附劑或諸如活性炭、分子篩、離子交換介質(zhì)等的吸附劑?？蛇x擇地，該試劑在堿性物質(zhì)的情況下可以是酸，在酸性物質(zhì)的情況下可以是堿，結(jié)合試劑例如抗體、結(jié)合蛋白，選擇性螯合劑例如冠醚，液體/液體離子交換試劑(LIX)，等。
選擇適當(dāng)?shù)姆蛛x方法取決于所包含物質(zhì)的性質(zhì)。例如蒸餾和升華中的沸點(diǎn)和分子量，色譜法中存在或不存在極性官能團(tuán)，多相萃取中酸和堿性介質(zhì)中物質(zhì)的穩(wěn)定性，等等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將使用技術(shù)很可能獲得所需的分離。
實(shí)質(zhì)上不含其立體異構(gòu)體的單一的立體異構(gòu)體，例如對映異構(gòu)體，可以通過使用諸如用旋光活性拆分劑形成非對映體的方法拆分外消旋混合物而獲得(Stereochemistry of Carbon Compounds，(1962)by E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)283-302)。本發(fā)明手性化合物的外消旋混合物可以通過任何合適的方法分離和隔離，包括(1)用手性化合物形成離子的、非對映體鹽，并通過分級結(jié)晶或其它方法分離，(2)用手性衍生試劑形成非對映體化合物，分離非對映體，并轉(zhuǎn)變?yōu)榧兞Ⅲw異構(gòu)體，和(3)在手性條件下直接分離實(shí)質(zhì)上純或富集的立體異構(gòu)體。
在方法(1)中，可以通過將對映體純的手性堿例如番木鱉堿，奎寧，麻黃堿，士的寧，α-甲基-β-苯乙胺(苯丙胺)，等與具有酸性官能度，例如羧酸和磺酸的不對稱化合物反應(yīng)形成非對映體鹽。通過分級結(jié)晶或離子色譜法可誘導(dǎo)分離非對映體鹽。為了分離氨基化合物的旋光異構(gòu)體，加入手性羧酸或磺酸，例如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸、或乳酸可以引起非對映體鹽形成。
可選擇地，通過方法(2)，將要溶解的底物與手性化合物的一種對映體反應(yīng)形成非對映體對(Eliel，E.和Wilen，S.(1994)Stereochemistryof Organic Compounds，John Wiley & Sons，Inc.，p.322)。非對映體化合物可以通過將不對稱化合物與對映體純的手性衍生試劑反應(yīng)形成，例如薄荷基衍生物，然后分離非對映體，水解得到游離的、對映體富集的呫噸。測定光學(xué)純度的方法包括制備外消旋混合物的手性酯，例如薄荷基酯，例如堿存在下的(-)氯甲酸薄荷酯，或者M(jìn)osher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基醋酸酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.474165)，分析存在兩種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)非對映體的NMR波譜。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)化合物的穩(wěn)定非對映體可以通過正相和反相色譜法，按照用于分離阻轉(zhuǎn)異構(gòu)萘基-異喹啉的方法進(jìn)行分離和隔離(Hoye，T.，WO 96/15111)。通過方法(3)，兩種對映異構(gòu)體的外消旋混合物可以通過使用手性固定相的色譜法分離(Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough，Ed.Chapman和Hall，New York；Okamoto，(1990)J.of Chromatogr.513375-378)。富集的或純化的對映異構(gòu)體可以通過用于區(qū)分其它具有不對稱碳原子的手性分子的方法區(qū)分，例如旋光性和圓二色性。
實(shí)施例的一般性部分本文提供了用于制備本發(fā)明化合物的許多示例性方法，例如，在下文的實(shí)施例中。這些方法旨在演示這些制備的性質(zhì)，并不意欲限制可應(yīng)用方法的范圍。本發(fā)明的某些化合物可以用作制備本發(fā)明其它化合物的中間體。
將通過下述非限制性實(shí)施例舉例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1.制備本發(fā)明的典型化合物
可以如下制備中間體環(huán)氧化物1.11。在二烷中使用三苯基膦、碘和吡啶或咪唑(Maag，H.等人，J.Med.Chem.，1992，35，1440)在5′-位選擇性地碘化卡波韋1.8(Crimmins，M.T.等人，J.Org.Chem.，1996，61，4192)產(chǎn)生化合物1.9。5′-鹵代核苷的脫鹵化氫已被充分描述(Ueda，T.In Chemistry of Nucleosides and Nucleotides；Townsend，L.B.，Ed.；Plenum Press；New York，1988；83)。使用甲醇鈉制備產(chǎn)物1.10。使用間氯過苯甲酸或Corey′s試劑(二甲基·亞甲基硫氧)(Gololobov，Y.G.等人，Tetrahedron，1997，43，12，2609)不經(jīng)過立體選擇環(huán)氧化環(huán)外烯烴，得到兩個非對映環(huán)氧化物1.11的混合物。
本發(fā)明的典型化合物1可以如下所示從環(huán)氧化物1.11制得。
如Krause，N.等人，Chem.Ber.，1988，121，7，1315報道，僅使用乙炔基-三甲基-硅烷在鈦炔化物的存在下在更高度取代的碳原子上可以打開非對映體混合物以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物1。
使用下面所示的四個步驟順序，可以容易地將來自環(huán)氧化反應(yīng)的化合物1.12轉(zhuǎn)變?yōu)橄嚓P(guān)非對映體。使用堿性條件，例如氫氧化鈉的水溶液和DMSO打開環(huán)氧化物1.12(Lepage，O.等人，J.Org Chem.，2003，68，6，2183)，得到二醇。然后用甲硅烷基保護(hù)伯醇，3′醇轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團(tuán)(例如甲磺酸酯)。釋放出甲硅烷基然后將伯醇暴露于堿，產(chǎn)生環(huán)閉合形成非對映體1.15。
實(shí)施例2.制備本發(fā)明的典型化合物
阿巴卡韋2.8可以如Crimmins，M.T.等人，J.Org Chem.，1996，61，4192所述由化合物1.7制備。在二烷中使用三苯基膦、碘、和吡啶或咪唑選擇性在5′-位選擇性碘化(Maag，H.等人，J.Med.Chem.，1992，35，1440)產(chǎn)生化合物2.9。5′-鹵代核苷的脫鹵化氫已經(jīng)被充分描述(Ueda，T.In Chemistry of Nucleosides and Nucleotides；Townsend，L.B.，Ed.；Plenum Press；New York，1988；83)。使用甲醇鈉制備化合物2.10。環(huán)氧化2.10的環(huán)外烯烴不經(jīng)過立體選擇就生成了兩種非對映體的混合物。這樣的反應(yīng)可使用間氯代過苯甲酸或Corey′s試劑(二甲基·亞甲基硫氧)(Gololobov，Y.G.等人，Tetrahedron，1997，43，12，2609)完成。如Krause，N.等人，Chem.Ber.，1988，121，7，1315報道，僅使用乙炔基-三甲基-硅烷在鈦炔化物的存在下在更高度取代的碳原子上可以打開非對映體混合物以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物2。
可以使用相同的反應(yīng)方案制備卡波韋和阿巴卡韋的4′氰基和疊氮基類似物。為了制備4′乙烯類似物，可以進(jìn)行乙炔到乙烯的還原反應(yīng)(例如參見Shinjiro，S.，等人，Org.Lett.，2003，5，11，1891)。
上述引用的所有文獻(xiàn)和專利都在它們引用的位置特別地引入作為參考。上述各項引用工作具體引用的段落和頁碼都特別引入以作參考。本發(fā)明已經(jīng)進(jìn)行了詳細(xì)地描述，足以使得本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員制備和使用下述實(shí)施方案的主題。顯而易見，下述實(shí)施方案的方法和組合物的某些修飾可以在本發(fā)明范圍和精神之內(nèi)完成。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物 其中B是腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、7-脫氮腺嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、7-脫氮-8-氮雜鳥嘌呤、7-脫氮-8-氮雜腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2，6-二氨基嘌呤、次黃嘌呤、假尿嘧啶核苷、假胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、2-硫嘧啶、6-硫鳥嘌呤、4-硫胸腺嘧啶、4-硫尿嘧啶、O6-甲基鳥嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、O4-甲基胸腺嘧啶、5，6-二氫胸腺嘧啶、5，6-二氫尿嘧啶、4-甲基吲哚、三唑、或吡唑并[3，4-d]嘧啶；并且B任選被一個或多個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、羥基或鹵素取代；并且R1是烷基、烯基、炔基、氰基、疊氮基或氟代甲基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中B是腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶或胸腺嘧啶；該B任選被一個或多個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、羥基或鹵素取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中B是7-脫氮腺嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、7-脫氮-8-氮雜鳥嘌呤、7-脫氮-8-氮雜腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2，6-二氨基嘌呤、次黃嘌呤、假尿嘧啶核苷、假胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、2-硫嘧啶、6-硫鳥嘌呤、4-硫胸腺嘧啶、4-硫尿嘧啶、O6-甲基鳥嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、O4-甲基胸腺嘧啶、5，6-二氫胸腺嘧啶、5，6-二氫尿嘧啶、4-甲基吲哚、三唑或吡唑并[3，4-d]嘧啶；并且B任選被一個或多個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、羥基或鹵素取代。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中B是腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶或胸腺嘧啶。
5.權(quán)利要求1的化合物，它是式II的化合物 其中R1具有權(quán)利要求1中定義的任何值。
6.權(quán)利要求1的化合物，它是式III的化合物 其中R1具有權(quán)利要求1中定義的任何值。
7.任一權(quán)利要求1-6的化合物，其中R1是烷基。
8.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中R1是甲基。
9.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中R1是氟代甲基。
10.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中R1是烯基。
11.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中R1是乙烯基。
12.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中R1是炔基。
13.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中R1是乙炔基。
14.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中R1是氰基。
15.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中R1是疊氮基。
16.藥物組合物，它包含有效量的如權(quán)利要求1-15任一項所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
17.藥物組合物，它包含有效量的如權(quán)利要求1-15任一項所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；藥學(xué)上可接受的賦形劑；以及治療有效量的另一種治療劑。
18.權(quán)利要求16的藥物組合物，其進(jìn)一步包含選自HIV抑制劑、抗感染劑和免疫調(diào)節(jié)劑的AIDS治療劑。
19.權(quán)利要求16的藥物組合物，其進(jìn)一步包含HIV-蛋白酶抑制劑。
20.權(quán)利要求16的藥物組合物，其進(jìn)一步包含逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
21.權(quán)利要求16的藥物組合物，其進(jìn)一步包含非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
22.權(quán)利要求16的藥物組合物，其進(jìn)一步包含HIV整合酶抑制劑。
23.抑制動物(例如哺乳動物)中病毒感染的方法，它包括給所述動物施用有效量的如權(quán)利要求1-15任一項所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
24.治療或預(yù)防動物中病毒感染的癥狀或效應(yīng)的方法，它包括給所述動物施用有效量的如權(quán)利要求1-15任一項所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
25.抑制動物中HCV感染的方法，它包括給所述動物施用有效量的如權(quán)利要求1-15任一項所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
26.治療或預(yù)防被感染動物中HCV感染的癥狀或效應(yīng)的方法，它包括給所述動物施用有效量的如權(quán)利要求1-15任一項所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
27.抑制病毒酶的方法，它包括將懷疑包含病毒感染的細(xì)胞或組織的樣品與有效量的如權(quán)利要求1-15任一項所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物接觸。
28.抑制動物中RNA-依賴性RNA聚合酶的方法，它包括給所述動物施用有效量的如權(quán)利要求1-15任一項所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
29.用于醫(yī)學(xué)治療中的如權(quán)利要求1-15任一項所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
30.如權(quán)利要求1-15任一項所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備適用于抑制動物中病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
31.如權(quán)利要求1-15任一項所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備適用于治療或預(yù)防動物中病毒感染癥狀或效應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
32.如權(quán)利要求1-15任一項所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備適用于抑制動物中HCV感染的藥物中的應(yīng)用。
33.如權(quán)利要求1-15任一項所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備適用于治療或預(yù)防被感染動物中HCV感染的癥狀或效應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
34.如權(quán)利要求1-15任一項所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備適用于抑制動物中RNA-依賴性RNA聚合酶的藥物中的應(yīng)用。
35.制備藥物組合物的方法，它包括將權(quán)利要求1-15任一項所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合。
全文摘要
本申請涉及具有抵抗傳染性病毒活性的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物，它是式I的化合物(I)，其中B是腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、7－脫氮腺嘌呤、7－脫氮鳥嘌呤、7－脫氮－8－氮雜鳥嘌呤、7－脫氮－8－氮雜腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2－氨基嘌呤、2－氨基－6－氯嘌呤、2，6－二氨基嘌呤、次黃嘌呤、假尿嘧啶核苷、假胞嘧啶、假異胞嘧啶、5－丙炔基胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤、7－脫氮鳥嘌呤、2－硫嘧啶、6－硫鳥嘌呤、4－硫胸腺嘧啶、4－硫尿嘧啶、O
文檔編號A61K31/513GK1906196SQ200480040974
公開日2007年1月31日 申請日期2004年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月22日
發(fā)明者M·法迪斯, C·U·金 申請人:吉里德科學(xué)公司