一種酞菁金屬配合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種酞菁金屬配合物及其制備方法與應(yīng)用，是以3-硝基鄰苯二腈和2,4,6-三(二甲胺基甲基)-苯酚為反應(yīng)物，制備成3-[2,4,6-三(二甲胺基甲基)-苯氧基]鄰苯二腈后，再進(jìn)一步制備出胺基或銨基α位取代的酞菁金屬配合物。本發(fā)明所得酞菁金屬配合物具有高光敏活性，高水溶性的特點(diǎn)，在水中以單體形式存在，有利于在水體中發(fā)揮光動力活性，且其吸收光譜紅移至更加有利于穿透人體組織的近紅外區(qū)，具有特別高的光動力抗真菌活性，可用于制備光敏劑或光動力藥物或光敏藥劑。
【專利說明】一種酞菁金屬配合物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于光動力藥物或光敏劑制備領(lǐng)域，具體涉及一種含胺基或銨基取代基團(tuán) 的酞菁金屬配合物及其制備方法與應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 光動力治療(或稱光動力療法）實(shí)質(zhì)上是光敏劑(或稱光敏藥物）的光敏化反應(yīng)在 醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。其作用過程是先將光敏劑注入機(jī)體，過一段時間后(待藥物在靶體中相對 富集后)，用特定波長的光照射靶體(對體腔內(nèi)的目標(biāo)可借助光纖等介入技術(shù)導(dǎo)入光源)，富 集在靶體中的光敏劑在光激發(fā)下，啟發(fā)了一系列光物理、光化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧，進(jìn)而破 壞靶體(例如真菌、癌細(xì)胞和癌組織)。在一些發(fā)達(dá)國家，光動力治療已成為治療癌癥的第四 種常規(guī)方法。與外科手術(shù)、化療、放射治療等傳統(tǒng)療法相比，光動力治療最大的優(yōu)點(diǎn)是可對 癌組織進(jìn)行選擇性破壞而不必施行外科手術(shù)，且副作用小，因而備受矚目。同時，近年來的 研究還表明，光動力療法還可有效地治療真菌感染、細(xì)菌感染、口腔疾病、黃斑變性眼病、動 脈硬化、創(chuàng)傷感染以及皮膚病等非癌癥疾病。還可利用光敏劑進(jìn)行光動力消毒，即主要用于 水體、血液和血液衍生物的滅菌消毒。同時，利用光敏劑的熒光性質(zhì)進(jìn)行光動力診斷，也是 光敏藥物的一個重要用途。
[0003] 光動力治療的關(guān)鍵在于光敏劑，光動力療效取決于光敏劑的優(yōu)劣?；诠鈩恿χ?療在治療腫瘤和其它疾病方面的潛力，科學(xué)界普遍認(rèn)為，光動力治療將成為21世紀(jì)的重要 醫(yī)療方法，而作為光動力治療核心的光敏劑將成為一個重要而誘人的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。
[0004] 至今，獲準(zhǔn)在臨床上正式使用的光敏劑主要為血卟啉衍生物。在美國、加拿大、德 國、日本等國，使用的是Photofrin(美國FDA于1995年正式批準(zhǔn)Photofrin用于臨床治療 癌癥)，它是從母牛血液中提取并經(jīng)化學(xué)改性的血卟啉低聚物的混合物。血卟啉衍生物顯示 了一定的療效，但也暴露了嚴(yán)重缺點(diǎn)：最大吸收波長（380-420nm)不在對人體組織透過率 較佳的紅光區(qū)^50-800nm)，皮膚光毒性大，且混合物組成不穩(wěn)定等，使其臨床應(yīng)用受到限 制。所以開發(fā)新一代光動力藥物(光敏劑）是國際上的研究熱點(diǎn)。
[0005] 酞菁配合物是一類重要的功能材料，在染料、光記錄介質(zhì)、非線性光學(xué)材料、 催化劑等領(lǐng)域有重要應(yīng)用，其中，酞菁配合物作為光敏劑在光動力治療（Photodynamic Therapy)中的前景引人矚目。
[0006] 酞菁金屬配合物具有最大吸收波長位于易透過人體組織的紅光區(qū)域、暗毒性低等 特點(diǎn)，但目前所報道的具有生物活性的酞菁配合物仍存在不足之處，如在水中易聚集，或合 成路線復(fù)雜，或生物選擇性不佳等等，需要進(jìn)一步改善。另一方面，由于光敏劑和光動力治 療潛在的巨大的經(jīng)濟(jì)社會價值、極大的應(yīng)用范圍以及治療病灶的細(xì)化，制備出更多比較具 有優(yōu)勢的酞菁配合物作為候選藥物也是十分必要的。
[0007]


【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明的目的在于提供了一種含胺基或銨基取代基團(tuán)的酞菁金屬配合物及其制備方 法與應(yīng)用，所制得的酞菁金屬配合物光動力活性高、原料易得、制備簡便，而且在生理體系 中不易聚集、穩(wěn)定性高。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種含胺基取代基團(tuán)的酞菁金屬配合物，為一種非周邊四取代的酞菁金屬配合物，可 命名為1(4)，8(11)，15(18),22(25)-四[2, 4, 6-三（N，N-二甲胺基甲基）-苯氧基]酞菁 金屬配合物，或四-α-[2, 4, 6-三（N，N-二甲胺基甲基）-苯氧基]酞菁金屬配合物；其結(jié) 構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種酞菁金屬配合物，其特征在于：所述酞菁金屬配合物含胺基取代基團(tuán)，其取代 基團(tuán)均處于酞菁環(huán)的非周邊位置，即1 (4)，8 (11)，15 (18)，22 (25)位置；其結(jié)構(gòu)式如下：
式中，M為金屬離子Zn2+、Al3+或Ga3+。
2. -種酞菁金屬配合物，其特征在于：所述酞菁金屬配合物含銨基取代基團(tuán)，其取代 基團(tuán)均處于酞菁環(huán)的非周邊位置，即1 (4)，8 (11)，15 (18)，22 (25)位置；其結(jié)構(gòu)式如下：
式中，M為金屬離子Zn2+、Al3+或Ga3+。
3. -種如權(quán)利要求1所述酞菁金屬配合物的制備方法，其特征在于：包括以下步驟： 1) 3-[2, 4, 6-二（二甲胺基甲基）-苯氧基]鄰苯二臆的制備：以3-硝基鄰苯二臆和 2, 4, 6-三（二甲胺基甲基）-苯酚為反應(yīng)物，以N-N-二甲基甲酰胺為溶劑A，在碳酸鉀存在 和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，25~45°C下攪拌反應(yīng)24~48小時，利用薄層色譜進(jìn)行監(jiān)控，當(dāng)3-硝基鄰苯二 腈消耗完畢時終止反應(yīng)，通過溶劑法、重結(jié)晶法或萃取法進(jìn)行純化，得到3-[2, 4, 6-三（二 甲胺基甲基）_苯氧基]鄰苯二腈； 2) 胺基取代的酞菁金屬配合物的制備：以所得3-[2, 4, 6-三（二甲胺基甲基）-苯氧 基]鄰苯二腈為原料，以正戊醇、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙醇胺為溶劑B，加入 金屬鹽，然后以1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯為催化劑，13(T15(TC下攪拌反應(yīng) 12~48小時，利用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)，生成胺基取代的酞菁金屬配合物，進(jìn)而通過溶劑 法或色譜法純化目標(biāo)產(chǎn)物。
4. 一種如權(quán)利要求2所述酞菁金屬配合物的制備方法，其特征在于：包括以下步驟： 1) 3-[2, 4, 6-二（二甲胺基甲基）-苯氧基]鄰苯二臆的制備：以3-硝基鄰苯二臆和 2, 4, 6-三（二甲胺基甲基）-苯酚為反應(yīng)物，以N-N-二甲基甲酰胺為溶劑A，在碳酸鉀存在 和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，25~45°C下攪拌反應(yīng)24~48小時，利用薄層色譜進(jìn)行監(jiān)控，當(dāng)3-硝基鄰苯二 腈消耗完畢時終止反應(yīng)，通過溶劑法、重結(jié)晶法和萃取法進(jìn)行純化，得到3-[2, 4, 6-三（二 甲胺基甲基）_苯氧基]鄰苯二腈； 2) 胺基取代的酞菁金屬配合物的制備：以所得3-[2, 4, 6-三（二甲胺基甲基）-苯氧 基]鄰苯二腈為原料，以正戊醇、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙醇胺為溶劑B，加入 金屬鹽，然后以1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯為催化劑，13(T15(TC下攪拌反應(yīng) 12~48小時，利用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)，生成胺基取代的酞菁金屬配合物，進(jìn)而通過溶劑 法或色譜法純化產(chǎn)物； 3) 銨基取代的酞菁金屬配合物的制備：以所得胺基取代的酞菁金屬配合物為原料，以 三氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺為溶劑C，加入碘甲烷或溴甲烷，15?35°C下攪拌反應(yīng)12?48 小時，生成銨基取代的酞菁金屬配合物，進(jìn)而通過溶劑法或色譜法純化目標(biāo)產(chǎn)物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述酞菁金屬配合物的制備方法，其特征在于：步驟1)中3-硝 基鄰苯二腈和2, 4, 6-三（二甲胺基甲基）-苯酚的投料摩爾比為1:0. 5?1. 5 ; 每mmol 3-硝基鄰苯二腈耗用溶劑A的量為2~5mL ;每mmol 3-硝基鄰苯二腈耗用碳 酸鉀的量為I. 5~3mmol。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述酞菁金屬配合物的制備方法，其特征在于：步驟2)中 3-[2, 4, 6-三（二甲胺基甲基）-苯氧基]鄰苯二腈和金屬鹽的投料摩爾比為0. 25?2:1 ;所 述金屬鹽為鋅、鋁或鎵的氯化鹽、硫酸鹽或醋酸鹽； 每mmol 3-[2,4,6_三（二甲胺基甲基）-苯氧基]鄰苯二腈耗用溶劑B的量為5?20mL ; 每mmol 3-[2,4,6_三（二甲胺基甲基）-苯氧基]鄰苯二腈耗用催化劑的量為 0· 2?0· 6mL〇
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述酞菁金屬配合物的制備方法，其特征在于：步驟3)中胺基取代 的酞菁金屬配合物與碘甲烷或溴甲烷的投料摩爾比均為1:12~30 ; 每mmol胺基取代的酞菁金屬配合物耗用溶劑C的量為10(T500mL。
8. -種如權(quán)利要求1或2所述酞菁金屬配合物的應(yīng)用，其特征在于：用于制備光敏劑 或光動力藥物或光敏藥劑。
【文檔編號】A01N43/90GK104262350SQ201410525471
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年10月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月9日
【發(fā)明者】黃劍東, 李興淑, 柯美榮 申請人:福州大學(xué)