專利名稱：用于治療癌癥的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗癌活性的新型化合物、制備這些化合物的方法以及其在治療多 種形式的癌癥中的用途。
背景技術(shù)：
癌癥是美國第二大常見死因，僅遜于心臟疾病。在美國，每4例死亡中有1例是癌 癥造成的。1996-2003年診斷的所有癌癥患者的5年相對存活率為66%，較1975-1977年的 50%有所上升(Cancer Facts & Figures American Cancer Society :Atlanta,GA(2008))。 存活率的這一改善反映了在早期診斷方面的進(jìn)步和治療的改善。發(fā)現(xiàn)具有低毒性的高效抗 癌劑是癌癥研究的首要目標(biāo)。2-芳基-噻唑烷-4-羧酰胺(2-aryl-thiazolidine-4-carboxylic acid amides) 已被描述為用于前列腺癌和黑色素瘤二者的強(qiáng)效細(xì)胞毒素劑(Li等人，“Synthesis and Antiproliferative Activity of Thiazolidine Analogs for Melanoma,，，Bioorg. Med.Chem.Lett. 17 4113-7 (2007) ；Li 等 K, "Structure-Activity Relationship Studies of Arylthiazolidine Amides as Selective Cytotoxic Agents for Melanoma, "Anticancer Res. 27 883-888 (2007) ；Lu φ A, "Synthesis and Biological Evaluation of 2-Arylthiazolidine-4-Caboxylic Acid Amides for Melanoma and ProstateCancer論文摘要，第 234 屆 ACS 國際會議，Boston, MA, United States, 2007 年 8 月 19-23 日，MEDI-304 ；Gududuru 等人，“SAR Studies of2-Arylthiazolidi ne-4-Carboxylic Acid Amides :A Novel Class of Cytotoxic Agents for Prostate Cancer,，，Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 4010-4013 (2005) ；Gududuru 等人，"Discovery of 2-Arylthiazolidine-4-Carboxylic Acid Amides as a New Class of Cytotoxic Agents for Prostate Cancer,，，J. Med. Chem. 48 :2584_2588 (2005))。這些 2-芳基-噻 唑烷-4-羧酰胺是從具有脂質(zhì)鏈的溶血磷脂酸(LPA)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)而來的。該設(shè)計(jì)選擇旨在 抑制涉及前列腺癌的增殖和存活的GPCR(鳥嘌呤結(jié)合蛋白偶聯(lián)受體)信號傳導(dǎo)(Raj等 人，"Guanosine Phosphate Binding Protein Coupled Receptors in Prostate Cancer A Review，” J. Urol. 167 :1458-1463 (2002) ；Kue 等人，“Essential Role for G Proteins in Prostate Cancer Cell Growth and Signaling，，，J· Urol· 164 :2162_7 (2000) ；Guo 等 人，"Expression and Function of Lysophosphatidic Acid LPAl Receptor in Prostate Cancer Cells，，，Endocrinology 147:4883—4892(2006) ；Qi 等人，"LysophosphatidicAcid Stimulates Phospholipase D Activity and Cell Proliferation in PC-3 Human Prostate Cancer Cells, ” J. Cell.Physiol. 174 :261_272 (1998))。2-芳基-噻唑烷-4-羧酰胺的最高效力可以0. 7 μ M至1. O μ M的平均IC5tl值抑 制前列腺癌細(xì)胞，并且對黑色素瘤細(xì)胞的平均IC5tl值為1. 8-2. 6 μ M (Li等人，"Synthesis and Antiproliferative Activity of Thiazolidine Analogs for Melanoma,，，Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:4113-7 (2007))。一種優(yōu)選的化合物即(2RS, 4R) -2-苯基-噻唑 烷-4-羧酸十六酰胺已送至美國國家癌癥研究所60種人腫瘤細(xì)胞系抗癌藥物篩選項(xiàng)目 (United States National Cancer Institute 60 human tumor cell line anticancer drug screen, NCI-60)。來自NCI-60測定的結(jié)果顯示，該化合物可以0. 124 μ M(白血病， CCRF-CEM)至3. 81 μ M(非小細(xì)胞肺癌，NCI-H522)的IC5tl值抑制全部九種類型的癌細(xì)胞的 生長。這些化合物的抗癌活性的進(jìn)一步改善(就其IC5tl值而言)會是令人期望的。本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)中的這些不足及其它不足。發(fā)明概述本發(fā)明的第一方面涉及式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中式(I)是 XX
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中隊(duì)和&各自獨(dú)立地是取代或未取代的呋喃基、吲 哚基、吡啶基、苯基、聯(lián)苯基、三苯基、二苯甲烷、金剛烷基或芴基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述取代基選自羥基、脂族直鏈或支鏈C1至Cltl 烴、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、鹵素、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、氨基、烷基氨基、 甲磺酰氨基、二烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、脲、烷基-脲、烷基酰氨基、商代烷基酰氨基、 芳基酰氨基、芳基和C5至C7環(huán)烷基、芳烷基以及它們的組合。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和&各自獨(dú)立地為取代或未取代的苯基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述取代基選自羥基、脂族直鏈或支鏈C1至Cltl 烴、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、鹵素、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、氨基、烷基氨基、 甲磺酰氨基、二烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、脲、烷基-脲、烷基酰氨基、商代烷基酰氨基、 芳基酰氨基、芳基和C5至C7環(huán)烷基、芳烷基以及它們的組合。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是S。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是0。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是N。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X存在并且其是0=。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X存在并且其是S=。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X存在并且其是-0H。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是=N-NH2。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是=Ν-0Η。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X不存在。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y不存在，并且&直接與-C(X)-鍵合。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是-N(H)-。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是0。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是C1至C2tl烴。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是3，4，5-三甲氧基苯基。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R1是取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻 吩基或者取代或未取代的吲哚基。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中R1是被一個(gè)或多個(gè)選自甲基、乙基、氟、溴、氰 基、硝基、三氟和氨基的取代基所取代的苯基、噻吩基或吲哚基。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自 (3，4，5-三甲氧基苯基)(2-苯基噻唑-4-基)甲酮；(2-對甲苯基噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮；O-(4-氟苯基)-噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮；O-(4-硝基苯基)-噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮；O-(4-氰基苯基)_噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮；(2-(三氟甲基)-苯基)-噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮；(2-4-溴苯基)-噻唑-4-基)-(3，4，5-“~甲氧基苯基)甲酮 (2-4-乙基苯基)-噻唑-4-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)甲酮(2-4-氨基苯基)-噻唑-4-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)甲酮(2-噻吩-2-基)-噻唑-4-基)-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮；(2-IH-吲哚-5-基)噻唑-4-基)(3，4[，5--三甲氧基苯基)弓P酮(2-IH-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(3，4[，5--三甲氧基苯基)弓P酮(2-IH-吲哚-1-基)噻唑-4-基)(3，4[，5--三甲氧基苯基)弓P酮(2-IH-吲哚-3-基)噻唑-4-基)(3，4[，5--三甲氧基苯基)弓P酮(2-IH-吲哚-4-基)噻唑-4-基)(3，4[，5--三甲氧基苯基)弓P酮(2-IH-吲哚-6-基)噻唑-4-基)(3，4[，5--三甲氧基苯基)弓P酮(2-IH-吲哚-7-基)噻唑-4-基)(3，4[，5--三甲氧基苯基)弓P酮。
24.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
25.治療癌癥的方法，其包括在有效治療癌癥的條件下將如權(quán)利要求1所述的化合物向患有所述癌癥的個(gè)體給藥。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述癌癥選自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮膚癌、肺癌、結(jié)腸癌、白血病、腎癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥以及它們的組合。
27.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述給藥以全身性方式進(jìn)行。
28.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述給藥直接對存在癌細(xì)胞的部位進(jìn)行。
29.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述給藥以口服、局部、透皮、腸胃外、皮下、靜脈 內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)鼻內(nèi)滴注、經(jīng)腔內(nèi)或膀胱內(nèi)滴注、眼內(nèi)、動脈內(nèi)、病灶內(nèi)、或經(jīng)施加至粘 膜的方式來進(jìn)行。
30.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述化合物以約0.01mg/kg體重至約100mg/kg體 重的劑量率給藥。
31.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述給藥定期重復(fù)進(jìn)行。
32.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述給藥與其它癌癥療法聯(lián)合進(jìn)行。
33.消滅癌細(xì)胞的方法，其包括提供如權(quán)利要求1所述的化合物；以及在有效殺死所述癌細(xì)胞的條件下使所述癌細(xì)胞與所述化合物接觸。
34.制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其包括
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其還包括使所述具有甲酮連接基的化合物與鹽酸羥胺在有效形成具有甲酮肟連接基的式(I) 化合物的條件下反應(yīng)。
36.如權(quán)利要求34所述的方法，其還包括使所述具有甲酮連接基的化合物與胼在有效形成具有亞胼連接基的式(I)化合物的 條件下反應(yīng)。
37.如權(quán)利要求34所述的方法，其還包括使所述具有甲酮連接基的化合物與Si-Hg在形成具有亞甲基連接基的式(I)化合物的 酸性條件下反應(yīng)。
38.如權(quán)利要求34所述的方法，其還包括 通過使前體/ \ °一脫氫而形成所述中間體。
39.制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其包括
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其還包括使所得的式(I)化合物脫氫以形成噻唑、咪 唑或噁唑環(huán)。
41.制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其包括 COOH使中間體Q_〔 ^N 與Br-R2在有效形成具有酯或酰胺連接基的式(I)的化合物
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其還包括 使所得的式(I)化合物脫氫以形成噻唑、咪唑或噁唑環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)的化合物，其中Q為S、N或O；X是任選的，并且可以為O＝、S＝、＝N-NH2、＝N-OH或-OH；Y是任選的，并且可以為-N(H)-、O或C1至C20烴；并且R1和R2各自獨(dú)立地是取代或未取代的單環(huán)、稠環(huán)或多環(huán)芳基或(雜)環(huán)體系。本發(fā)明還公開了制備這些化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物以及它們的用途，特別是用于治療或預(yù)防癌癥的用途。
文檔編號A01N43/64GK102137592SQ200980131946
公開日2011年7月27日 申請日期2009年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月16日
發(fā)明者李偉, 李建民, 杜安·D·米勒, 王昭, 詹姆斯·T·道爾頓, 陸燕, 陳建軍 申請人:俄亥俄州立大學(xué)研究基金會, 田納西大學(xué)研究基金會