專利名稱：新的三環(huán)化合物的制作方法
新的三環(huán)化合物相關(guān)申請的交叉引用本申請要求以下優(yōu)先權(quán)申請日為2008年6月10日的美國臨時申請61/131，599， 申請日為2008年6月10日的美國臨時申請61/131,602，申請日為2008年8月沈日的美 國臨時申請61/190，159和申請日為2008年12月5日的美國臨時申請61/201，064，其內(nèi)容
被結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
本發(fā)明提供了新一類的化合物，包括這樣的化合物的藥物組合物和使用這樣的化 合物的方法，用于治療或預(yù)防與異常的或反常的激酶活性有關(guān)的疾病或障礙，特別地涉及 Jakl, Jak2, Jak3, Tyk2, KDR, Flt-3, CDK2, CDK4, TANK, Trk, FAK，Abl，Bcr-Ab 1，cMet, b-RAF, FGFR3，c-kit, PDGF-R，Syk，PKC激酶或Aurora激酶的異常激活的疾病或障礙。蛋白激酶代表了一大類的蛋白質(zhì)，其在調(diào)節(jié)各式各樣的細(xì)胞過程和維持細(xì)胞功能 中起著重要作用。這些激酶的部分非限制性目錄包括非受體酪氨酸激酶如Janus激酶類 (Jakl，Jak2，Jak3 和 Tyk2)；融合激酶，如 BCR-Ab 1，成簇黏附激酶(FAK)，F(xiàn)es，Ick 和 Syk ；受 體酪氨酸激酶如血小板衍生生長因子受體激醇(PDGF-R)，干細(xì)胞因子的受體激酶，c-kit, 肝細(xì)胞生長因子受體，c-Met，和成纖維細(xì)胞生長因子受體，F(xiàn)GFR3 ；和絲氨酸/蘇氨酸激酶 如b-RAF，促分裂原活化蛋白激酶(例如MKK6)和SAPK2i3。異常的激酶活性已經(jīng)在許多疾 病狀態(tài)中被觀察到，包括良性和惡性的增殖障礙以及源于免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的不恰當(dāng)激活的 疾病。本發(fā)明的新化合物抑制了一種或多種蛋白激酶的活性并且因此被期待可用于治療激 酶-介導(dǎo)的疾病。

發(fā)明內(nèi)容
在第1個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中T是N，U是N，X是CR3和Y是N并且形成式(Ia)的化 合物
3.權(quán)利要求1的化合物，其中T是CR6，U是N，X是CR3和Y是N并且形成式(Ib)的化合物R3是如上定義的和R6不是通過氮或氧原子連接到吡唑環(huán)；和 前提是當(dāng)化合物是如下時
4.權(quán)利要求1的化合物，其中T是N，U是CR4，X是CR3和Y是N并且形成式(Ic)的化
5.權(quán)利要求1的化合物，其中T是CR6，U是CR4，X是CR3和Y是N并且形成式(Id)的 化合物
6.權(quán)利要求1的化合物，其中T是CR6，U是N，X是NR3和Y是C并且形成式(Ie)的化合物
7.權(quán)利要求1的化合物，其中T是0，U是N，X是CR3和Y是C并且形成式(If)的化合物
8.權(quán)利要求1的化合物，其中T是NR6，U是N，X是CR3和Y是C并且形成式(Ig)的化合物
9.權(quán)利要求1的化合物，其中T是CR6，U是CR4，X是NR3和Y是C并且形成式(Ih)的 化合物
10.權(quán)利要求1的化合物，其中T是S，U是N，X是CR3和Y是C并且形成式(Ii)的化合物
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是氫，任選被取代的橋接的(C5-C12)環(huán)烷基，任選被取 代的橋接的(C2-Cltl)雜環(huán)基，任選被取代的(C1-C6)烷基，任選被取代的(C3-Cltl)環(huán)烷基，任 選被取代的(C6-Cltl)芳基，任選被取代的(C1-Cltl)雜芳基或任選被取代的(C2-Cltl)雜環(huán)基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R3是任選被取代的環(huán)丙基，任選被取代的環(huán)丁基，任 選被取代的環(huán)戊基，任選被取代的環(huán)己基，任選被取代的苯基，任選被取代的金剛烷基，任 選被取代的氮雜環(huán)丁烷基，任選被取代的二環(huán)[2. 1. 1]己基，任選被取代的二環(huán)[2. 2. 1]庚 基，任選被取代的二環(huán)[2. 2. 2]辛基，任選被取代的二環(huán)[3. 2. 1]辛基，任選被取代的二環(huán) [3. 1. 1]庚基，任選被取代的氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛基，任選被取代的氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚基， 任選被取代的2-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛基，任選被取代的氮雜二環(huán)[3. 2. 2]壬基，任選被取 代的二環(huán)[2. 2. 1]庚-2-烯基，任選被取代的哌啶基，任選被取代的吡咯烷基或任選被取代 的四氫呋喃基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是A-D-E-G和A是鍵，-C(0)-，任選被取代 的(C「C6)亞烷基，-C(O)N(Ra)-Re-, -N(Ra)C(O) -Re-, _0_，-N(Ra)-, -S-, -C(O-Ra) (Rb) -Re-, -S (0) 2N (Ra) -，-N (Ra) S (0) 2_ 或-N (Ra) C (0) N (Rb)-。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中D是任選被取代的氮雜環(huán)丁烷基，任選被取代的二環(huán) [2. 2. 2]亞辛基，任選被取代的二環(huán)[2. 2. 1]亞庚基，任選被取代的二環(huán)[2. 1. 1]亞己基，任 選被取代的亞環(huán)丁基，任選被取代的亞環(huán)戊基，任選被取代的亞環(huán)己基，任選被取代的二環(huán) [2. 2. 1]亞庚-2-烯基，任選被取代的哌啶基，或任選被取代的吡咯烷基。
15.權(quán)利要求14 的化合物，其中 E 是-Re-C (O)-Re-,Re-O-Re，-Re-S (O)2-Re-,-Re-N(Ra)-Re, -Re-N (Ra) C (0) -Re-, -Re-C (0) N (Ra) Re-, -Re-N (Ra) S (0) 2-Re-，或-Re-S (0) 2N (Ra) Re-。
16.權(quán)利要求15 的化合物，其中 G 是-0Ra，-CN, -N(Ra)S(O)2Rb, -S(O)2N(Ra) (Rb)，任選 被取代的(C1-C6)烷基，任選被取代的環(huán)丙基，任選被取代的環(huán)丁基，任選被取代的環(huán)戊基， 任選被取代的苯基，任選被取代的噠嗪，任選被取代的吡嗪，任選被取代的嘧啶，任選被取 代的吡唑，任選被取代的吡咯烷，任選被取代的喹唑啉，任選被取代的吡啶，任選被取代的 四氫噻唑或任選被取代的三唑。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中A是鍵；D是任選被取代的亞環(huán)戊基，任選被取代的二環(huán)[2. 2. 2]亞辛基，任選被取代的氮雜環(huán) 丁烷基，或任選被取代的哌啶基；E 是-Re-C(O) -Re-, -Re-N(Ra) -Re-, -Re-S (O)2N(Ra) -Re, -Re-S (O)2-Re-,或-Re-N(Ra) S(O)2-Re-;其中Re每一次出現(xiàn)時獨(dú)立地是鍵或任選被取代的(C1-C6)亞烷基；和G是-CN，任選被取代的環(huán)丙基，任選被取代的環(huán)丁基，任選被取代的環(huán)戊基，任選被取 代的苯基，任選被取代的吡嗪，任選被取代的噠嗪，任選被取代的吡唑，或任選被取代的吡 啶。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R1，R2，R4，R5和R6，在存在的情況下，每一個獨(dú)立地是 氫或任選被取代的-(C1-C4)烷基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中該化合物是式(Ia)的化合物
20.權(quán)利要求18的化合物，其中該化合物是式(Ib)的化合物
21.權(quán)利要求18的化合物，其中該化合物是式(Ic)的化合物
22.權(quán)利要求19的化合物，其中該化合物是
23.權(quán)利要求19的化合物，其中該化合物是
24.權(quán)利要求19的化合物，其中該化合物是
25.權(quán)利要求21的化合物，其中 A是鍵；D是任選被取代的亞環(huán)戊基或任選被取代的哌啶；E 是-Re-N(Ra) -Re-, -Re-S(O)2N(Ra)-Re, -Re-C(O) -Re, -Re-S(O)2-Re,或-Re-N(Ra) S(O)2-Re-；和G是-CN，任選被取代的苯基，任選被取代的吡嗪，任選被取代的噠嗪，任選被取代的吡 唑，或任選被取代的吡啶。
26.權(quán)利要求20的化合物，其中該化合物是
27.權(quán)利要求18的化合物，其中G是任選被取代的苯基，任選被取代的吡嗪，任選被取 代的吡唑，任選被取代的噠嗪或任選被取代的吡啶。
28.權(quán)利要求11的化合物，其中R2和R5每一個獨(dú)立地是氫，氘，-N(Ra)(Rb)，鹵 素，-ORa, -SRa, -S(O)Ra, -S (O)2Ra, -NO2, -C(O)ORa, -CN, -C(O)N(Ra) (Rb), -N(Ra)C(O) (Rb)，-C(O)Ra, -C(OH)RaRb, -N(Ra)S(O)2-Rb, -S(O)2N(Ra) (Rb)，-CF3, -OCF3,任選被取代的 (C1-C6)烷基，任選被取代的(C3-C12)環(huán)烷基，任選被取代的(C6-Cltl)芳基，任選被取代的 (C1-C10)雜芳基或任選被取代的(C1-Cltl)雜環(huán)基。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中R1是任選被取代的(C6-Cltl)芳基或任選被取代的 (C1-C10)雜芳基。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R2是氫，鹵素，-CN，-C(O)NRaRb,-CF3,任選被取代 的-(C1-C6)烷基，任選被取代的-(C3-C6)環(huán)烷基，任選被取代的苯并(b)噻吩基，任選被取 代的苯并咪唑基，任選被取代的苯并呋喃基，任選被取代的苯并噁唑基，任選被取代的苯并 噻唑基，任選被取代的苯并噻二唑基，任選被取代的呋喃基，任選被取代的咪唑基，任選被 取代的二氫吲哚基，任選被取代的吲哚基，任選被取代的吲唑基，任選被取代的異噁唑基，任選被取代的異吲哚啉基，任選被取代的嗎啉基，任選被取代的噁二唑基，任選被取代的苯 基，任選被取代的哌嗪基，任選被取代的哌啶基，任選被取代的吡喃基，任選被取代的吡唑 基，任選被取代的吡唑并[3，4_d]嘧啶基，任選被取代的吡啶基，任選被取代的嘧啶基，任 選被取代的吡咯烷基，任選被取代的吡咯基，任選被取代的任選吡咯并[2，3-d]嘧啶基，被 取代的喹啉基，任選被取代的硫代嗎啉基，任選被取代的四氫吡喃基，任選被取代的四氫呋 喃基，任選被取代的四氫吲哚基，任選被取代的噻唑基，或任選被取代的噻吩基。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中R1是任選被取代的氮雜吲哚，任選被取代的苯并呋喃， 任選被取代的苯并噻唑，任選被取代的苯并噁唑，任選被取代的二氫吡咯并咪唑，任選被取 代的呋喃，任選被取代的咪唑，任選被取代的咪唑并噁唑，任選被取代的咪唑并吡嗪，任選 被取代的咪唑并吡啶，任選被取代的吲唑，任選被取代的吲哚，任選被取代的異喹啉，任選 被取代的異噻唑，任選被取代的異噁唑，任選被取代的噁二唑，任選被取代的噁唑，任選被 取代的吡唑，任選被取代的吡啶，任選被取代的嘧啶，任選被取代的吡唑并吡啶，任選被取 代的吡咯，任選被取代的喹啉，任選被取代的喹唑啉，任選被取代的噻唑，或任選被取代的 噻吩。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R5是氫，鹵素，-NH2或-N(Ra)(Rb)。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中T是CH，U是N，Y是N，和X是CR3，其中R3是任選被取 代的(C1-C6)烷基，任選被取代的(C3-C12)環(huán)烷基，任選被取代的(C6-Cltl)芳基，任選被取代 的(C1-Cltl)雜芳基或任選被取代的(C2-Cltl)雜環(huán)基。
34.權(quán)利要求32的化合物，其中T是CH，U是N，Y是C和X是NR3，其中R3是任選被取 代的(C1-C6)烷基，任選被取代的(C3-Cltl)環(huán)烷基，任選被取代的(C6-Cltl)芳基，任選被取代 的(C1-Cltl)雜芳基，或任選被取代的(C2-Cltl)雜環(huán)基。
35.權(quán)利要求32的化合物，其中T是N，U是N，Y是N和X是CR3，其中R3是任選被取 代的(C1-C6)烷基，任選被取代的(C3-Cltl)環(huán)烷基，任選被取代的(C6-Cltl)芳基，任選被取代 的(C1-Cltl)雜芳基或任選被取代的(C2-Cltl)雜環(huán)基。
36.式2的化合物的用途
37.式3的化合物的用途
38.式4的化合物的用途
39.式5的化合物的用途
40.式6的化合物的用途
41. 一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1中定義的式(I)的化合物
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物，其藥用可接受的鹽，前藥，生物活性代謝產(chǎn)物，立體異構(gòu)體和異構(gòu)體，其中變量在文中進(jìn)行定義。本發(fā)明的化合物可用于治療免疫和腫瘤狀況。
文檔編號A01N43/42GK102118968SQ200980131181
公開日2011年7月6日 申請日期2009年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月10日
發(fā)明者A·M·埃里克森, B·A·費(fèi)亞門戈, B·C·李, D·J·考德伍德, D·M·喬治, E·R·格德肯, G·A·懷萊士, J·W·沃斯, K·D·斯圖爾特, K·E·弗蘭克, K·R·沃勒, L·王, M·A·阿吉里亞迪, M·J·莫里特科, M·弗里德曼, N·S·約瑟夫索恩, N·維沙特 申請人:雅培制藥有限公司