專利名稱：：?jiǎn)徇衔镌诜乐辜?xì)菌污染中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及防止在醫(yī)療設(shè)備和含流體的儲(chǔ)存產(chǎn)品上形成生物被膜。
背景技術(shù)：
：生物被膜被簡(jiǎn)單描述為"包埋于有機(jī)聚合物基質(zhì)中、附著于表面的樣i生物群落"(Carpentier,1993.J.Appl.Bacteriol.75:499—511)。所有生物被膜均含有三種基本成分微生物、糖萼和表面。若除去這其中的一個(gè)組分，則生物被膜不能進(jìn)一步發(fā)展。生物被膜可由一種細(xì)菌菌種形成，但通常生物被膜由多種細(xì)菌菌種與真菌、藻類、原生動(dòng)物、碎片和腐蝕產(chǎn)物組成。生物被膜可在幾乎任何暴露于細(xì)菌和一定量水的表面上形成。細(xì)菌附著于合適的(生物或非生物)表面和隨后發(fā)展生物被膜的過程由W.MichaelDunneJr，ClinMicrobiolRev.2002Apr;15(2):155-66所綜述。細(xì)菌的附著由多個(gè)參數(shù)決定，包括細(xì)菌菌種、表面組成、環(huán)境因子和主要的基因產(chǎn)物。簡(jiǎn)而言之，生物被膜在細(xì)菌附著于水環(huán)境中的表面并且開始分泌帶有粘性的膠狀物質(zhì)時(shí)形成，該膠狀物質(zhì)可將其錨定在一系列物質(zhì)如金屬、塑料、土壤顆粒、醫(yī)療植入物材料和組織等上。初始粘附通過符合條件的表面(conditionedsurface)和浮游微:生物的偶然相遇而出現(xiàn)。更進(jìn)一步概括，細(xì)菌和非生物表面的初始粘附受非特異性(如疏水性)相互作用介導(dǎo)，而與活組織或失活組織的粘附卻通過特異性分子(凝集素、配體或粘附素)對(duì)接機(jī)制完成。這個(gè)階段是可逆的，由限定細(xì)菌細(xì)胞表面和符合條件的所研究表面之間的相互作用的物理化學(xué)參數(shù)所決定。初始粘附之后，會(huì)出現(xiàn)錨定階段，其中結(jié)合松散的生物通過產(chǎn)生與表面結(jié)合的表多糖鞏固附著，由此不可逆轉(zhuǎn)地附著至該表面。一旦細(xì)菌不可逆地附著，則開始進(jìn)入生物被膜的成熟期。由于表面結(jié)合的生物活躍地復(fù)制(和死亡)，并且(由附著細(xì)菌產(chǎn)生的)胞外組分與鄰近環(huán)境中的有機(jī)和無機(jī)分子相互作用形成了糖萼，所以生物4皮膜的總體密度和復(fù)雜性升高。表多糖形成了糖萼(除水之外)的主要組分，大部分菌種中的糖萼主要是陰離子性的，還能捕獲養(yǎng)分并且保護(hù)細(xì)菌免于環(huán)境傷害。就被感染的生物醫(yī)療植入物而言，糖萼可包括附著于植入物的、來源于宿主的炎癥應(yīng)答蛋白或基質(zhì)蛋白如補(bǔ)體、血纖蛋白原和葡胺聚糖等。生物被膜的生長(zhǎng)潛力受限于鄰近環(huán)境中養(yǎng)分的可用性、這些養(yǎng)分向生物被膜內(nèi)細(xì)胞的灌注以及廢物的除去。流過生物被膜的具有最佳水動(dòng)力學(xué)的流體有助于最外層的生長(zhǎng)和灌注而非侵蝕。調(diào)控生物,皮膜成熟的其它因素包括內(nèi)部pH、氧灌注、碳源和滲透性。在臨界質(zhì)量時(shí)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，此時(shí)，生長(zhǎng)的最外層(距離表面最遠(yuǎn))形成了浮游生物。這些生物可自由地脫離生物被膜并在其它表面定居。由于缺乏養(yǎng)分或灌注、pH下降、p02下降或有毒代謝副產(chǎn)物的累積，距離表面最近的細(xì)胞開始休眠或死亡。一旦錨定至表面，生物被膜微生物根據(jù)周圍的環(huán)境條件進(jìn)行多種有害或有益反應(yīng)(根據(jù)人類的標(biāo)準(zhǔn))。表面微生物生物被膜每年在設(shè)備損壞、產(chǎn)品污染、能量損耗和醫(yī)學(xué)感染方面耗費(fèi)掉數(shù)十億美元。殺傷細(xì)菌的常規(guī)方法(如抗生素和消毒)通常對(duì)于生物被膜細(xì)菌無效，這部分是由于糖萼的保護(hù)性。除去生物被膜細(xì)菌系統(tǒng)所需的大量抗^:生物劑并不環(huán)保(并且可能不受環(huán)境法規(guī)允許)和在醫(yī)學(xué)上并不實(shí)用(原因在于殺傷生物被膜細(xì)菌所需的量也對(duì)患者有副作用)。盡管對(duì)阻礙細(xì)菌附著的表面或表面包被物已有描述(例如Shengetal，Diagn.Microbiol.Infect.Dis.38:1-5),但是并5殳有開發(fā)出防止這種附著的表面或表面包被物(pl-ll，Lappin-ScottandCosterton:MicrobialBiofilms1995.CambridgeUniversityPress)。因此，需要新的方法來控制生物被膜形成。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明基于這樣一個(gè)認(rèn)識(shí)地莫匹醇(delmopinol)及其衍生物可用來防止或減少生物被膜的形成或確保生物被膜處于非病原性(非活性)狀態(tài)。這可應(yīng)用到工業(yè)上，包括防止生物被膜在外科手術(shù)設(shè)備或水儲(chǔ)存或送遞設(shè)備上形成。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，具有式(I)的化合物或其鹽可用來防止或減少生物被膜在表面形成，或者防止或減少活微生物在表面生長(zhǎng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)其中l(wèi)是位于嗎啉環(huán)2-或3-位的含8至16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，！U是含2至1()個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，在除a位以外的位置被羥基取代，基團(tuán)Ri和R2的碳原子數(shù)總和至少為10,優(yōu)選為10至20。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，上述化合物用于在外科手術(shù)之間處理手術(shù)器具的用途。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，被上述化合物浸漬的藥簽。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，涂覆有上述化合物的醫(yī)療設(shè)備。根據(jù)本發(fā)明的第五方面，涂覆有上述化合物的濾器、輸水管或流體儲(chǔ)存槽。根據(jù)本發(fā)明的第六方面，包含上述化合物的容器用于處理表面以防止或減少在所述表面上形成生物被膜，或防止或減少活微生物在所述表面上生長(zhǎng)。根據(jù)本發(fā)明的第七方面，容器含有多個(gè)獨(dú)立的密封包裝，每個(gè)包裝含有單位劑型液體形式的上述化合物。具體實(shí)施例方式本發(fā)明基于這樣一個(gè)令人驚喜的發(fā)現(xiàn)地莫匹醇及其衍生物可防止或減少生物被膜形成并且/或者可確保任何細(xì)菌生物被膜無活性，即處于非存活狀態(tài)。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"生物被膜"指的是本領(lǐng)域中該術(shù)語(yǔ)公認(rèn)的含義，即附著于表面的微生物群落以及相關(guān)糖萼。本領(lǐng)域存在多個(gè)定義，這其中的每個(gè)定義均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，Carpentier(參見上文)將生物被膜描述為"包埋于有機(jī)聚合物基質(zhì)中、附著于表面的樣i生物群落，，；Costerton(1999Science284:1318-1322)將生物被膜描述為"被自身產(chǎn)生的聚合基質(zhì)包圍并粘附于惰性或活性表面的結(jié)構(gòu)化細(xì)菌細(xì)胞群落，，；Elder(1995Eye9:102-109)以更為協(xié)作的術(shù)i吾將生物被膜描述為"聚集在大量胞外聚合物(exopolymer)基質(zhì)內(nèi)的微生物的功能性聚生體"。用于本發(fā)明的化合物具有上述通式(I),其中IU是位于嗎啉環(huán)2-或3-位的含8至16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，Rz是含2至10個(gè)^Lf、子的直鏈或支鏈烷基，在除a位以外的位置被鞋基取代，基團(tuán)Ri和R2的碳原子數(shù)總和至少為10，優(yōu)選為10至20。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物為地莫匹醇，即3-(4-丙基-庚基)-4-(2-羥乙基)嗎啉，一種已知的化合物。用于本發(fā)明的化合物的制備方法描述于US4894221，其內(nèi)容通過援引納入本文。在下面的描述中提及"防止或減少生物被膜形成"。但是，本發(fā)明還包括處理表面以防止或減少"活性"生物被膜的形成?；钚陨餅橐曰钗⑸餅樘卣鞯纳锉荒ぁＲ虼?，提及防止生物被膜形成時(shí)，包括防止或減少活微生物復(fù)合物或集落的形成或減少這類復(fù)合物或集落的形成。"減少"可通過與未處理表面相比較而測(cè)量。該化合物可用來處理任何表面。事實(shí)上，任何表面——?jiǎng)游?、礦物質(zhì)或植物(即生物的或非生物的)一一均可能適合細(xì)菌定居和生物被膜形成，包括接觸鏡、船體、奶制品和石油管道以及全部類別的生物醫(yī)療植入物和經(jīng)皮設(shè)備；因此，該化合物可用來防止生物被膜在這其中的任何一種表面上形成。該化合物在防止在醫(yī)療設(shè)備上形成生物被膜方面特別有益，所述醫(yī)療設(shè)備例如外科手術(shù)植入物，包括人工關(guān)節(jié)如髖關(guān)節(jié)、矯形手術(shù)器具如針、盤和線、人工肢體/假肢、心瓣膜、支架、接觸鏡和用于送遞流體、養(yǎng)分和藥物或用于除去流體和廢物的設(shè)備，如導(dǎo)管。為避免分歧，本文所使用術(shù)語(yǔ)"醫(yī)療設(shè)備"包括美容方法所使用的設(shè)備和植入物。該化合物還可用來防止在植入受試者的識(shí)別標(biāo)簽和信息標(biāo)簽或電子芯片上形成生物^皮膜。本發(fā)明的化合物還可用來處理手術(shù)器具如外科手術(shù)刀、鋸、解剖刀、鑷子等，或用于侵入性外科手術(shù)的任何其它器具。醫(yī)療設(shè)備可為植入物，即插入受試者體內(nèi)的i殳備。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該設(shè)備為外科手術(shù)植入物，該植入物需要對(duì)身體進(jìn)行切口來植入。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，待處理裝置為牙植入物，如固定牙齒的牙針或牙螺釘?；蛘?，醫(yī)療設(shè)備與身體相接觸但不i^v身體，如假肢、管形石膏、接觸鏡或外用助聽器。就接觸鏡而言，本發(fā)明的化合物可浸漬到該接觸鏡的表面?；蛘撸退z型接觸鏡而言，該化合物可浸漬到水凝g質(zhì)中?；蛘?，該化合物可存在于用來保存或清洗接觸鏡的溶液中。植入設(shè)備(或與"M目接觸)的受試者可為人或動(dòng)物，即獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用也在本發(fā)明范圍內(nèi)。該化合物通常涂覆于待處理的表面或設(shè)備上。有很多方法可將該化合物涂覆于合適的物質(zhì)上，包括噴灑涂覆、輻射和紫外固化。用生物材料涂覆醫(yī)療設(shè)備的技術(shù)現(xiàn)已有所改進(jìn)，并且這些技術(shù)可應(yīng)用到本發(fā)明。因此，本發(fā)明包括被涂覆的材料，特別是涂覆有式I的化合物的醫(yī)療設(shè)備。由于涂覆有式I化合物的濾器或輸水管是經(jīng)涂覆的流體儲(chǔ)存或流體送遞設(shè)備，因此也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。待涂覆材料可為金屬、塑料、陶瓷、聚苯乙烯或玻璃。優(yōu)選地，待涂覆材料為金屬如不銹鋼。本發(fā)明的化合物可以通過共價(jià)鍵或非共價(jià)鍵連接與被處理表面相結(jié)合。若以共價(jià)方式結(jié)合，則使用連接分子來將該化合物連接至該表面。例如，聚乙二醇(PEG)為可用于本發(fā)明的有用連接底物。氨基化也可用來提供有效的連接分子?；蛘?，該化合物可浸漬至基質(zhì)如聚合物基質(zhì)中。常規(guī)生物相容聚合物基質(zhì)可用來將該化合物保留在該表面上。例如，poly(organo)phophazene、親水性水凝膠(如甲基丙烯酸-2-羥乙酯、HEMA)或珪基涂覆物(如氟硅酮)均用作醫(yī)療設(shè)備上的常規(guī)涂覆物，并且可用來保留本發(fā)明的化合物。合適的涂覆方法公開于US2005/0187611，其內(nèi)容通過援引納入本文。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，醫(yī)療設(shè)備在被插入待放置植入物的受試者體內(nèi)或與受試者(體表)相接觸之前或期間與式I化合物相接觸。更優(yōu)選地，該設(shè)備在與受試者相接觸之前或期間裙J亥化合物沖洗。更優(yōu)選地，沖洗之后立即與受試者相接觸，隨后進(jìn)行干燥使得該化合物涂覆于該i殳備上。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括包含于容器內(nèi)的一定量的適合一次施用至醫(yī)療設(shè)備或其它表面的式I化合物。優(yōu)選地，容器內(nèi)表面、其內(nèi)環(huán)境和內(nèi)含物(如地莫匹醇)是無菌的，即滅菌的，并且基本不含病原體，因此適合用于醫(yī)學(xué)(或美容)手術(shù)如外科手術(shù)。更優(yōu)選地，外表面也是無菌的。任何適合容納液體的容器均可使用，優(yōu)選容器可被密封。優(yōu)選的容器為生產(chǎn)時(shí)可無菌密封并且在需要時(shí)可剪開或撕開的小袋或小包。優(yōu)選地，小袋可由軟塑料或金屬材料制備；合適的小袋為本領(lǐng)域所熟知。其它合適的容器包括任何材料的瓶、罐和管，所述材料優(yōu)選為玻璃或塑料。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，容器為儲(chǔ)存或清洗接觸鏡的容器。適合不同應(yīng)用的容器大小(由此預(yù)先決定儲(chǔ)存在其中的化合物的劑量)對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的，例如，髖關(guān)節(jié)植入物比(標(biāo)準(zhǔn))導(dǎo)管需要更大量的地莫匹醇。優(yōu)選每個(gè)容器均"一次性使用"，即一旦將容器打開并使用了內(nèi)含物，則不管是否使用了所有內(nèi)含物均將其棄去。這具有將任何可能的污染最小化的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的化合物可以任何合適濃度存在于容器中。一般而言，化合物的濃度為0.01%(w/v)至10y。(w/v)，優(yōu)選O.1%(w/v)至50/。(w/v)，并且最優(yōu)選1%(w/v)至3。/。(w/v)如2。/。(w/v)。該化合物一般存在于水溶液中，但也可使用包括醇在內(nèi)的其它任何合適的溶劑。式I化合物可浸漬于用來與防止生物被膜在其上形成的表面相接觸的材料之上。該材料可以為紡織品或非紡織品。紡織材料一般用來擦拭表面；合適的紡織材料的非限制性實(shí)例包括藥簽、布料、抹布或墩布。紡織材料可包含天然纖維(如棉花)或合成纖維(如尼龍)，或兩者的組合。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，浸漬材料可為適合用于醫(yī)療環(huán)境的無菌/滅菌"一次性使用"材料，如繃帶。最舞選地，該材料在上述容器中提供；該容器可僅含有該浸漬材料，或含有該浸漬材料和過量適合沖洗表面的化合物(除了將表面與浸漬材料相接觸，或者不將表面與浸漬材料相接觸)。式I化合物還可用于其它工業(yè)應(yīng)用，此時(shí)流體如水將與表面相接觸。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該化合物用來防止在包括水純化或運(yùn)輸系統(tǒng)(包括輸水管和蓄水池)在內(nèi)的水或流體送遞或儲(chǔ)存系統(tǒng)內(nèi)形成生物被膜。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，表面自身由本發(fā)明的化合物涂覆或浸漬。該實(shí)施方案特別適用于將在固定位置停留較長(zhǎng)一段時(shí)間的表面，例如上述醫(yī)療i殳備和水或流體送遞系統(tǒng)。化合物可以常規(guī)方式與待處理表面相接觸。例如，可將化合物制備為'溶液并將該溶液與表面相接觸?；衔锟捎脕頉_洗或擦拭上述表面。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，該化合物被噴灑至所述表面。在該實(shí)施方案中，化合物可在適合產(chǎn)生含所述化合物的滴霧的氣溶膠罐、噴霧瓶或其它相似設(shè)備中配制。這種方法可以有效地使該化合物與很大的表面相接觸。這種方法對(duì)于與形狀不好處理的表面或精細(xì)表面如接觸鏡相接觸而言也特別有效。化合物可以以能獲得所需效果的任何合適形式送遞。該化合物可包含在控釋制劑內(nèi)或儲(chǔ)存于可控釋該化合物的裝置內(nèi)?？蒯屩苿┛膳c上述任何其它實(shí)施方案一起使用，例如控釋制劑可浸漬至表面內(nèi)或通過噴灑送遞。本發(fā)明化合物可以其鹽的任何形式使用。具體而言，該化合物可為其酸鹽形式(如鹽酸地莫匹醇)或其在水溶液中的較低溶解度形式。這樣即便是在沖洗之后，該化合物依然可保留在處理設(shè)備的表面。有效防止生物被膜形成的量對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的，并且可以基于待處理表面而確定。下列非限制性實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述。實(shí)施例本研究包括下列測(cè)試材料外科用不銹鋼316(用于例如心瓣膜)鈦(用于例如髖關(guān)節(jié)植入物)可獲得圓片形式的不同材料，圓片的直徑約為30mm，厚度約為l咖。然后將這些圓片置于Petri培#底部。滿'必合錄將鹽酸地莫匹醇溶解于UHQ級(jí)水中，使其濃度為20mg/mL(2%w/v)。室溫下避光保存該溶液，直至使用。^^^^寧義理^y試4面方法A:用2raL2%的鹽酸地莫匹醇水溶液處理測(cè)試表面，并在室溫下靜置15分鐘。用移液管除去全部地莫匹醇溶液。然后用4mL磷酸鉀緩沖液(10mM，pH7.2)將孔徹底沖洗三次。由于地莫匹醇的pKa為7.1，大部分的化合物都會(huì)轉(zhuǎn)化成堿，該堿在水溶液中溶解度非常低，因此在沖洗期間將會(huì)停留在表面且不會(huì)被完全洗掉。方法B:用2mL2%的鹽酸地莫匹醇水溶液處理測(cè)試表面，并過夜干燥。録參從皮膚分離到表皮葡萄球菌("a/7At7ococcmep/VerizwW/s)的新鮮菌林并在-80'C于奶粉中保存。進(jìn)行實(shí)驗(yàn)前一天，將細(xì)菌轉(zhuǎn)移至血瓊脂并在95%h2和5%c02氣體中于371c過夜培養(yǎng)。從血瓊脂收集集落形成單位并將其懸浮于IOmM磷酸鉀緩沖液(pH7.2)，使其光密度在600nm為0.4,這對(duì)應(yīng)約1()8個(gè)細(xì)胞/mL。才艮據(jù)制造商的^兌明書《吏用活/死細(xì)菌活力(Live/DeadBacterialViability)方法(MolecularProbes,Inc.Eugene,0R，USA),通過熒光顯微鏡估算細(xì)菌懸浮液的細(xì)菌活力(表示為活力百分比)。因此，將SYT09(1.5pL)和^^f匕丙啶(1.5pL)與1mL10mM磷酸緩沖液(pH7.2)混合。將等分為10的一份混合液加入10mL細(xì)胞懸浮液，并在1000x熒光顯微鏡(LeitzAristoplan顯微鏡，配有鹵素?zé)艉?70-490nm激光濾光片)下分析，綠色代表活細(xì)胞，紅色代表死細(xì)胞。所有情況下，細(xì)胞培養(yǎng)物的活力均大于95%。餘粉浙法將4mL細(xì)菌懸浮液加至置于Petri培#^中的涂覆和非涂覆測(cè)試表面上。讓細(xì)胞在37X:附著60分鐘。通過用4mL緩沖溶液將表面沖洗三次除去未附著細(xì)胞。除去表面上的全部液體并使用上述染料SYTO9和碘化丙啶顯現(xiàn)粘附細(xì)菌。將10pL的等分混合液加至表面并在避光孵育10分鐘后分析。每個(gè)圓片取10個(gè)視野對(duì)附著細(xì)胞的顯微成像進(jìn)行分析。用與顯微鏡連接的數(shù)碼相機(jī)捕獲圖像并將其用來對(duì)各個(gè)視野中的附著細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行平均。使用數(shù)學(xué)程序MATLAB對(duì)附著細(xì)胞的數(shù)目以及活細(xì)胞百分比進(jìn)行估算。脫離分析法如上所述在涂覆地莫匹醇的表面上制備附著細(xì)胞群。為測(cè)試細(xì)胞是否從具有地莫匹醇的表面脫離，可用溶于水的2%地莫匹醇將表面沖洗三次，隨后用熒光顯微鏡進(jìn)行分析。I.地莫匹醇包被物對(duì)附著的影響使用了三次平行的細(xì)菌茵林培養(yǎng)物，并給出不同次數(shù)的平均值。附著細(xì)胞的總數(shù)(活細(xì)胞數(shù)和非活細(xì)胞數(shù))示于表l。比較對(duì)地莫匹醇涂覆或未涂覆表面的附著情況。圖示出2%鹽酸地莫匹醇溶液預(yù)處理或未預(yù)處理的給定表面上的細(xì)胞數(shù)目/咖2。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>n.地莫匹醇包4皮物對(duì)細(xì)菌活力的影響如上所述用三次平行的細(xì)菌菌林進(jìn)行處理并在表2示出不同次數(shù)的平均值。比較地莫匹醇涂覆或未涂覆表面上的細(xì)菌活力情況。圖示出給定測(cè)試表面上的活細(xì)胞百分比。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>m.處理和未處理表面的附著細(xì)菌的生長(zhǎng)情況通過將4mLTrypticYeastExtract培養(yǎng)基加至每個(gè)孑L內(nèi)，并在37'C培養(yǎng)，以確定細(xì)菌在涂覆和未涂覆表面上生長(zhǎng)的能力。結(jié)果表明在固體表面上的生長(zhǎng)受到地莫匹醇涂覆物抑制(表3)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>總之，地莫匹醇涂覆表面顯著降低了附著細(xì)胞的活力，并且地莫匹醇顯著抑制了表面相關(guān)細(xì)菌的生長(zhǎng)。權(quán)利要求1.具有式(I)的化合物或其鹽用于防止或減少在表面形成生物被膜或防止或減少活微生物在表面生長(zhǎng)的用途，其中R1是位于嗎啉環(huán)2-或3-位的含8至16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2是含2至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，在除α位以外的位置由羥基取代，基團(tuán)R1和R2的碳原子數(shù)總和至少為10，優(yōu)選為10至20。2.權(quán)利要求l的用途，其中所述化合物為地莫匹醇。3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的用途，其中所述表面為醫(yī)療設(shè)備或形成醫(yī)療設(shè)備的一部分。4.權(quán)利要求3的用途，其中所述醫(yī)療設(shè)備為外科手術(shù)植入物。5.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的用途，其中所述表面為接觸鏡或形成接觸鏡的一部分。6.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的用途，其中所逸表面為流體儲(chǔ)存或送遞裝置。7.權(quán)利要求6的用途，其中所述表面為濾器或輸水管。8.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述表面由所述化合物浸漬或涂覆。9.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物為控釋制劑形式，或包含在可控釋所述化合物的設(shè)備內(nèi)。10.含有具有式(I)的化合物或其鹽的材料用于防止在表面形成生物被膜的用途。11.權(quán)利要求10的用途，其中所述材料為紡織品。12.權(quán)利要求1的化合物用于在外科手術(shù)之前處理手術(shù)器具的用途。13.由權(quán)利要求1的化合物浸漬的藥簽。14.一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述設(shè)備由權(quán)利要求l的化合物涂覆。15.權(quán)利要求14的醫(yī)療設(shè)備，其中所述化合物為地莫匹醇。16.權(quán)利要求14或權(quán)利要求15的醫(yī)療設(shè)備，其中所述醫(yī)療設(shè)備為外科手術(shù)植入物。17.權(quán)利要求14或15任一項(xiàng)的醫(yī)療設(shè)備，其中所述設(shè)備為接觸鏡。18.權(quán)利要求14或15的醫(yī)療設(shè)備，其中所述設(shè)備為牙;tt^物、導(dǎo)管、支架、導(dǎo)線或整形假體。19.由權(quán)利要求1的化合物涂覆的濾器或輸水管。20.—種流體儲(chǔ)存或流體送遞裝置，由權(quán)利要求1的化合物涂覆。21.含有權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物的容器，用于處理表面以防止或減少生物被膜在所述表面形成，或防止或減少活微生物在所述表面生長(zhǎng)。22.含有多個(gè)封閉包裝的容器，每個(gè)包裝含有液體形式的單位劑型的權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物。全文摘要一種式I的化合物用于防止生物被膜在表面形成，其中R₁是位于嗎啉環(huán)2-或3-位的含8至16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R₂是含2至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，在除α位以外的位置由羥基取代，基團(tuán)R₁和R₂的碳原子數(shù)的總和至少為10，優(yōu)選為10至20。該化合物作為包括支架、導(dǎo)管和線材導(dǎo)板在內(nèi)的醫(yī)療設(shè)備的涂覆物或處理物特別有用。文檔編號(hào)A01N33/08GK101111221SQ200680003714公開日2008年1月23日申請(qǐng)日期2006年2月1日優(yōu)先權(quán)日2005年2月1日發(fā)明者J·萊恩,O·T·斯喬丁申請(qǐng)人:辛克萊藥物有限公司