本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種孟魯司特鈉藥物組合物的體外溶出評價(jià)方法。

背景技術(shù)：

1、目前藥物的體外溶出評價(jià)方法一般使用傳統(tǒng)的槳法和籃法，良好的溶出介質(zhì)可以反應(yīng)產(chǎn)品處方工藝的變化情況，降低生物等效性試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，提高藥品研發(fā)的效率。對于溶解性差的原料藥，例如bcs二類和四類，原料藥溶解性呈ph依賴性，或在各介質(zhì)中均難溶，此類原料藥制成的制劑后，在體外的溶出評價(jià)中介質(zhì)選擇更為重要。

2、孟魯司特鈉是半胱氨酰白三烯受體1（cyslt1）拮抗劑，可抑制ltc4、ltd4、lte4與半胱氨酰白三烯受體1的結(jié)合，減輕氣道炎癥反應(yīng)。為此，孟魯司特鈉具有抗炎、平喘的藥理作用，適用于哮喘、過敏性鼻炎患者，且對阿司匹林哮喘、運(yùn)動性哮喘患者的療效較好。目前孟魯司特鈉片的溶出檢測條件為0.5%十二烷基硫酸鈉（sds）水溶液，槳法，75rpm，孟魯司特鈉在該條件下15min溶出85%以上，幾乎沒有區(qū)分力。此外孟魯司特鈉的偏酸性介質(zhì)中溶解度較低，溶出平臺在40%以下，且在酸性水溶液中，孟魯司特鈉會轉(zhuǎn)變成溶解度更低的孟魯司特酸析出，常用的表面活性劑（如sds）增溶效果不明顯，導(dǎo)致目前孟魯司特鈉在酸性溶出介質(zhì)中的評價(jià)方法存在精確度不夠、重復(fù)性不好等問題。而孟魯司特鈉片的藥代動力學(xué)資料顯示，其口服后達(dá)峰時(shí)間（tmax）小于3h，表明ph1.0-4.5范圍內(nèi)的溶出曲線更具有體內(nèi)外相關(guān)性。因此亟需提供一種孟魯司特鈉在低ph值條件下的體外溶出評價(jià)方法，評價(jià)藥物在酸性介質(zhì)中的溶出或者釋放的速率和程度，以評估口服固體制劑的體內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種孟魯司特鈉藥物組合物的體外溶出評價(jià)方法，本發(fā)明所述方法可明顯增加孟魯司特鈉在酸性介質(zhì)中的溶出度，并且能夠通過溶出曲線反應(yīng)出孟魯司特鈉口服固體制劑處方工藝的變化情況，充分評價(jià)自制樣品與參比制劑的體外溶出情況，以降低生物等效性試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)。

2、本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：

3、一種孟魯司特鈉藥物組合物的體外溶出評價(jià)方法，將孟魯司特鈉藥物組合物用溶出介質(zhì)溶解，在不同時(shí)間點(diǎn)取樣，測定每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出量，并繪制孟魯司特鈉的溶出曲線；所述溶出介質(zhì)為在ph為1.2~4.5的鹽酸或醋酸鹽緩沖液中添加0.2~0.5%的曲拉通；以上百分比為質(zhì)量/體積百分比。

4、進(jìn)一步的，所述溶出介質(zhì)包括：ph1.2鹽酸溶液加0.2%曲拉通、ph4.5醋酸鹽緩沖液加0.5%曲拉通，以上百分比為質(zhì)量/體積百分比。

5、進(jìn)一步的，所述溶出介質(zhì)包括：0.5%sds水溶液、ph6.8磷酸鹽緩沖液、ph1.2鹽酸溶液加0.2%曲拉通、ph4.5醋酸鹽緩沖液加0.5%曲拉通，以上百分比為質(zhì)量/體積百分比。

6、進(jìn)一步的，采用高效液相色譜法測定每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出量，色譜條件包括：色譜柱為c18柱；流速為1.2?ml·min-1；柱溫為25?℃；檢測波長為238?nm；進(jìn)樣量為25μl。

7、進(jìn)一步的，采用漿法或籃法測定溶出曲線。

8、進(jìn)一步的，測試溶出曲線的轉(zhuǎn)速為50?r·min-1。

9、進(jìn)一步的，分別于5、10、15、30、45、60min各取樣10?ml，經(jīng)0.22~0.45μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作供試品溶液，并補(bǔ)充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)。

10、進(jìn)一步的，按外標(biāo)法計(jì)算出每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出量。

11、進(jìn)一步的，采用梯度洗脫的方式進(jìn)行洗脫。

12、進(jìn)一步的，梯度洗脫中，流動相包括流動相a和流動相b，其中流動相a為0.15%三氟乙酸水溶液，流動相b為0.15%三氟乙酸乙腈溶液。

13、進(jìn)一步的，梯度洗脫程序如下：

14、0~3min內(nèi)，流動相a的體積分?jǐn)?shù)保持為60％，流動相b的體積分?jǐn)?shù)保持為40%；

15、3~16min內(nèi)，流動相a的體積分?jǐn)?shù)漸變?yōu)?9％，流動相b的體積分?jǐn)?shù)漸變?yōu)?1％；

16、16~16.1min內(nèi)，流動相a的體積分?jǐn)?shù)漸變?yōu)?0％，流動相b的體積分?jǐn)?shù)漸變?yōu)?0％；

17、16.1~26min內(nèi)，流動相a的體積分?jǐn)?shù)保持為60％，流動相b的體積分?jǐn)?shù)保持為40%。

18、有益效果

19、本發(fā)明通過在溶出介質(zhì)中添加合適的表面活性劑，可以顯著改善孟魯司特鈉口服固體制劑在酸性介質(zhì)中的溶出度，尤其是ph1.0-4.5的范圍內(nèi)，靈敏地反應(yīng)出產(chǎn)品處方工藝的變化；根據(jù)孟魯司特鈉口服固體制劑的藥代動力學(xué)資料，判斷其在體內(nèi)的溶解、吸收過程主要在ph1.0-4.5的環(huán)境下完成，因此該方法可以更好的預(yù)測藥品在體內(nèi)的吸收情況，從而降低生物等效性試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到提高研發(fā)效率，降低研發(fā)成本的目標(biāo)。同時(shí)該方法操作簡單，更適用于產(chǎn)品日常生產(chǎn)過程中的質(zhì)量監(jiān)測，可以更真實(shí)的反應(yīng)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以及產(chǎn)品的處方工藝情況，確保藥品的安全性和有效性。

技術(shù)特征：

1.一種孟魯司特鈉藥物組合物的體外溶出評價(jià)方法，其特征在于，將孟魯司特鈉藥物組合物用溶出介質(zhì)溶解，在不同時(shí)間點(diǎn)取樣，測定每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出量，并繪制孟魯司特鈉的溶出曲線；所述溶出介質(zhì)為在ph為1.2~4.5的鹽酸或醋酸鹽緩沖液中添加0.2~0.5%的曲拉通；以上百分比為質(zhì)量/體積百分比。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉藥物組合物的體外溶出評價(jià)方法，其特征在于，所述溶出介質(zhì)包括：ph1.2鹽酸溶液加0.2%曲拉通、ph4.5醋酸鹽緩沖液加0.5%曲拉通，以上百分比為質(zhì)量/體積百分比。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉藥物組合物的體外溶出評價(jià)方法，其特征在于，所述溶出介質(zhì)包括：0.5%sds水溶液、ph6.8磷酸鹽緩沖液、ph1.2鹽酸溶液加0.2%曲拉通、ph4.5醋酸鹽緩沖液加0.5%曲拉通，以上百分比為質(zhì)量/體積百分比。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的孟魯司特鈉藥物組合物的體外溶出評價(jià)方法，其特征在于，采用高效液相色譜法測定每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出量，色譜條件包括：色譜柱為c18柱；流速為1.2ml·min-1；柱溫為25?℃；檢測波長為238?nm；進(jìn)樣量為25μl。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉藥物組合物的體外溶出評價(jià)方法，其特征在于，測試溶出曲線的轉(zhuǎn)速為50?r·min-1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉藥物組合物的體外溶出評價(jià)方法，其特征在于，分別于5、10、15、30、45、60min各取樣10?ml，經(jīng)0.22~0.45μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作供試品溶液，并補(bǔ)充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉藥物組合物的體外溶出評價(jià)方法，其特征在于，按外標(biāo)法計(jì)算出每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出量。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉藥物組合物的體外溶出評價(jià)方法，其特征在于，采用梯度洗脫的方式進(jìn)行洗脫。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的孟魯司特鈉藥物組合物的體外溶出評價(jià)方法，其特征在于，梯度洗脫中，流動相包括流動相a和流動相b，其中流動相a為0.15%三氟乙酸水溶液，流動相b為0.15%三氟乙酸乙腈溶液。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的孟魯司特鈉藥物組合物的體外溶出評價(jià)方法，其特征在于，梯度洗脫程序如下：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種孟魯司特鈉藥物組合物的體外溶出評價(jià)方法，將孟魯司特鈉藥物組合物用溶出介質(zhì)溶解，在不同時(shí)間點(diǎn)取樣，測定每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出量，并繪制孟魯司特鈉的溶出曲線；所述溶出介質(zhì)為在pH為1.2~4.5的鹽酸或醋酸鹽緩沖液中添加0.2~0.5%的曲拉通；以上百分比為質(zhì)量/體積百分比。本發(fā)明方法以合適的體外溶出評價(jià)方式，監(jiān)測藥物制劑體外釋放的速率與程度，真實(shí)反應(yīng)制劑樣品的質(zhì)量。

技術(shù)研發(fā)人員：伍賢志,陳乃光
受保護(hù)的技術(shù)使用者：江蘇濟(jì)茗醫(yī)藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2