用于鑒別惡性腫瘤的形成過(guò)程的光學(xué)觀測(cè)設(shè)備及內(nèi)窺鏡的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示了一種用于鑒別惡性腫瘤的形成過(guò)程的光學(xué)觀測(cè)設(shè)備，該光學(xué)觀測(cè)設(shè)備具有一容納空間與一透明前端，該光學(xué)觀測(cè)設(shè)備包括：光導(dǎo)纖維，由容納空間延伸至透明前端；激光發(fā)射器，以脈沖方式發(fā)射波長(zhǎng)為340nm±20nm，能量為0.3～0.5mj/m2的激光；聚焦裝置，耦合至激光發(fā)射器的輸出端，將激光聚焦至光導(dǎo)纖維的輸入端；白色光發(fā)射器，發(fā)射白色光，白色光導(dǎo)入光導(dǎo)纖維的輸入端，其中激光發(fā)射器與白色光發(fā)射器交替開(kāi)啟；圖像傳感器，獲取由光導(dǎo)纖維的輸出端發(fā)射的光線所照射的區(qū)域的圖像，將光信號(hào)轉(zhuǎn)換成電信號(hào)；高增益放大器，耦合到圖像傳感器，對(duì)圖像傳感器產(chǎn)生的電信號(hào)進(jìn)行放大；編碼及發(fā)射器，耦合到高增益放大器，對(duì)高增益放大器的輸出進(jìn)行編碼并發(fā)射經(jīng)編碼的信號(hào)。
【專利說(shuō)明】用于鑒別惡性腫瘤的形成過(guò)程的光學(xué)觀測(cè)設(shè)備及內(nèi)窺鏡
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，涉及一種利用激光照射后激發(fā)的熒光對(duì)組織進(jìn)行鑒別的設(shè)備。
【背景技術(shù)】
[0002]腫瘤，尤其是惡性腫瘤已經(jīng)成為人類健康的最大敵人，世界公認(rèn)腫瘤難題是使“惡性腫瘤發(fā)病率、死亡率”下降。要解決此項(xiàng)難題，需要科學(xué)的指導(dǎo)思想和正確的策略。惡性腫瘤“三早”，即早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療是一項(xiàng)科學(xué)正確的策略。它的初衷是希望惡性腫瘤得到主動(dòng)預(yù)防和控制，而不是在惡性腫瘤發(fā)生后進(jìn)行被動(dòng)治療。由于惡性腫瘤一旦形成之后就很難逆轉(zhuǎn)，并且進(jìn)展很快，同時(shí)在惡性腫瘤形成后對(duì)腫瘤的治療過(guò)程中同時(shí)造成對(duì)于正常健康細(xì)胞的大量殺傷，極大地降低了治療成功率和患者的生存質(zhì)量。因此在惡性腫瘤形成之后的被動(dòng)治療效果十分有限，難以達(dá)成預(yù)期的效果。
[0003]全世界癌癥發(fā)病率居高不下的主要原因之一，是診斷醫(yī)學(xué)有重大突破，尚停留在形態(tài)學(xué)的診斷方法。形態(tài)學(xué)的診斷方法主要的依據(jù)是醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。雖然借助于使用現(xiàn)代技術(shù)的各種設(shè)備，比如內(nèi)窺鏡、激光共聚焦內(nèi)窺鏡(CLE)、X射線、鑰靶、超聲波成像(B超)、CT、核磁共振(MRI)等，但這些設(shè)備的作用僅僅是獲得圖像，但依據(jù)圖像進(jìn)行診斷的過(guò)程依舊是采用形態(tài)學(xué)的診斷方法，根據(jù)醫(yī)生自身的臨床經(jīng)驗(yàn)，在觀察了上述診斷儀器所提供的影像或者圖像后，根據(jù)圖像的形態(tài)，如隆起形、凹陷形、不規(guī)整顆粒、島狀粘膜等形態(tài)來(lái)進(jìn)行診斷。對(duì)于已經(jīng)形成的惡性腫瘤，其形態(tài)學(xué)的特征十分明顯。但是在腫瘤的早期，尤其是惡性腫瘤病灶小于5_時(shí)，其形 態(tài)特征不明顯，有些甚至與正常的健康組織看起來(lái)是一樣的。此時(shí)，即使通過(guò)上述的儀器獲得了清晰的圖像，僅依靠醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，從形態(tài)學(xué)的角度是無(wú)法進(jìn)行診斷和識(shí)別的。從治療的角度看，當(dāng)惡性腫瘤病灶小于5_時(shí)，屬于微小型浸潤(rùn)惡性腫瘤或者處于癌前病變階段，這些惡性腫瘤如果能得到及時(shí)的治療將顯著提高治愈率和生存率。對(duì)于其中三分之一可以靠干預(yù)使其逆轉(zhuǎn)、三分之一可以根治恢復(fù)健康、三分之一可以通過(guò)治療使其延長(zhǎng)生命。
[0004]目前主流的惡性腫瘤診斷儀器的發(fā)展方向，是以不斷提高成像水平為目標(biāo)，但是其診斷的原理和依據(jù)依舊是形態(tài)學(xué)原理，在獲得高分辨率的圖像之后，還是需要借助于醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)來(lái)做出判斷。根據(jù)上面的分析，此類儀器確實(shí)能夠提高中期以后的惡性腫瘤的診斷率，可以一定程度上延長(zhǎng)惡性腫瘤患者的生命周期。但進(jìn)入中期以后，惡性腫瘤已經(jīng)難以逆轉(zhuǎn)，很難治愈，所以這些儀器并不能有效達(dá)到降低“惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的目標(biāo)”。
[0005]以應(yīng)用最為廣泛的內(nèi)窺鏡為例，內(nèi)窺鏡由于可以進(jìn)入人體內(nèi)部并且不造成很大損傷，因此被廣泛應(yīng)用在診斷領(lǐng)域。內(nèi)窺鏡的發(fā)展應(yīng)用已近半個(gè)世紀(jì)，技術(shù)十分成熟，并且在不斷發(fā)展中，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出放大內(nèi)窺鏡、超聲內(nèi)窺鏡、最新的技術(shù)是激光共聚焦內(nèi)窺鏡(CLE)。激光共聚焦內(nèi)窺鏡(CLE)應(yīng)用了最先進(jìn)的共聚焦顯微鏡技術(shù)，采用段層切片技術(shù)。可以成像達(dá)到準(zhǔn)細(xì)胞水平的圖像(由于其是黑白影像，層次不夠清晰，因此不能稱之為細(xì)胞水平，僅僅是準(zhǔn)細(xì)胞水平)。激光共聚焦內(nèi)窺鏡(CLE)的出現(xiàn)將內(nèi)窺鏡的成像水平提升到一個(gè)新的標(biāo)準(zhǔn)，理論上應(yīng)該使得腫瘤診斷的效率大幅度提升，但在實(shí)際應(yīng)用中并非如此。即使借助于激光共聚焦內(nèi)窺鏡(CLE)，醫(yī)生依舊難以發(fā)現(xiàn)病灶小于5mm的惡性腫瘤。究其原因，還是激光共聚焦內(nèi)窺鏡(CLE)僅僅提供圖像，而最終的判斷還是由醫(yī)生根據(jù)形態(tài)學(xué)的原理，根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)做出。此外，由于激光共聚焦內(nèi)窺鏡(CLE)的準(zhǔn)細(xì)胞水平的成像能力，在提供高分辨率圖像的同時(shí)，其成像面積很小，這就要求醫(yī)生能夠準(zhǔn)確的選擇檢測(cè)點(diǎn)，而檢測(cè)點(diǎn)的也是由醫(yī)生憑經(jīng)驗(yàn)做出，其依據(jù)是分辨率更低一些的圖像，理論上還是形態(tài)學(xué)的判斷結(jié)果。所以，由于現(xiàn)行的診斷方法主要停留在形態(tài)學(xué)水平，僅僅通過(guò)提升圖像分辨率的方法無(wú)法有效檢出處于癌前病變階段的腫瘤，尤其是病灶小于5mm的惡性腫瘤。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明旨在提出一種能夠鑒別處于癌前病變階段的腫瘤，尤其是病灶小于5mm的惡性腫瘤的設(shè)備及方法。
[0007]根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施例，提出一種用于鑒別惡性腫瘤的形成過(guò)程的光學(xué)觀測(cè)設(shè)備，該光學(xué)觀測(cè)設(shè)備具有一容納空間與一透明前端，該光學(xué)觀測(cè)設(shè)備包括:
[0008]光導(dǎo)纖維，光導(dǎo)纖維的輸入端延伸至容納空間，光導(dǎo)纖維的輸出端延伸至透明前端;
[0009]激光發(fā)射器，放置在容納空間中，激光發(fā)射器以脈沖方式發(fā)射波長(zhǎng)為340nm±20nm,能量為 0.3 ~0.5mj/m2 的激光；
[0010]聚焦裝置，放置在容納空間中，聚焦裝置耦合至激光發(fā)射器的輸出端，將激光聚焦至光導(dǎo)纖維的輸入端；
[0011]白色光發(fā)射器，放置在容納空間中，白色光發(fā)射器發(fā)射白色光，白色光導(dǎo)入光導(dǎo)纖維的輸入端，其中激光發(fā)射器與白色光發(fā)射器交替開(kāi)啟；
[0012]圖像傳感器，放置在透明前端，圖像傳感器獲取由光導(dǎo)纖維的輸出端發(fā)射的光線所照射的區(qū)域的圖像，將光信號(hào)轉(zhuǎn)換成電信號(hào)；
[0013]高增益放大器，耦合到圖像傳感器，對(duì)圖像傳感器產(chǎn)生的電信號(hào)進(jìn)行放大；
[0014]編碼及發(fā)射器，耦合到高增益放大器，對(duì)高增益放大器的輸出進(jìn)行編碼并發(fā)射經(jīng)編碼的信號(hào)。
[0015]在一個(gè)實(shí)施例中，編碼及發(fā)射器發(fā)射的經(jīng)編碼的信號(hào)由一接收及解碼器接收，經(jīng)解碼后提供給圖像處理裝置，圖像處理裝置還原出圖像傳感器獲取的圖像并顯示該圖像。
[0016]在一個(gè)實(shí)施例中，激光發(fā)射器的額定輸出能量>10mj、輸出脈寬<5ns、單脈沖功率>100KW、重復(fù)頻率I~50次/S。
[0017]在一個(gè)實(shí)施例中，白色光發(fā)射器是一個(gè)或數(shù)個(gè)LED，LED對(duì)準(zhǔn)光導(dǎo)纖維的輸入端，LED的光譜為日光光譜，色溫為5000K±400K。
[0018]在一個(gè)實(shí)施例中，光導(dǎo)纖維是適合于傳輸紫外光波段以及可見(jiàn)光波段的石英光導(dǎo)纖維或液體光導(dǎo)纖維。
[0019]在一個(gè)實(shí)施例中，光導(dǎo)纖維在300nm~700nm波段范圍內(nèi)的光具有低衰減率。
[0020]在一個(gè)實(shí)施例中，圖像傳感器使用石墨烯感光元件，能感知0.2Iux~0.6Iux強(qiáng)度的突光。
[0021]根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施例，提出一種用于鑒別惡性腫瘤的形成過(guò)程的方法，使用前述的光學(xué)觀測(cè)設(shè)備，該方法包括:
[0022]將光學(xué)觀測(cè)設(shè)備的透明前端對(duì)準(zhǔn)待檢測(cè)組織；
[0023]關(guān)閉激光發(fā)射器，開(kāi)啟白色光發(fā)射器，光導(dǎo)纖維的輸出端發(fā)射白色光照射待檢測(cè)組織；
[0024]通過(guò)圖像傳感器、高增益放大器、編碼及發(fā)射器、接收及解碼器和圖像處理裝置，在顯示器上顯示由白色光照射的待檢測(cè)組織的圖像，確定疑似組織區(qū)域；
[0025]關(guān)閉白色光發(fā)射器,開(kāi)啟激光發(fā)射器，光導(dǎo)纖維的輸出端以脈沖方式發(fā)射激光照射所述的疑似組織區(qū)域；
[0026]通過(guò)圖像傳感器、高增益放大器、編碼及發(fā)射器、接收及解碼器和圖像處理裝置，在顯示器上顯示由激光照射后疑似組織區(qū)域的熒光圖像；
[0027]依據(jù)熒光的色澤鑒別疑似區(qū)域是否與惡性腫瘤相關(guān)，其中:以正常組織460nm±20nm處能量峰值為基準(zhǔn)，
[0028]460nm±20nm處的峰值為基準(zhǔn)值的100%、無(wú)其他峰值、熒光色澤為藍(lán)白色鑒別為
正常組織；
[0029]460nm±20nm處的峰值大于基準(zhǔn)值的60%、無(wú)其他峰值、突光色澤為桔黃或者桔紅色鑒別為良性病變組織；
[0030]460nm±20nm處的峰值小于基準(zhǔn)值的40%、在400nm±20nm處和670nm±20nm存
在峰值、熒光色澤為紫紅色鑒別為惡性腫瘤組織；
[0031 ] 460nm± 20nm處的峰值小于基準(zhǔn)值的40 %、另外在400nm土 20nm處存在峰值、熒光
色澤為紫色鑒別為重度非典型增生組織；
[0032]460nm± 20nm處的峰值小于基準(zhǔn)值的40 %、另外在670nm土 20nm處存在峰值、熒光
色澤為暗紅色鑒別為重度非典型增生組織；
[0033]460nm±20nm處的峰值小于基準(zhǔn)值的40%、無(wú)其他峰值、熒光色澤為暗色鑒別為
輕、中度非典型增生組織。
[0034]根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施例，提出一種用于鑒別惡性腫瘤的形成過(guò)程的內(nèi)窺鏡，該內(nèi)窺鏡的前端具有前述的光學(xué)觀測(cè)設(shè)備。
[0035]在一個(gè)實(shí)施例中，該內(nèi)窺鏡還包括一圖像處理終端，該圖像處理終端包括接收及解碼器、圖像處理裝置及顯示器；編碼及發(fā)射器發(fā)射的經(jīng)編碼的信號(hào)由接收及解碼器接收，經(jīng)解碼后提供給圖像處理裝置，圖像處理裝置還原出圖像傳感器獲取的圖像并由顯示器顯示該圖像。
[0036]根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施例，提出一種用于鑒別惡性腫瘤的形成過(guò)程的方法，使用前述的內(nèi)窺鏡，該方法包括:
[0037]將內(nèi)窺鏡伸入人體中，內(nèi)窺鏡的前端抵達(dá)待檢測(cè)組織的位置；
[0038]關(guān)閉激光發(fā)射器，開(kāi)啟白色光發(fā)射器，光導(dǎo)纖維的輸出端發(fā)射白色光照射待檢測(cè)組織；
[0039] 通過(guò)圖像傳感器、高增益放大器、編碼及發(fā)射器、接收及解碼器和圖像處理裝置，在顯示器上顯示由白色光照射的待檢測(cè)組織的圖像，確定疑似組織區(qū)域；
[0040]關(guān)閉白色光發(fā)射器,開(kāi)啟激光發(fā)射器，光導(dǎo)纖維的輸出端以脈沖方式發(fā)射激光照射所述的疑似組織區(qū)域；[0041]通過(guò)圖像傳感器、高增益放大器、編碼及發(fā)射器、接收及解碼器和圖像處理裝置，在顯示器上顯示由激光照射后疑似組織區(qū)域的熒光圖像；
[0042]依據(jù)熒光的色澤鑒別疑似區(qū)域是否與惡性腫瘤相關(guān)，其中:以正常組織460nm±20nm處能量峰值為基準(zhǔn)，
[0043]460nm±20nm處的峰值為基準(zhǔn)值的100%、無(wú)其他峰值、熒光色澤為藍(lán)白色鑒別為
正常組織；
[0044]460nm±20nm處的峰值大于基準(zhǔn)值的60%、無(wú)其他峰值、突光色澤為桔黃或者桔紅色鑒別為良性病變組織； [0045]460nm±20nm處的峰值小于基準(zhǔn)值的40%、在400nm±20nm處和670nm±20nm存
在峰值、熒光色澤為紫紅色鑒別為惡性腫瘤組織；
[0046]460nm±20nm處的峰值小于基準(zhǔn)值的40%、另外在400nm±20nm處存在峰值、突光
色澤為紫色鑒別為重度非典型增生組織；
[0047]460nm± 20nm處的峰值小于基準(zhǔn)值的40 %、另外在670nm土 20nm處存在峰值、熒光
色澤為暗紅色鑒別為重度非典型增生組織；
[0048]460nm±20nm處的峰值小于基準(zhǔn)值的40%、無(wú)其他峰值、熒光色澤為暗色鑒別為
輕、中度非典型增生組織。
[0049]本發(fā)明的光學(xué)觀測(cè)設(shè)備、使用該光學(xué)觀測(cè)設(shè)備的內(nèi)窺鏡以及相關(guān)的鑒別方法，能夠?qū)μ幱诎┣安∽冸A段的腫瘤，尤其是病灶小于5_的惡性腫瘤進(jìn)行及時(shí)的鑒別。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0050]本發(fā)明上述的以及其他的特征、性質(zhì)和優(yōu)勢(shì)將通過(guò)下面結(jié)合附圖和實(shí)施例的描述而變的更加明顯，在附圖中相同的附圖標(biāo)記始終表示相同的特征，其中:
[0051]圖1A揭示了惡性腫瘤(癌癥)的防治概念示意圖。
[0052]圖1B揭示了使用激發(fā)光源對(duì)人體組織(主要是上皮組織或粘膜)進(jìn)行檢測(cè)的示意圖。
[0053]圖2A是正常組織的固有熒光光譜特征曲線。
[0054]圖2B是良性病變組織的固有熒光光譜特征曲線。
[0055]圖2C是癌組織的固有熒光光譜特征曲線。
[0056]圖2D是重度非典型增生組織的固有熒光光譜特征曲線。
[0057]圖2E是重度非典型增生組織的固有熒光光譜特征曲線。
[0058]圖2F是中度或者輕度非典型增生組織的固有熒光光譜特征曲線。
[0059]圖3揭示了根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施例的光學(xué)觀測(cè)設(shè)備的結(jié)構(gòu)示意圖。
[0060]圖4揭示了根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施例的內(nèi)窺鏡的結(jié)構(gòu)示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0061]人類腫瘤廣義的分成兩大類，即良性腫瘤以及惡性腫瘤。依據(jù)病理學(xué)分類，惡性腫瘤均來(lái)源于四大組織，即上皮組織、間葉組織、淋巴造血組織、神經(jīng)組織。來(lái)源于上皮組織的惡性腫瘤，統(tǒng)稱為癌。而癌的發(fā)生，發(fā)源地是在上皮層內(nèi)部。上皮組織的厚度因各器官差異很大。約在0.6mm至1.6mm不等。但它們的共同點(diǎn)是在癌變的前期，也稱為癌前病變，病變發(fā)生在薄薄的上皮組織內(nèi)。癌前病變按照病灶病理學(xué)分類為非典型增生。非典型增生分為三級(jí)。其病灶均保留在上皮層內(nèi)。故學(xué)名為“上皮內(nèi)瘤樣病變”。如果能在癌前病變時(shí)期就及時(shí)發(fā)現(xiàn)，此類腫瘤有很大的希望能夠治愈。癌前病變時(shí)期的病灶均小于5mm，如前文所述，是屬于診斷和治療惡性腫瘤的最佳時(shí)期，本發(fā)明的目的就是能夠大幅度地提升處于癌前病變時(shí)期的惡性腫瘤的檢出率。
[0062]圖1A揭示了惡性腫瘤(癌癥)的防治概念示意圖。如圖所示，對(duì)于惡性腫瘤(癌癥)的防治可以分為三個(gè)階段，也稱為三級(jí)防治:
[0063]一級(jí)防治是指預(yù)防，主要針對(duì)外界環(huán)境，包括清理和減少病毒、大氣有毒物，改良生活習(xí)慣，對(duì)遺傳因素進(jìn)行排查，減少由于地理因素造成的各類輻射等一級(jí)防治主要是針對(duì)引起基因突變的一些誘因進(jìn)行防治。一級(jí)防治涉及因素太多，并且也不是所有的誘因都會(huì)引起基因突變，所以一級(jí)防治目前尚停留在概念階段。
[0064]二級(jí)防治是指對(duì)“癌前病變”階段進(jìn)行檢測(cè)。如圖1A所示，在發(fā)生基因突變之后，會(huì)歷經(jīng)非典型增生階段和原位癌階段，這兩個(gè)階段都是癌前病變階段。此時(shí)尚未形成“浸潤(rùn)癌”，并且會(huì)有最長(zhǎng)5~6年的潛伏期。此時(shí)是治療惡性腫瘤的最佳時(shí)機(jī)，也是本發(fā)明的鑒別方法所針對(duì)的時(shí)期。如圖1A所示，在原位癌演變成早期浸潤(rùn)之前，如果能夠進(jìn)行及時(shí)有效的阻斷，將是預(yù)防及治療癌癥的最佳時(shí)機(jī)。
[0065]三級(jí)防治是指對(duì)“癌”的治療。在進(jìn)入三級(jí)防治時(shí)期，癌癥已經(jīng)形成，為早期浸潤(rùn)或者浸潤(rùn)癌，此時(shí)的治療就是目前采用的各種手段。但實(shí)際上進(jìn)入此階段后癌癥已經(jīng)處于不可逆轉(zhuǎn)的狀態(tài)。
[0066]人類惡性腫瘤85%源于上皮組織，當(dāng)然還有源于間葉組織、淋巴血液組織及神經(jīng)組織。無(wú)論惡性腫瘤源于何類組織，其細(xì)胞惡變均需經(jīng)歷一段漫長(zhǎng)的漸變過(guò)程。此過(guò)程稱為癌前病變或稱為非典型增生階段，也稱其為惡性腫瘤的潛伏期，潛伏期通常為5~6年。非典型增生階段的患者并非是通常意義上的惡性腫瘤患者，非典型增生、原位癌在病理學(xué)被稱異常增生。因?yàn)楫惓Ｔ錾牟≡畈课唤^大部份是異形細(xì)胞及少量癌細(xì)胞。這種異常增生，惡變的可能性就大一些。惡性細(xì)胞形成過(guò)程并不是孤立的事件，有其特殊的生存環(huán)境與生存條件，沒(méi)有宿主提供特殊環(huán)境與條件，惡性細(xì)胞也不可能生成。另外，從分子生物學(xué)角度分析，從正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞要經(jīng)歷多個(gè)步驟，在此過(guò)程中其周邊的生物化學(xué)環(huán)境已經(jīng)起了質(zhì)的變化，如基因突變，繼而導(dǎo)致基因表達(dá)異常，而細(xì)胞中蛋白質(zhì)和酶的變化，必然引起各種代謝比如卟啉代謝的變化，包括宿主產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子，激素和提供惡性細(xì)胞快速生長(zhǎng)的血管分布組合。這些前期條件形成后。惡性細(xì)胞才有生存的條件。
[0067]從電子水平研究生物學(xué)的領(lǐng)域?yàn)榱孔由飳W(xué)，用量子力學(xué)為工具用于生物學(xué)上的研究，也即從電子水平研究亞分子生物學(xué)。由于分子生物學(xué)與量子生物學(xué)的進(jìn)展，人類對(duì)自身的認(rèn)識(shí)有了很大提高。人體是由蛋白質(zhì)大分子為主的許多分子構(gòu)成的。這當(dāng)然會(huì)認(rèn)為一切生物反應(yīng)必然是分子反應(yīng)。但 申請(qǐng)人:認(rèn)為這些反應(yīng)不應(yīng)當(dāng)僅僅為大分子反應(yīng)，而應(yīng)該有某些更小活性更大和更敏感的單位參加。這些單位只能是非定域的，具有高度反應(yīng)活性的電子。這些單個(gè)電子很容易被激發(fā)和強(qiáng)烈地吸收光子，可呈現(xiàn)很強(qiáng)的色彩。有這種不配對(duì)電子的分子稱為自由基，這種分子非?；顫?，亦稱電子非定域性，由此可能產(chǎn)生快速相互作用而具有重要的生物意義。除了共軛雙鍵的丌電子具有活動(dòng)性外，產(chǎn)生電子的非定域性還有很多可能性。熒光在可見(jiàn)光波段所顯示的顏色也是電子與光子相互作用的結(jié)果。當(dāng)光子進(jìn)入某物質(zhì)后，可能有兩種情況發(fā)生:一種是進(jìn)入物質(zhì)后能量幾乎不被吸收，另一種是能量被全部或部份吸收。后一種情況在吸收過(guò)程中，光能量被轉(zhuǎn)移給分子。但是吸收本身是一種高度專一的現(xiàn)象，即一定的結(jié)構(gòu)的分子只能吸收一定能量的光輻射，只要激發(fā)光能量足夠強(qiáng)，這個(gè)受激分子即能獲得較高的能量，并躍遷至高能級(jí)，通過(guò)內(nèi)部轉(zhuǎn)換過(guò)程，把部份能量轉(zhuǎn)移給周圍分子，而自已回到最低激發(fā)態(tài)，如果它不通過(guò)內(nèi)部轉(zhuǎn)換的方式來(lái)消耗能量而回到基態(tài)，而是通過(guò)發(fā)射相應(yīng)的光子釋放能量，那就是發(fā)射熒光。各種物種(包括惡性腫瘤所處的生物化學(xué)環(huán)境)分子結(jié)構(gòu)以及所處的周邊環(huán)境的不同，它們各自都有自已的特殊光譜頻率，當(dāng)某種特殊光頻率照射該物質(zhì)(包括人體組織)。圖1B揭示了使用激發(fā)光源對(duì)人體組織(主要是上皮組織或粘膜)進(jìn)行檢測(cè)的示意圖。其中激發(fā)光源102發(fā)出的激發(fā)光104通過(guò)光纖106照射到人體組織108 (主要是上皮組織或粘膜)，在人體組織108內(nèi)部發(fā)生電子躍遷，電子110躍遷過(guò)程中產(chǎn)生熒光，熒光由肉眼或者圖像采集裝置112進(jìn)行采集。從上述熒光機(jī)理可知，熒光的產(chǎn)生是分子結(jié)構(gòu)內(nèi)量子態(tài)的變化引起的。不同的分子結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不同的熒光波長(zhǎng)。雖然到目前為止，惡性腫瘤其周邊生物化學(xué)的基本環(huán)境尚未搞清，但只要外界有足夠能量的激發(fā)光去激發(fā)惡性腫瘤與正常組織，惡性腫瘤與正常組織各自吸收對(duì)應(yīng)自已能夠吸收的光量子，再將其吸收 的光量子的能量通過(guò)釋放熒光的形式回落于基態(tài)，此釋放的熒光光譜中包含著大量惡性腫瘤與正常組織其周邊生物化學(xué)信息，借此獲得的熒光信息，能從中能建立起鑒別惡性腫瘤、非典型增生、良性病變病灶的熒光光譜與熒光圖像的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
[0068]這個(gè)熒光光譜的分布，直接反映分子結(jié)構(gòu)內(nèi)部的不同受激態(tài)的能量分布的變化。分子的光學(xué)性質(zhì)是根據(jù)分子內(nèi)的電子結(jié)構(gòu)決定的，也是代表了各個(gè)分子的基本的，獨(dú)立的結(jié)構(gòu)形式。固有熒光光譜能夠顯示某個(gè)分子的特征，同理，用固有熒光光譜技術(shù)測(cè)量人體某一組織，必然也能顯示人體組織的分子特征。當(dāng)被測(cè)人體組織是惡性腫瘤組織、非典型增生組織、炎癥、潰瘍、正常組織。必然會(huì)顯示各自特征的固有熒光光譜特征曲線和固有熒光光譜色澤圖像。圖2A~2F揭示了不同人體組織的固有熒光光譜特征曲線和固有熒光光譜色澤圖像。
[0069]圖2A是正常組織的固有熒光光譜特征曲線，固有熒光光譜色澤是藍(lán)白色。
[0070]圖2B是良性病變組織的固有熒光光譜特征曲線，固有熒光光譜色澤是桔黃或桔紅色。
[0071]圖2C是癌組織的固有熒光光譜特征曲線，固有熒光光譜色澤是紫紅色。
[0072]圖2D是重度非典型增生組織的固有熒光光譜特征曲線，固有熒光光譜色澤是暗紅色，該重度非典型增生組織有癌變可能。
[0073]圖2E是重度非典型增生組織的固有熒光光譜特征曲線，固有熒光光譜色澤是紫色，該重度非典型增生組織有癌變可能。
[0074]圖2F是中度或者輕度非典型增生組織的固有熒光光譜特征曲線，固有熒光光譜色澤是暗色，該中度或者輕度非典型增生組織有暫時(shí)沒(méi)有癌變可能。
[0075]這些固有熒光光譜曲線和固有熒光色澤圖像都是真實(shí)反映人體組織周邊的生物化學(xué)環(huán)境。人體組織已知可測(cè)得的生物分子熒光光譜，包括氨基酸骨膠原、結(jié)構(gòu)蛋白酶和輔酶、脂肪和卟啉細(xì)胞代謝相關(guān)的輔酶、腺嘌呤二核苷酸、黃素腺嘌吟二核苷酸(NADH)和黃素單核酸、色胺酸、膠原蛋白、抗皮炎素、彈性蛋白、脂腸色素、吖啶黃素、葉啉等。這些分子經(jīng)特殊光激發(fā)后都會(huì)發(fā)射具有各自的固有熒光光譜，以示表達(dá)它們各自的特性。
[0076]通過(guò)對(duì)于1000多例外科切除的離體標(biāo)本的研究，包括胃癌、胃潰瘍、結(jié)腸腺癌、子宮頸內(nèi)膜癌等。對(duì)最佳激發(fā)光波長(zhǎng)、能量與發(fā)射光的函數(shù)關(guān)系(EEMexc1-tation-emissionmatnrices)進(jìn)行研究，即要探索用符合人體組織激發(fā)固有熒光的最有效的激發(fā)波長(zhǎng)與能量。理論分析，要保證人體組織有效的固有熒光有足夠的強(qiáng)度，應(yīng)選用較長(zhǎng)的波長(zhǎng)及較低的能量。因?yàn)槎滩ㄩL(zhǎng)與高能量容易損傷人體活組織以及使其光分解，即“漂白”。激發(fā)光到達(dá)組織的能量要求是根據(jù)實(shí)時(shí)檢測(cè)的上皮組織厚度而確定不高于0.3~0.5mj/m2。通過(guò)大量試驗(yàn)和分析，得出以下結(jié)論:
[0077]I)激發(fā)光波長(zhǎng)
[0078]通過(guò)試管內(nèi)研究激發(fā)光對(duì)原卟啉(protoprphynins Ix bisodium, PP)和牛血清蛋白(Bovinsserdium albu-min,BSA)復(fù)合物的發(fā)光特性。激發(fā)光分別選用如下波長(zhǎng):337nm、365nm、405nm，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)337nm和365nm作為人體組織的激發(fā)光所產(chǎn)生的固有熒光光譜相似，同樣選405nm作為激發(fā)光明顯在固有突光光譜曲線上少了 420nm左右的峰值。表1揭示了 PP、PP-BSA和癌組織在不同激發(fā)光波長(zhǎng)下展示出的熒光光譜特性。
[0079]表1
[0080]
【權(quán)利要求】
1.一種用于鑒別惡性腫瘤的形成過(guò)程的光學(xué)觀測(cè)設(shè)備，其特征在于，所述光學(xué)觀測(cè)設(shè)備具有一容納空間與一透明前端，該光學(xué)觀測(cè)設(shè)備包括: 光導(dǎo)纖維，光導(dǎo)纖維的輸入端延伸至所述容納空間，光導(dǎo)纖維的輸出端延伸至所述透明前端； 激光發(fā)射器，放置在所述容納空間中，激光發(fā)射器以脈沖方式發(fā)射波長(zhǎng)為340nm±20nm,能量為 0.3 ~0.5mj/m2 的激光； 聚焦裝置，放置在所述容納空間中，聚焦裝置耦合至激光發(fā)射器的輸出端，將所述激光聚焦至所述光導(dǎo)纖維的輸入端； 白色光發(fā)射器，放置在所述容納空間中，白色光發(fā)射器發(fā)射白色光，所述白色光導(dǎo)入所述光導(dǎo)纖維的輸入端，其中所述激光發(fā)射器與白色光發(fā)射器交替開(kāi)啟； 圖像傳感器，放置在所述透明前端，圖像傳感器獲取由所述光導(dǎo)纖維的輸出端發(fā)射的光線所照射的區(qū)域的圖像，將光信號(hào)轉(zhuǎn)換成電信號(hào)； 高增益放大器，耦合到所述圖像傳感器，對(duì)所述圖像傳感器產(chǎn)生的電信號(hào)進(jìn)行放大；編碼及發(fā)射器，耦合到所述高增益放大器，對(duì)所述高增益放大器的輸出進(jìn)行編碼并發(fā)射所述經(jīng)編碼的信號(hào)。
2.如權(quán)利要求1所述的用于鑒別惡性腫瘤的形成過(guò)程的光學(xué)觀測(cè)設(shè)備，其特征在于，所述編碼及發(fā)射器發(fā)射的經(jīng)編碼的信號(hào)由一接收及解碼器接收，經(jīng)解碼后提供給圖像處理裝置，圖像處理裝置還原出所述圖像傳感器獲取的圖像并顯示該圖像。
3.如權(quán)利要求2所述的用于鑒別惡性腫瘤的形成過(guò)程的光學(xué)觀測(cè)設(shè)備，其特征在于，所述激光發(fā)射器的額定輸出能量>10mj、輸出脈寬<5ns、單脈沖功率>100KW、重復(fù)頻率I~50 次/S。
4.如權(quán)利要求2所述的用于鑒別惡性腫瘤的形成過(guò)程的光學(xué)觀測(cè)設(shè)備，其特征在于，所述白色光發(fā)射器是一個(gè)或數(shù)個(gè)LED，所述LED對(duì)準(zhǔn)所述光導(dǎo)纖維的輸入端，所述LED的光譜為日光光譜，色溫為5000K±400K。
5.如權(quán)利要求2所述的用于鑒別惡性腫瘤的形成過(guò)程的光學(xué)觀測(cè)設(shè)備，其特征在于， 所述光導(dǎo)纖維是適合于傳輸紫外光波段以及可見(jiàn)光波段的石英光導(dǎo)纖維或液體光導(dǎo)纖維；所述光導(dǎo)纖維在300nm~700nm波段范圍內(nèi)的光具有低衰減率。
6.如權(quán)利要求2所述的用于鑒別惡性腫瘤的形成過(guò)程的光學(xué)觀測(cè)設(shè)備，其特征在于，所述圖像傳感器使用石墨烯感光元件，能感知0.2Iux~0.6Iux強(qiáng)度的突光。
7.一種用于鑒別惡性腫瘤的形成過(guò)程的方法，其特征在于，使用如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的光學(xué)觀測(cè)設(shè)備，所述方法包括: 將光學(xué)觀測(cè)設(shè)備的透明前端對(duì)準(zhǔn)待檢測(cè)組織； 關(guān)閉激光發(fā)射器，開(kāi)啟白色光發(fā)射器，光導(dǎo)纖維的輸出端發(fā)射白色光照射待檢測(cè)組織； 通過(guò)圖像傳感器、高增益放大器、編碼及發(fā)射器、接收及解碼器和圖像處理裝置，在顯示器上顯示由白色光照射的待檢測(cè)組織的圖像，確定疑似組織區(qū)域； 關(guān)閉白色光發(fā)射器，開(kāi)啟激光發(fā)射器，光導(dǎo)纖維的輸出端以脈沖方式發(fā)射激光照射所述的疑似組織區(qū)域； 通過(guò)圖像傳感器、高增益放大器、編碼及發(fā)射器、接收及解碼器和圖像處理裝置，在顯示器上顯示由激光照射后疑似組織區(qū)域的熒光圖像； 依據(jù)熒光的色澤鑒別疑似區(qū)域是否與惡性腫瘤相關(guān)，其中:以正常組織460nm±20nm處能量峰值為基準(zhǔn)， 460nm±20nm處的峰值為基準(zhǔn)值的100%、無(wú)其他峰值、熒光色澤為藍(lán)白色鑒別為正常組織； 460nm±20nm處的峰值大于基準(zhǔn)值的60%、無(wú)其他峰值、突光色澤為桔黃或者桔紅色鑒別為良性病變組織； 460nm±20nm處的峰值小于基準(zhǔn)值的處和670nm±20nm存在峰值、熒光色澤為紫紅色鑒別為惡性腫瘤組織； 460nm± 20nm處的峰值小于基準(zhǔn)值的40 %、另外在400nm土 20nm處存在峰值、熒光色澤為紫色鑒別為重度非典型增生組織； 460nm± 20nm處的峰值小于基準(zhǔn)值的40 %、另外在670nm土 20nm處存在峰值、熒光色澤為暗紅色鑒別為重度非典型增生組織； 460nm± 20nm處的峰值小于基準(zhǔn)值的40 %、無(wú)其他峰值、熒光色澤為暗色鑒別為輕、中度非典型增生組織。
8.一種用于鑒別惡性腫瘤的形 成過(guò)程的內(nèi)窺鏡，其特征在于，所述內(nèi)窺鏡的前端具有如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的光學(xué)觀測(cè)設(shè)備。
9.如權(quán)利要求8所述的用于鑒別惡性腫瘤的形成過(guò)程的內(nèi)窺鏡，其特征在于，還包括一圖像處理終端，所述圖像處理終端包括接收及解碼器、圖像處理裝置及顯示器； 所述編碼及發(fā)射器發(fā)射的經(jīng)編碼的信號(hào)由所述接收及解碼器接收，經(jīng)解碼后提供給圖像處理裝置，圖像處理裝置還原出所述圖像傳感器獲取的圖像并由顯示器顯示該圖像。
10.一種用于鑒別惡性腫瘤的形成過(guò)程的方法，其特征在于，使用如權(quán)利要求9所述的內(nèi)窺鏡，所述方法包括: 將內(nèi)窺鏡伸入人體中，內(nèi)窺鏡的前端抵達(dá)待檢測(cè)組織的位置； 關(guān)閉激光發(fā)射器，開(kāi)啟白色光發(fā)射器，光導(dǎo)纖維的輸出端發(fā)射白色光照射待檢測(cè)組織； 通過(guò)圖像傳感器、高增益放大器、編碼及發(fā)射器、接收及解碼器和圖像處理裝置，在顯示器上顯示由白色光照射的待檢測(cè)組織的圖像，確定疑似組織區(qū)域； 關(guān)閉白色光發(fā)射器，開(kāi)啟激光發(fā)射器，光導(dǎo)纖維的輸出端以脈沖方式發(fā)射激光照射所述的疑似組織區(qū)域； 通過(guò)圖像傳感器、高增益放大器、編碼及發(fā)射器、接收及解碼器和圖像處理裝置，在顯示器上顯示由激光照射后疑似組織區(qū)域的熒光圖像； 依據(jù)熒光的色澤鑒別疑似區(qū)域是否與惡性腫瘤相關(guān)，其中:以正常組織460nm±20nm處能量峰值為基準(zhǔn)， 460nm±20nm處的峰值為基準(zhǔn)值的100%、無(wú)其他峰值、熒光色澤為藍(lán)白色鑒別為正常組織； 460nm±20nm處的峰值大于基準(zhǔn)值的60%、無(wú)其他峰值、突光色澤為桔黃或者桔紅色鑒別為良性病變組織； 460nm±20nm處的峰值小于基準(zhǔn)值的40%、在400nm±20nm處和670nm±20nm存在峰值、熒光色澤為紫紅色鑒別為惡性腫瘤組織； 460nm± 20nm處的峰值小于基準(zhǔn)值的40 %、另外在400nm土 20nm處存在峰值、熒光色澤為紫色鑒別為重度非典型增生組織； 460nm± 20nm處的峰值小于基準(zhǔn)值的40 %、另外在670nm土 20nm處存在峰值、熒光色澤為暗紅色鑒別為重度非典型增生組織； 460nm±20nm處的峰值小于基準(zhǔn)值的40%、無(wú)其他峰值、熒光色澤為暗色鑒別為輕、中度非典型增 生組織。
【文檔編號(hào)】G01N21/64GK103989459SQ201410217638
【公開(kāi)日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2014年5月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月20日
【發(fā)明者】曾堃, 顏國(guó)正, 虞震芬, 王志武, 劉大生, 姜萍萍 申請(qǐng)人:曾堃, 顏國(guó)正