確定血液凝固特性的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及確定血液凝固特性。在一些示例中，設(shè)備在血樣上施加電壓差。設(shè)備在一定持續(xù)時(shí)間內(nèi)測(cè)量經(jīng)過血樣的電信號(hào)，以獲得表示時(shí)間的測(cè)量函數(shù)的多個(gè)測(cè)量結(jié)果。可以確定測(cè)量函數(shù)的累計(jì)特性，使得累計(jì)特性與血液凝固特性相關(guān)。
【專利說明】確定血液凝固特性
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求于2012年7月16日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)N0.61/671，810的優(yōu)先權(quán)，該美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的全文以引用的方式并入于此。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及用于檢驗(yàn)多種血液凝固特定的醫(yī)學(xué)設(shè)備和方法，例如凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原含量(FIB)和凝血酶時(shí)間(TT，ThrombinTime)。
【背景技術(shù)】
[0004]可以使用醫(yī)療設(shè)備和醫(yī)療檢驗(yàn)來診斷、識(shí)別、監(jiān)測(cè)或確定健康相關(guān)信息。作為一個(gè)示例，血液凝固篩查檢驗(yàn)，例如凝血酶原時(shí)間(PT, Prothrombin Time)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT, Activated Partial Thromboplastin Time)、活化凝血時(shí)間(ACT, ActivatedClotting Time)、纖維蛋白原含量(FIB, fibrinogen content)和凝血酶時(shí)間(TT, ThrombinTime)，可以由臨床實(shí)驗(yàn)室、健康從業(yè)者等等執(zhí)行。這些檢驗(yàn)中的每一個(gè)涉及特定條件下的血液凝固特性的類型。
[0005]臨床醫(yī)生可以將這些檢驗(yàn)用于各種目的，例如，監(jiān)測(cè)抗凝劑療法、篩查單因子缺陷、篩查多因子缺陷和/或篩查特異性或非特異性抑制劑。作為一個(gè)示例，普通肝素療法廣泛地用作對(duì)血栓栓塞(阻塞性血塊)失調(diào)的治療。在一些情況下，基于APTT或ACT檢驗(yàn)的結(jié)果來確定肝素療法或者所施以的肝素的量。然而，存在許多預(yù)分析和分析變量可以影響PT、APTT, ACT、FIB或TT測(cè)量，通常從一個(gè)檢驗(yàn)設(shè)備或?qū)嶒?yàn)室到另一個(gè)給出極為不同的測(cè)量。這可能使得對(duì)患者施以的藥物(例如，肝素)或其他療法的量產(chǎn)生變動(dòng)，并可能導(dǎo)致無法得到最優(yōu)治療結(jié)果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本公開包括用于確定指示血樣的血液凝固特性的血樣特性的技術(shù)和布置。在一些示例中，血樣被引入到包括多個(gè)電極的樣本接收器(sample receiver)中，使得至少部分血樣以及多個(gè)電極在電路中連接。例如，樣本接收器和電路可以在設(shè)備中實(shí)現(xiàn)。該設(shè)備可以在多個(gè)電極和至少部分血樣上施加電壓差。該設(shè)備可以測(cè)量經(jīng)過血樣的電信號(hào)，例如通過在電路的輸出端子處進(jìn)行測(cè)量。該測(cè)量可以在測(cè)量持續(xù)時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，以獲得表示時(shí)間的測(cè)量函數(shù)的多個(gè)測(cè)量結(jié)果。測(cè)量函數(shù)的累計(jì)特性可以被確定，使得累計(jì)特性與血液凝固特性相關(guān)。血液凝固特性是可以至少部分地基于對(duì)測(cè)量函數(shù)施加的累計(jì)特性來確定的。在一些情況下，累計(jì)特性可以至少部分地基于與隨時(shí)間繪制的電信號(hào)的曲線的分段相關(guān)聯(lián)的面積。在其他情況下，累計(jì)特性可以至少部分地基于隨時(shí)間繪制的電信號(hào)的曲線的部分的幅度的改變。
[0007]這里的一些示例可以考慮隨時(shí)間獲得的測(cè)量結(jié)果的曲線的至少一部分，并可以基于測(cè)量曲線來計(jì)算表示血液凝固特性的量。相比之下，用于測(cè)量血液凝固的傳統(tǒng)技術(shù)包括:檢測(cè)血樣的終點(diǎn)或最終狀態(tài)(例如，檢測(cè)顏色改變、阻抗曲線的平坦點(diǎn)、粘性或者其他物理屬性)。因此，傳統(tǒng)技術(shù)可以僅聚焦于確定樣本的特定最終狀態(tài)。
[0008]這里的一些實(shí)施方式至少部分地基于以下前提:在凝固期間，存在針對(duì)電導(dǎo)率而逐步增強(qiáng)的內(nèi)摩擦力，從而導(dǎo)致累計(jì)導(dǎo)電能量損耗。相應(yīng)地，在這里的一些示例中使用該累計(jì)特性來表征血樣的凝固特性。如這里所公開，相對(duì)于曲線的單個(gè)點(diǎn)處的屬性(例如，凝固的最終狀態(tài)的粘性或阻抗)，累計(jì)特性可以是所獲取的測(cè)量函數(shù)的累計(jì)特性，并可以與隨時(shí)間段變化的測(cè)量函數(shù)中的至少兩個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)(測(cè)量結(jié)果)相關(guān)。
[0009]此外，這里的一些實(shí)施方式至少部分地基于以下直覺:與傳統(tǒng)使用的單個(gè)最終狀態(tài)特性測(cè)量結(jié)果相比，測(cè)量函數(shù)的累計(jì)特性更加準(zhǔn)確且完整地體現(xiàn)了凝固過程。在此理論和解釋可以被假設(shè)以對(duì)觀察進(jìn)行合理化。然而，基于此的所公開的方法和設(shè)備的效用，以及更重要地，在本申請(qǐng)中提供的權(quán)利要求的范圍，并不依賴于也不限于任何假設(shè)的理論、前提或解釋的正確性和穩(wěn)固性。此外，本公開不要求所公開的方法、設(shè)備或技術(shù)有優(yōu)越的性能。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0010]【具體實(shí)施方式】參照附圖來被闡述。在附圖中，參考標(biāo)記的最左部數(shù)字標(biāo)識(shí)了該參考標(biāo)記首次出現(xiàn)的附圖。在不同附圖中使用相同參考標(biāo)記來指示相似或相同的項(xiàng)目或特征。
[0011]圖1示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的用于確定血液凝固信息的示例框架。
[0012]圖2示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的示例樣本受體(sample receptor)。
[0013]圖3示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的包括用于檢驗(yàn)血液凝固特性(blood coagulationcharac t er i s t i c )的設(shè)備的示例系統(tǒng)的選擇組件。
[0014]圖4示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的時(shí)間的示例測(cè)量函數(shù)(measurement function)。
[0015]圖5示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的測(cè)量函數(shù)的示例累計(jì)特性(accumulativeproperty)。
[0016]圖6示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的測(cè)量函數(shù)的示例累計(jì)特性。
[0017]圖7示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的RACE結(jié)果與PT檢驗(yàn)的參考實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)結(jié)果之間的相關(guān)性的示例。
[0018]圖8示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的測(cè)量函數(shù)的示例累計(jì)特性。
[0019]圖9示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的測(cè)量函數(shù)的示例累計(jì)特性。
[0020]圖10示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的RACE結(jié)果與APTT檢驗(yàn)的參考實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)結(jié)果之間的相關(guān)性的示例。
[0021]圖11示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的RACE結(jié)果與TT檢驗(yàn)的參考實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)結(jié)果之間的相關(guān)性的示例。
[0022]圖12示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的測(cè)量函數(shù)的示例累計(jì)特性。
[0023]圖13示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的RACE結(jié)果與FIB檢驗(yàn)的參考實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)結(jié)果之間的相關(guān)性的示例。
[0024]圖14是示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的用于檢驗(yàn)血液凝固特性的示例過程的流程圖。[0025]圖15是示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的用于檢驗(yàn)血液凝固特性的示例過程的流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0026]出于討論的目的,一些不例實(shí)施方式在用于檢驗(yàn)血液凝固屬性的檢驗(yàn)設(shè)備和系統(tǒng)的環(huán)境中被描述。然而，對(duì)于按照本公開的領(lǐng)域的技術(shù)人員來說顯而易見，這里的實(shí)施方式不限于所提供的特定示例，而是可以擴(kuò)展至其他類型的設(shè)備、裝置和系統(tǒng)以及其他類型的檢驗(yàn)。
[0027]示例框架
[0028]圖1示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的用于檢驗(yàn)血液凝固特性的示例框架100。在一些示例中，不檢測(cè)血樣的最終狀態(tài)，而是應(yīng)用分析技術(shù)來確定在凝固過程期間隨時(shí)間進(jìn)行的多個(gè)測(cè)量結(jié)果的累計(jì)特性。框架100的至少一部分可以在設(shè)備102上執(zhí)行。在其他示例中，多個(gè)設(shè)備可以執(zhí)行框架100，例如，在第一設(shè)備上執(zhí)行測(cè)量函數(shù)并在從第一設(shè)備接收測(cè)量信息的第二設(shè)備上執(zhí)行計(jì)算函數(shù)。至少部分地根據(jù)設(shè)備102的類型，設(shè)備102的用戶可以是以下任一項(xiàng):醫(yī)療或臨床專業(yè)人員、患者、患者的家庭成員、患者的護(hù)理者、或者使用設(shè)備102的任何其他人。
[0029]在框架100中，血樣104可以由血樣接收器106接收。作為多個(gè)示例，可以將小血樣104應(yīng)用于試劑片、盒、匣、樣本受體等，它們可以是設(shè)備102的一部分，或者可以被引入到設(shè)備102中、被插入到設(shè)備102中、連接至設(shè)備102等等。相應(yīng)地，這里的實(shí)施方式不限于用于將血樣104提供給設(shè)備102的血樣接收器106的任何特定設(shè)備或技術(shù)。
[0030]可以對(duì)由血樣接收器106接收到的血樣104施加電壓差108。如110處所指示，可以在一定時(shí)間段內(nèi)測(cè)量經(jīng)過血樣的電信號(hào)，以產(chǎn)生多個(gè)測(cè)量結(jié)果112。例如，測(cè)量結(jié)果112可以指示由于對(duì)血樣104施加電壓差108而引起的在一定時(shí)間段內(nèi)電壓的改變或電流的改變中的至少一個(gè)。作為另一示例，測(cè)量結(jié)果112可以是隨時(shí)間測(cè)量的電信號(hào)的導(dǎo)數(shù)值。
[0031]基于測(cè)量結(jié)果112和該時(shí)間段，可以確定時(shí)間的測(cè)量函數(shù)114。在一些示例中，可以將時(shí)間的測(cè)量函數(shù)114表達(dá)為圖示，例如，表示隨該時(shí)間段測(cè)量的電信號(hào)的曲線。然而，在其他示例中，不需要產(chǎn)生圖示來應(yīng)用或使用時(shí)間的測(cè)量函數(shù)114?；跁r(shí)間的測(cè)量函數(shù)114，可以確定至少一個(gè)累計(jì)特性116。例如，累計(jì)特性116可以與時(shí)間的測(cè)量函數(shù)的部分相對(duì)應(yīng)，并可以與血液凝固特性118相關(guān)。在一些示例中，可以將測(cè)量函數(shù)的曲線(例如，信號(hào)曲線)劃分為四個(gè)過程，其中每一個(gè)可以與不同的血液凝固條件相關(guān)。可以將與血液凝固特性118相關(guān)的信息提供給各個(gè)目標(biāo)中的任一個(gè)，例如顯示器、存儲(chǔ)介質(zhì)和/或計(jì)算設(shè)備。
[0032]示例樣本受體
[0033]圖2示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的示例樣本受體200。在該示例中，樣本受體200被示意為檢驗(yàn)片或檢驗(yàn)盒202。如虛線206所示的反應(yīng)區(qū)204可以包括一個(gè)或多個(gè)試劑208或者針對(duì)一種或多種類型的檢驗(yàn)而選擇的其他物質(zhì)。通常，不同檢驗(yàn)(例如，PT、APTT、ACT、FIB或TT)具有其自身的試劑208或者適用于檢測(cè)特定特性的其他物質(zhì)。作為一個(gè)示例，可以在反應(yīng)區(qū)204處預(yù)先應(yīng)用(例如，印制、放置等)和固定試劑208。
[0034]檢驗(yàn)盒202還包括可將反應(yīng)區(qū)204與加樣口(sample well)或接收器212相連接的輸送通道210。例如，可以將一定量的樣本血液104輸送至接收器212。血液樣本可以流經(jīng)輸送通道210至反應(yīng)區(qū)204。例如，在毛細(xì)管作用下可以將血樣104從樣本接收器212提取至反應(yīng)區(qū)204。
[0035]檢驗(yàn)盒202還可以包括多個(gè)電極214，以形成電化學(xué)電池。例如，第一電極216可以連接至反應(yīng)區(qū)204的第一部分218，第二電極220可以連接至反應(yīng)區(qū)204的第二部分222。第三電極224也連接至反應(yīng)區(qū)204。在該示例中，反應(yīng)區(qū)204處的電化學(xué)電池由三個(gè)電極，例如工作電極、反電極(counter electrode)和參考電極,構(gòu)成。在其他示例中，可以將反電極和參考電極進(jìn)行組合以提供兩電極配置(two-electrode configuration)。
[0036]相應(yīng)地,可以看出，當(dāng)來自加樣口的血液進(jìn)入反應(yīng)區(qū)204時(shí),血樣104位于多個(gè)電極，例如第一電極216和第二電極220，之間。此外，在血樣的檢驗(yàn)期間使用試劑或其他物質(zhì)的示例中，血樣104可以在反應(yīng)區(qū)204中與試劑208或其他物質(zhì)相互作用。此外，盡管在該示例中示出了單個(gè)電化學(xué)電池，但是在其他示例中，可以包括多個(gè)電化學(xué)電池，以提供多個(gè)反應(yīng)區(qū)204。例如，不同反應(yīng)區(qū)204可以包括不同類型的試劑208或者適用于不同類型的檢驗(yàn)的物質(zhì)。這些反應(yīng)區(qū)可以通過通道連接至單個(gè)樣本接收器212。
[0037]可應(yīng)用檢驗(yàn)盒202的一個(gè)應(yīng)用是肝素監(jiān)測(cè)。例如，肝素中和劑可以是位于與電極相鄰的反應(yīng)區(qū)204中的試劑208。在樣本接收器212處引入血樣104，并通過輸送通道210將血樣104輸送至反應(yīng)區(qū)204。在反應(yīng)區(qū)204內(nèi)，血樣與試劑208發(fā)生反應(yīng)，這可以觸發(fā)一系列導(dǎo)致凝固的生化反應(yīng)。在反應(yīng)區(qū)204中，血樣104與多個(gè)電極214相接觸。如下另外討論，當(dāng)檢驗(yàn)盒202被插入到設(shè)備中時(shí)，位于反應(yīng)區(qū)204中的電極214和血樣104變?yōu)橛糜跈z驗(yàn)血樣104的完整電路的電化部分。例如，該設(shè)備可以在電極214上施加電壓差，以在一定時(shí)間段(即，測(cè)量持續(xù)時(shí)間)內(nèi)檢測(cè)電路的輸出端子處的電信號(hào)，以便獲得表示時(shí)間的函數(shù)(即，時(shí)間的測(cè)量函數(shù))的多個(gè)測(cè)量。
[0038]示例系統(tǒng)
[0039]圖3示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的用于獲得可以用于確定血液凝固特性的測(cè)量結(jié)果的系統(tǒng)300的示例架構(gòu)。系統(tǒng)300包括可以作為檢驗(yàn)設(shè)備的設(shè)備302或者能夠至少對(duì)血樣104施加電壓差的其他設(shè)備，如上所討論。在一些示例中，設(shè)備302可以與以上討論的設(shè)備102相對(duì)應(yīng)，和/或可以執(zhí)行以上參照?qǐng)D1討論的框架100的至少一部分。
[0040]設(shè)備302包括血樣接收器106，在該示例中，血樣接收器106包括盒接收器304和加熱器306。例如，加熱器306可以確保在檢驗(yàn)時(shí)間將血樣104維持在一致的溫度，以確保檢驗(yàn)在多個(gè)樣本上的一致。此外，在其他示例中，根據(jù)實(shí)際用于將血樣輸送至設(shè)備302的技術(shù)，血樣接收器106可以具有不同的配置。
[0041]設(shè)備302還可以包括用于將檢驗(yàn)盒202的電極與設(shè)備302的電路310相連接的多個(gè)電連接308。例如，電極214可以連接至電源312和模擬/數(shù)字轉(zhuǎn)換器314。電源312可以在檢驗(yàn)血樣104期間在檢驗(yàn)盒202的反應(yīng)區(qū)214中提供血樣104上的電壓差。A/D轉(zhuǎn)換器314可以測(cè)量結(jié)果電信號(hào)，例如在輸出端子處。在一些情況下，輸出端子可以與電極214中的一個(gè)或多個(gè)相對(duì)應(yīng)。
[0042]設(shè)備302還可以包括一個(gè)或多個(gè)處理器316、一個(gè)或多個(gè)計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)318、顯示器320、電源適配器端口 322以及一個(gè)或多個(gè)通信接口 324，例如外部數(shù)據(jù)端口或其他合適的通信接口，如以下所討論。例如，處理器316可以是控制邏輯電路、中央處理單元、微處理器或其他合適類型的處理器中的任一個(gè)。在一些示例中，每個(gè)處理器316自身可以包括一個(gè)或多個(gè)處理器或處理核心?；蛘撸谄渌纠?，設(shè)備302可以是薄組件，該薄組件具有僅足以在使用設(shè)備302期間執(zhí)行檢驗(yàn)功能或檢驗(yàn)?zāi)K326的最小處理資源，同時(shí)，可以在能夠通過通信接口 324與設(shè)備302進(jìn)行通信的計(jì)算設(shè)備328或其他設(shè)備上遠(yuǎn)程執(zhí)行附加處理。
[0043]根據(jù)設(shè)備302的配置，計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)318可以是有形非瞬態(tài)計(jì)算機(jī)存儲(chǔ)介質(zhì)的示例，并可以包括以用于存儲(chǔ)信息的任何類型的技術(shù)，例如計(jì)算機(jī)可讀指令、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)、程序模塊或其他數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)的易失性和非易失性存儲(chǔ)器和/或可移除和不可移除介質(zhì)。這種計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)318可以包括但不限于RAM、ROM、EEPR0M、閃存、或者其他計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)技術(shù)、計(jì)算機(jī)存儲(chǔ)技術(shù)或可以用于存儲(chǔ)信息且可以由處理器316直接或通過另一計(jì)算設(shè)備接入的任何其他介質(zhì)。相應(yīng)地，計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)318可以包括能夠存儲(chǔ)和維持處理器316可執(zhí)行的指令、模塊或組件的計(jì)算機(jī)存儲(chǔ)介質(zhì)。
[0044]計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)318可以用于存儲(chǔ)處理器316可執(zhí)行的任何數(shù)目的功能組件。在一些實(shí)施方式中，這些功能組件包括處理器316可執(zhí)行且在被執(zhí)行時(shí)實(shí)現(xiàn)用于執(zhí)行歸于設(shè)備302的動(dòng)作的運(yùn)算邏輯的指令、代碼或程序。在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)318中維持的設(shè)備302的功能組件可以包括檢驗(yàn)?zāi)K326，其可由處理器316執(zhí)行以執(zhí)行對(duì)血樣的檢驗(yàn)，例如在血樣上施加電壓差以及獲得對(duì)電信號(hào)的測(cè)量結(jié)果。功能組件還可以包括分析模塊330，其可以由處理器316執(zhí)行，用以執(zhí)行這里描述的一些功能，例如確定時(shí)間的測(cè)量函數(shù)114、一個(gè)或多個(gè)對(duì)應(yīng)的累計(jì)特性116和/或血液凝固特性118。例如，分析模塊330還可以至少部分地基于累計(jì)特性116和/或測(cè)量結(jié)果112或時(shí)間的測(cè)量函數(shù)114來確定血液凝固特性。此夕卜，計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)318可以存儲(chǔ)諸如測(cè)量結(jié)果112、時(shí)間的測(cè)量函數(shù)114、累計(jì)特性116、血液凝固特性118或與此相關(guān)的信息等數(shù)據(jù)。此外，根據(jù)設(shè)備302的類型，計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)318還可以可選地包括其他功能組件和數(shù)據(jù)，例如用戶接口模塊、通信模塊、醫(yī)療歷史、過去的血液凝固檢驗(yàn)結(jié)果或其他模塊、應(yīng)用、程序、驅(qū)動(dòng)器、數(shù)據(jù)等。
[0045]由設(shè)備302針對(duì)血樣104獲得的測(cè)量結(jié)果112可以存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)318中，并被分析，例如通過由處理器316執(zhí)行分析模塊330而被分析。分析模塊330可以確定測(cè)量函數(shù)114的累計(jì)特性116的量值。在獲得測(cè)量結(jié)果112之前，或者在一些情況下，在制造設(shè)備302之前，可以憑經(jīng)驗(yàn)導(dǎo)出或選擇累計(jì)特性116。例如，選擇合適累計(jì)特性116的標(biāo)準(zhǔn)通常是:獲得與血液凝固特性118的良好相關(guān)性，以使累計(jì)特性116能夠用于確定血液凝固特性118。
[0046]在一些示例中，用于確定時(shí)間的測(cè)量函數(shù)114、累計(jì)特性116和/或血液凝固特性118的處理可以通過由處理器316在設(shè)備302上執(zhí)行分析模塊330來執(zhí)行。在其他示例中，一些或所有處理可以由外部計(jì)算設(shè)備328執(zhí)行。例如，設(shè)備302可以將測(cè)量結(jié)果112提供給計(jì)算設(shè)備328，并且計(jì)算設(shè)備328可以在計(jì)算設(shè)備328的處理器上執(zhí)行分析模塊330，以確定時(shí)間的測(cè)量函數(shù)114，應(yīng)用累計(jì)特性116和/或確定血液凝固特性118。在這種情形下，檢驗(yàn)?zāi)K326或者設(shè)備302上的其他合適的應(yīng)用或通信模塊可以通過連接332來與計(jì)算設(shè)備328進(jìn)行通信，以將測(cè)量結(jié)果112提供給計(jì)算設(shè)備328。在其他示例中，計(jì)算設(shè)備328可以暴露設(shè)備302可以使用來提供測(cè)量結(jié)果112的編程接口或API (應(yīng)用編程接口)。在其他示例中，不提供測(cè)量結(jié)果112，而是設(shè)備302可以將血液凝固特性118或者與血液凝固特性相關(guān)的信息提供給計(jì)算設(shè)備328。[0047]檢驗(yàn)設(shè)備102可以包括一個(gè)或多個(gè)通信接口 324，該一個(gè)或多個(gè)通信接口 324可以用于與計(jì)算設(shè)備328進(jìn)行通信，以接入計(jì)算設(shè)備328上的一個(gè)或多個(gè)模塊并與該一個(gè)或多個(gè)模塊進(jìn)行交互。在一些示例中，通信接口 324可以支持有線和/或無線連接332通往各個(gè)網(wǎng)絡(luò)，例如蜂窩網(wǎng)絡(luò)、無線電通信、W1-Fi網(wǎng)絡(luò)、短距離或近場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)(例如BI uetooth?)、紅外信號(hào)、局域網(wǎng)、廣域網(wǎng)、互聯(lián)網(wǎng)、直接線纜連接等等。作為一個(gè)示例，通信接口 324可以包括USB (通用串行總線)端口、IEEE802.3端口或其他有線連接。在其他示例中，通信接口324可以允許設(shè)備302接入無線通信網(wǎng)絡(luò)或設(shè)備。
[0048]圖3還示意了顯示器320，顯示器320可以是無源、發(fā)射型或者任何其他形式的顯示器。在一些示例中，顯示器320可以包括任何合適類型，例如液晶顯示器、等離子體顯示器、發(fā)光二極管顯示器、有機(jī)發(fā)光二極管顯示器等等。此外，在一些示例中，顯示器320可以具有與其相關(guān)聯(lián)的觸摸傳感器，以實(shí)現(xiàn)來自用戶的觸摸輸入。此外，在其他示例中，檢驗(yàn)設(shè)備302可以不包括顯示器。
[0049]檢驗(yàn)設(shè)備302還可以配備有各種其他輸入/輸出(I/O)組件(圖3未示出)。這種I/o組件可以包括各種用戶控制器(例如，按鈕、操縱桿、鍵區(qū)等)、揚(yáng)聲器、麥克風(fēng)等等。例如，設(shè)備302可以包括被配置為接受來自鍵區(qū)或其他用戶控制器的輸入的合適驅(qū)動(dòng)器以及作為I/O組件而被包含的設(shè)備。此外，根據(jù)類型，設(shè)備302可以包括該示例中未示出的各種其他組件。
[0050]示例測(cè)量函數(shù)
[0051]凝血可以包括三個(gè)階段。在第一階段期間，血管壁損傷或創(chuàng)傷觸發(fā)血小板的附著和活化。在第二階段中，活化的血小板提供用于凝固因子和復(fù)合物的聚集和活化的面。在第三階段中，凝固因子互相作用以產(chǎn)生凝血酶，這將纖維蛋白原(fibrinogen)轉(zhuǎn)換為纖維蛋白(fibrin)。纖維蛋白鏈綁定聚合的血小板，以便有助于加固血小板-纖維蛋白止血栓。血液凝固的第二和第三階段可以被稱為用于凝固因子中的每一個(gè)之間的相互作用的凝血瀑布反應(yīng)(coagulation cascade)。由于在這些階段中形成凝血酶,這些是凝血的主要階段。凝血酶是凝血效應(yīng)酶，具有生物學(xué)上重要的功能，例如，血小板的活化、纖維蛋白原至纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)的轉(zhuǎn)換以及凝固的反饋放大。凝血瀑布反應(yīng)可以被概括為三個(gè)途徑:內(nèi)源性路徑、外源性路徑和共同路徑。內(nèi)源性路徑可以由表面接觸觸發(fā)，而外源性路徑可以由組織/細(xì)胞缺陷觸發(fā)。這兩個(gè)均可以導(dǎo)致凝血酶的形成。在共同路徑中，凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)換為纖維蛋白，然后，纖維蛋白可以形成交聯(lián)的纖維蛋白網(wǎng)狀物。
[0052]圖4示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的電信號(hào)的相對(duì)于時(shí)間繪制的測(cè)量函數(shù)的示例性曲線400。圖4的曲線400僅被示意為示例。由設(shè)備302檢測(cè)到的電信號(hào)可以是電壓差(電壓)或電流。其時(shí)間函數(shù)用于凝固分析的測(cè)量結(jié)果可以與實(shí)際檢測(cè)到的電信號(hào)相同，或者可以基于從檢測(cè)到的電信號(hào)導(dǎo)出的另一屬性，例如電阻或阻抗。在一些情況下，測(cè)量函數(shù)可以由設(shè)備102的處理器316在數(shù)學(xué)上或在計(jì)算上分析，而無需在確定曲線400的累計(jì)特性時(shí)實(shí)際生成或繪制電信號(hào)的可視曲線400。
[0053]當(dāng)血樣104被放置于樣本接收器(sample receptacle)212中時(shí),血液通過毛細(xì)管作用被向前運(yùn)載，以到達(dá)反應(yīng)區(qū)204，如上所討論。在以上討論的示例中，反應(yīng)區(qū)204包含多個(gè)電極，這些電極可以在反應(yīng)區(qū)204中的血樣104上施加電壓差。在一些示例中，電壓差可以是由設(shè)備302對(duì)電極214施加的恒定電壓。在其他示例中，電壓或電流可以變化，電流可以是交流電，等等。
[0054]在一些實(shí)施方式中，在輸出端子，例如第一電極216或第二電極220，處檢測(cè)到的電信號(hào)是經(jīng)過反應(yīng)區(qū)204中的血樣的電流，或者與經(jīng)過血樣的電流相關(guān)的電流。圖4的曲線400示意了由于血樣中的凝固反應(yīng)而引起的電流響應(yīng)(即，電信號(hào))的行為的示例,該凝固反應(yīng)還可能已經(jīng)與一個(gè)或多個(gè)試劑208起反應(yīng)。
[0055]在圖4的示例中，曲線400示出的電流起初快速增大，在時(shí)刻h處達(dá)到第一峰值402。該結(jié)果可以歸因于血樣在相鄰的電極，例如第一電極216和第二電極220，之間形成電連接。時(shí)間點(diǎn)h可以是電極通過血樣進(jìn)行完整電連接的時(shí)刻。在該示例中，從初始時(shí)刻至?xí)r刻h處第一峰值402的時(shí)間跨度期間的過程被稱為過程一 404。
[0056]在時(shí)刻h之后，電流開始下降。該結(jié)果可以歸因于將纖維蛋白原轉(zhuǎn)換為纖維蛋白以形成不溶性產(chǎn)物的過程。該過程還可以伴隨有凝血瀑布反應(yīng)的啟動(dòng)，導(dǎo)致凝血酶產(chǎn)生。曲線400示出了在該活化發(fā)生直到在時(shí)刻tm處達(dá)到曲線400的第一底部406為止經(jīng)過血樣的電流的下降。在該示例中，從時(shí)刻tQ處的第一峰值402至曲線400的時(shí)刻^處的第一底部406的過程被稱為過程二 408。
[0057]然后，從曲線400的第一底部400處的時(shí)刻tm起，電流開始逐漸再次增大，在時(shí)刻t’處達(dá)到第二峰值410，這可以為纖維蛋白原在凝血酶的催化下改變?yōu)槔w維蛋白以及進(jìn)一步開始形成小顆粒的過程的結(jié)果。在該示例中，從時(shí)刻1處的第一底部406至?xí)r刻t’處的第二峰值410的過程被稱為過程三412。
[0058]在時(shí)刻t’處的第二峰值410之后，電流開始再次稍微下降(或者在一些情況下，可以保持穩(wěn)定)。該過程可以由于纖維蛋白的網(wǎng)狀形成，伴隨有纖維蛋白的沉降。在該示例中，第二峰值410處的時(shí)刻t’之后的過程被稱為過程四414。
[0059]示例累計(jì)特性
[0060]凝血酶原時(shí)間確定(例如，PT監(jiān)測(cè))的傳統(tǒng)示例可以基于使用斜率計(jì)算的最終狀態(tài)確定。然而，該技術(shù)不適于其他 類型的抗凝監(jiān)測(cè)，例如肝素劑量監(jiān)測(cè)。
[0061]這里公開了一種用于凝固監(jiān)測(cè)的新技術(shù)，可以被稱為殘余累計(jì)導(dǎo)電能量(RACE，Residual Accumulative Conductive Energy)方法。根據(jù)這里公開的RACE方法,可以根據(jù)如以上參照?qǐng)D4討論的四個(gè)過程404、408、412和414來劃分或分割測(cè)量函數(shù)(例如，所測(cè)量出的電信號(hào))的曲線400。該方法將RACE用作電信號(hào)的測(cè)量的時(shí)間函數(shù)的經(jīng)驗(yàn)累計(jì)特性。RACE的計(jì)算值可以用于估計(jì)凝固特性，而不是最終狀態(tài)確定的傳統(tǒng)技術(shù)，例如基于斜率計(jì)笪
ο
[0062]圖5和6示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的將RACE用于凝固監(jiān)測(cè)的示例。在這些示例中，將RACE應(yīng)用為從時(shí)刻h至?xí)r刻t’，即從第一峰值402至第二峰值410，的信號(hào)曲線400之下的面積的函數(shù)?；趯?duì)測(cè)量函數(shù)(例如，電信號(hào)隨時(shí)間變化的函數(shù))的分析，這里的實(shí)施方式可以基于在過程二 408和過程三412期間累計(jì)的數(shù)據(jù)來確定凝血時(shí)間。RACEelrtting是旨在與凝固特性，例如PT、ACT和/或APTT，相關(guān)的測(cè)量函數(shù)的示例性累計(jì)特性。
[0063]圖5示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的可基于從時(shí)刻tQ至?xí)r刻t’的曲線400的分段確定的第一面積Ai502的示例500。例如，可以將第一面積Ai502確定為從時(shí)刻h至?xí)r刻t’，即從第一峰值402至第二峰值410，的曲線400之下的面積的積分。
[0064]圖6示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的可基于從時(shí)刻tQ至?xí)r刻t’的曲線400的分段確定的第二面積A2602的示例600。例如，可以通過在特征時(shí)間段內(nèi)對(duì)可變值與電流的曲線400的第一底部406處的固定最小值(在時(shí)刻tm處)之差進(jìn)行積分，將第二面積A2602確定為從時(shí)刻h至?xí)r刻t’的曲線400之下的面積的積分。
[0065]RACEclotting是可以根據(jù)以下等式憑經(jīng)驗(yàn)確定的:
[0066]RACEclotting= (t，-t0)nX (A1)V(A2)5 等式 I
[0067]RACEelrtting表示凝固過程的累計(jì)改變。時(shí)刻t’是血樣開始沉降纖維蛋白的時(shí)刻，時(shí)刻h是反應(yīng)區(qū)204中的血樣將電極連接的時(shí)刻。面積A1是通過從時(shí)刻h至?xí)r刻t’對(duì)電流的可變值進(jìn)行積分而計(jì)算出的第一積分面積502，從時(shí)刻h至?xí)r刻t’是測(cè)量持續(xù)時(shí)間內(nèi)的特征時(shí)間段。相應(yīng)地，面積A1表示在過程二 408和過程三412期間累計(jì)的總殘余導(dǎo)電能量。面積A2是通過在特征時(shí)間段內(nèi)對(duì)可變值與電流的固定最小值(在時(shí)刻tm處)之差進(jìn)行積分而計(jì)算出的第二積分面積，在這種情況下，特征時(shí)間段是從時(shí)刻h至?xí)r刻t’的時(shí)間。
[0068]冪指數(shù)n、m和P是經(jīng)驗(yàn)參數(shù)。實(shí)驗(yàn)已示出:將經(jīng)驗(yàn)參數(shù)n、m和p分別設(shè)置為實(shí)質(zhì)上接近于1、1和1/2可以使得RACEdrtting與一個(gè)或多個(gè)常用的凝固特性(例如，PT、ACT或APTT)之間的相關(guān)性相對(duì)較好。
[0069]此外，本公開不限于以上參照等式I描述的特定公式，本公開也不限于經(jīng)驗(yàn)參數(shù)n、m和P的特定值，這對(duì)特定應(yīng)用來說可以是優(yōu)選的。
[0070]作為一個(gè)示例應(yīng)用，凝血瀑布反應(yīng)的四個(gè)組分取決于維生素K含量。這四個(gè)組分是組織凝血活酶(tissue thromboplastin)(因子I1、TF)、因子IX、因子X和凝血酶原。華法令(warfarin)是口服抗凝藥物,廣泛用于防止血栓栓塞事件,包括深靜脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞和中風(fēng)。華法令是維生素K相似物，因此，華法令療法以凝血瀑布反應(yīng)的這些因子為目標(biāo)，這對(duì)外源性途徑具有最大影響。華法令不具有直接抗凝劑屬性，但通過抑制維生素K途徑相關(guān)凝血因子I1、VI1、IX、X以及抗血栓形成蛋白C和S來施加其影響。
[0071]凝血酶原時(shí)間(PT)檢測(cè)可以用于評(píng)估外源性和共同路徑凝血系統(tǒng)以及監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期抗凝療法。相應(yīng)地，這里的實(shí)施方式可以使用如上所討論的RACEelrtting來確定華法令監(jiān)測(cè)的凝血酶原時(shí)間(PT)檢測(cè)結(jié)果，其中，RACEelrtting是通過等式I來計(jì)算的。例如，采用適當(dāng)?shù)牡脑噭?08可以通過對(duì)經(jīng)過試劑引入的血樣的電信號(hào)進(jìn)行多個(gè)測(cè)量來測(cè)定PT時(shí)間?？梢允褂靡陨嫌懻摰腞ACEdrtting技術(shù)來確定累計(jì)特性，并可以基于RACEdrtting結(jié)果來確定PT檢驗(yàn)結(jié)果。
[0072]圖7示出了基于上述等式I的RACEcdrtting結(jié)果與通過使用參考實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)，即Siemens AG, Erlangen, Germany 銷售的Sysmex? CA-7000System,而獲得的 PT 之間的相關(guān)性的示例700。圖7中的數(shù)據(jù)是使用被修改以滿足如本發(fā)明中所述的RACE技術(shù)的需要的qLabs? ElectroMeters (型號(hào)Q-1)和qLabs? PT-1NR檢測(cè)卡(均來自中國(guó)深圳的Micropoint Biotechnologies, Inc.)在醫(yī)院中收集的數(shù)據(jù)的示例。所示的示例是233個(gè)口服華法林患者檢測(cè)的數(shù)據(jù)。對(duì)于每個(gè)患者，RACE技術(shù)使用了少量血樣，約IOyL的指尖末梢血，在30分鐘內(nèi)收集相同患者的檸檬酸鈉抗凝的靜脈血，經(jīng)常規(guī)離心過的血漿在Sysmex?中央實(shí)驗(yàn)室凝血檢測(cè)儀上進(jìn)行檢測(cè)。
[0073]如圖7所示，線702表示在9.7-92.9秒的范圍內(nèi)針對(duì)PT、利用多個(gè)菱形704表示的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的最佳擬合線。在該示例中，線702可以被表達(dá)為y=11691x+30983以及相關(guān)系數(shù)R=0.92。結(jié)果示出了在RACEeltrtting結(jié)果與Sysmex? PT結(jié)果的結(jié)果之間存在很好的相關(guān)性，證明RACEdrtting結(jié)果可以用于獲得PT檢驗(yàn)結(jié)果。
[0074]這里公開的RACEdtrtting技術(shù)還可以用于肝素監(jiān)測(cè)。肝素是與心臟搭橋手術(shù)、心臟插管、腎透析相聯(lián)系且在急救護(hù)理情形下用于急性心肌梗塞的常用藥物。利用肝素的治療導(dǎo)致凝血酶失活。肝素通過綁定至被稱為抗凝血酶III的血漿輔因子并與該血漿輔因子形成復(fù)合物來施加抗凝影響。
[0075]相應(yīng)地，可以采用以上討論的RACEdrtting技術(shù)來監(jiān)測(cè)血液中的肝素，例如通過包括作為盒202上的試劑208的試劑凝血酶。在這里的一些示例中，RACEelrtting技術(shù)甚至可以實(shí)現(xiàn)比傳統(tǒng)方法更寬的信號(hào)檢測(cè)范圍以及對(duì)比lU/ml低的肝素濃度的檢測(cè)。因此，以上參照?qǐng)D5和6討論的累計(jì)特性可以提供與血樣中的肝素濃度的緊密相關(guān)性，并可以作為APTT或ACT檢驗(yàn)結(jié)果而相關(guān)和/或由此使用。傳統(tǒng)地，低于1.5U/ml的肝素濃度通常由APTT監(jiān)測(cè)，而高于1.5U/ml的肝素濃度通常由ACT監(jiān)測(cè)。
[0076]圖8-9不意了根據(jù)一些實(shí)施方式的將RACE用于凝固監(jiān)測(cè)和檢驗(yàn)的另一不例。在圖8-9的示例中，將RACE應(yīng)用為與從時(shí)刻h至?xí)r刻t’，即從第一峰值402至第二峰值410，的信號(hào)曲線400的分段相對(duì)應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)面積的函數(shù)?；趯?duì)測(cè)量函數(shù)(例如，電信號(hào)隨時(shí)間變化的函數(shù))的分析，這里的實(shí)施方式可以基于在過程二 408和過程三412期間累計(jì)的數(shù)據(jù)來確定血液凝固特性。在該示例中，RACE技術(shù)是旨在與凝固特性，例如TT和/或APTT，進(jìn)行相關(guān)的測(cè)量函數(shù)的示例性累計(jì)特性。
[0077]圖8示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的可關(guān)于從時(shí)刻h至?xí)r刻tm的曲線400而確定的第一面積QW02的示例800。例如，第一面積Q0O2可以被確定為從時(shí)刻h至?xí)r刻tm的曲線400的積分，即，曲線400的從第一峰值402至第一底部406的曲線分段，并且其中，面積Q0O2以第一峰值402和時(shí)刻tm為界。
[0078]圖9示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的可關(guān)于從時(shí)刻tm至?xí)r刻t’的曲線400的分段而確定的第二面積02902的示例900。例如，第二面積Q2902可以被確定為從時(shí)刻tm至?xí)r刻t’的曲線400的積分，S卩，曲線400的從第一底部406至第二峰值410的曲線分段，并且其中，面積Q2902以時(shí)間tm和第二峰值410為界。
[0079]面積Q0O2和Q2902可以用于與諸如TT或APTT之類的檢驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)。例如，第一合適試劑208,例如促凝血酶原激酶(thromboplastin)可以用于通過對(duì)經(jīng)過對(duì)第一試劑引入的血樣的電信號(hào)進(jìn)行多個(gè)測(cè)量來與APTT檢驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)。不同的第二合適試劑208，例如凝血酶(thrombin)可以用于通過對(duì)經(jīng)過對(duì)第二試劑引入的血樣的電信號(hào)進(jìn)行多個(gè)測(cè)量來與TT檢驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)。以下等式可以用于與APTT和TT檢驗(yàn)中的任一個(gè)或這兩者進(jìn)行相關(guān)。
[0080]RACEaptt或RACEtt是可以根據(jù)以下等式憑經(jīng)驗(yàn)確定的:
[0081 ] RACEaptt 或 RACETT=kQ，其中 Q=QfQ2 等式 2
[0082]RACEaptt或RACEtt表示凝固過程的累計(jì)改變。面積Q1是通過從時(shí)刻tQ至?xí)r刻tm對(duì)電流的可變值進(jìn)行積分而計(jì)算出的第一積分面積802，從時(shí)刻h至?xí)r刻tm是測(cè)量持續(xù)時(shí)間內(nèi)的特征時(shí)間段。相應(yīng)地，面積Q1表示在過程二 408期間累計(jì)的總殘余導(dǎo)電能量。面積Q2是通過從時(shí)刻tm至?xí)r刻t’對(duì)電流的可變值進(jìn)行積分而計(jì)算出的第二積分面積902，從時(shí)刻tm至?xí)r刻t’是測(cè)量持續(xù)時(shí)間內(nèi)的另一特征時(shí)間段。相應(yīng)地，面積Q2表示在過程三412期間累計(jì)的總殘余導(dǎo)電能量。[0083]常量k可以是經(jīng)驗(yàn)參數(shù)。實(shí)驗(yàn)已示出:將經(jīng)驗(yàn)參數(shù)k設(shè)置為實(shí)質(zhì)上接近于I可以使得RACEaptt和/或RACEtt與一個(gè)或多個(gè)常用的凝固特性，例如APTT或TT，之間分別實(shí)質(zhì)相關(guān)。此外，本公開不限于以上參照等式2描述的特定公式，本公開也不限于經(jīng)驗(yàn)參數(shù)k的特定值，這對(duì)特定應(yīng)用來說可以是優(yōu)選的。
[0084]圖?ο示意了基于等式2的race結(jié)果與5個(gè)樣本的Sysmex? APTT結(jié)果之間的相關(guān)性的示例1000。與以上參照?qǐng)D7討論的示例700類似，使用修改后的qLabs?ElectroMeter 和qLabs? PT-1NR檢測(cè)卡，檢驗(yàn)了五個(gè)樣本并應(yīng)用了等式2，以利用RACE技術(shù)獲得APTT檢驗(yàn)結(jié)果。例如，在沒有抗凝劑的情況下提取了五個(gè)靜脈血樣，其中每一個(gè)是利用不同濃度的肝素刺穿并利用這里描述的RACE技術(shù)和參考實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)(即，SiemensAG, Erlangen Germany 銷售的Sysmex? CA-500)檢驗(yàn)的。在所示的示例中，在 34.6-112.3秒的范圍內(nèi)針對(duì)APTT而表達(dá)為y=194.06x+7275.1的線1002是如利用菱形1004表示的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)的最佳擬合線。在該示例中，相關(guān)系數(shù)是R=0.91，這示出了提供APTT檢驗(yàn)結(jié)果的RACE結(jié)果的足夠相關(guān)性。
[0085]TT測(cè)量纖維蛋白原至纖維蛋白的轉(zhuǎn)換。作為一個(gè)示例，可以通過將純化凝血酶(purified thrombin)添加至患者血衆(zhòng)來執(zhí)行該檢驗(yàn)。所得的凝血時(shí)間是纖維蛋白原濃度和活性的函數(shù)。TT可以用作對(duì)血漿樣本中存在肝素的篩查檢驗(yàn)。被延長(zhǎng)的TT的其他原因包括纖維蛋白原的數(shù)量缺乏、纖維蛋白原的質(zhì)量異常(異常纖維蛋白原)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)的升高水平、特定副蛋白的存在以及纖維蛋白原的顯著提高水平。圖11示意了基于等式2的RACE結(jié)果與將Sysmex? CA-500用作參考實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)的八個(gè)樣本的Sysmex?ττ結(jié)果之間的相關(guān)性的示例1100。這八個(gè)樣本中的每一個(gè)是利用不同濃度的肝素來刺穿并使用等式2的RACE技術(shù)和 Sysmex? CA-500參考實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)來檢驗(yàn)的。在所示的示例中，線1102指示了如利用菱形1104表示的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)的最佳擬合線。線1102可以在19-152秒的范圍內(nèi)針對(duì)TT而表示為y=51.503x+5629.5。相關(guān)系數(shù)R=0.92，足以相關(guān)RACEtt結(jié)果以提供TT檢驗(yàn)結(jié)果。
[0086]除了使用上述等式I和等式2的RACE技術(shù)來表征血樣中的凝固改變外，這里的附加RACE技術(shù)可以用于確定血液凝固特性，例如纖維蛋白原含量(FIB)。為了確定FIB特性，可以憑經(jīng)驗(yàn)導(dǎo)出測(cè)量函數(shù)的不同累計(jì)特性，這里表示為RACEfib,以便令人滿意地與FIB測(cè)
量相關(guān)。
[0087]凝血酶作用于纖維蛋白原，以產(chǎn)生纖維蛋白單體，纖維蛋白單體聚合以形成纖維蛋白鏈并最終形成纖維蛋白凝塊。不是所有纖維蛋白原分子都能夠參與凝塊形成，并且出于止血篩查的目的，僅有可凝血纖維蛋白原是所關(guān)注的。在當(dāng)前自動(dòng)化凝固分析器上可用的纖維蛋白原測(cè)定包括Clauss和PT推導(dǎo)方法。在一些情況下，PT、APTT和血小板測(cè)定足以篩查出血的患者。然而，在纖維蛋白原水平可以陡峭下降(例如，產(chǎn)科患者體內(nèi)的彌散性血管內(nèi)凝固)的情況下，纖維蛋白原測(cè)定可以用作篩查檢驗(yàn)，這是由于PT和APTT檢驗(yàn)對(duì)低水平的纖維蛋白原相對(duì)不敏感。
[0088]圖12示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的使用RACE來確定血樣中的FIB的示例1200。在該示例中，第一幅度ADtl是時(shí)刻h處的第一峰值402處的曲線400的幅度，第二幅度AW是時(shí)刻tm處的第一底部406處的曲線400的幅度。RACEfib可以由以下等式表達(dá):[0089]RACEfib= (AD0-ADl) r 等式 3
[0090]因此，RACEfib是過程二 408的累計(jì)值，過程二 408使用幅度ADtl (時(shí)刻tQ處的第一峰值402處的電信號(hào)幅度)和AD1j (時(shí)刻tm處的第一底部406處的電信號(hào)幅度)的差并表不纖維蛋白原轉(zhuǎn)換為纖維蛋白的過程。等式2中的冪指數(shù)r是經(jīng)驗(yàn)參數(shù)，可以是I或接近于
I?？梢詫ACEfib等式的結(jié)果與血樣中的纖維蛋白原含量進(jìn)行相關(guān)。例如，可以準(zhǔn)備血樣以測(cè)量纖維蛋白原含量，可以隨時(shí)間測(cè)量電信號(hào)，并可以將累計(jì)特性RACEfib與血樣的纖維蛋白原含量進(jìn)行相關(guān)。
[0091]圖13示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的這里的RACEfib技術(shù)與FIB檢驗(yàn)之間的相關(guān)性的示例1300。樣本是從60個(gè)患者獲得并使用RACEfib技術(shù)和參考實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)(B卩，DiagnosticaStago, Inc.，Parsippany, New Jersey銷售的Stago分析器)來檢驗(yàn)的。在圖13的示例中，在1.03至4.69g/L的范圍內(nèi)針對(duì)FIB而表達(dá)為y=_29.22x+277.3的線1302是如利用菱形1304表示的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)的最佳擬合線。相關(guān)系數(shù)R=0.76指示足以基于RACEfib技術(shù)獲得FIB檢驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性。
[0092]示例性實(shí)施方式被采用來示意本公開中的本發(fā)明的概念和實(shí)施方式。示例性實(shí)施方式僅用于更好地理解本發(fā)明的方法和核心概念?；诒竟_中的概念，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行一些修改。這些修改也應(yīng)當(dāng)處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0093]示例過程
[0094]圖14-15示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的示例過程。這些過程以及這里描述的其他過程被示意為邏輯流程圖中的一系列框，邏輯流程圖表示操作的順序，其中一些或所有操作可以以硬件、軟件或其組合實(shí)現(xiàn)。在軟件的上下文中，框可以表示存儲(chǔ)在一個(gè)或多個(gè)計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)上的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令，該一個(gè)或多個(gè)計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)在被一個(gè)或多個(gè)處理器執(zhí)行時(shí)執(zhí)行所記載的操作。一般地，計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令包括執(zhí)行特定功能或?qū)崿F(xiàn)特定抽象數(shù)據(jù)類型的例程(routines)、程序、對(duì)象、組件、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)等。對(duì)操作進(jìn)行描述的順序不應(yīng)解釋為限制?？梢园慈魏雾樞蚝?或并行地將任何數(shù)目的所述框進(jìn)行組合以實(shí)現(xiàn)過程或交替過程，并且不是所有框都需要被執(zhí)行。出于討論的目的，參照這里的示例中描述的架構(gòu)、環(huán)境和框架來描述過程，盡管這些過程可以在許多種其他架構(gòu)、環(huán)境或框架中實(shí)現(xiàn)。
[0095]圖14是示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的可以由設(shè)備執(zhí)行的用于檢驗(yàn)血液凝固特性的示例過程1400的流程圖。
[0096]在1402處，設(shè)備在包括多個(gè)電極的電化學(xué)電池中接收血樣，使得血樣和多個(gè)電極在電路中連接。例如，可以將血樣存放至盒或試劑片中，并且可以將盒或試劑片插入到能夠測(cè)量血樣的一個(gè)或多個(gè)特性的設(shè)備中。
[0097]在1404處，設(shè)備在多個(gè)電極和血樣上施加電壓差。例如，設(shè)備可以使電流經(jīng)過血樣。
[0098]在1406處，設(shè)備在一定持續(xù)時(shí)間內(nèi)測(cè)量經(jīng)過電路中的血樣的電信號(hào)，以獲得表示時(shí)間的測(cè)量函數(shù)的多個(gè)測(cè)量結(jié)果。例如，設(shè)備可以在一定時(shí)間段內(nèi)測(cè)量經(jīng)過血樣的電流，以檢測(cè)電流的改變，例如電流的幅度隨時(shí)間的改變。
[0099]在1408處，設(shè)備將測(cè)量函數(shù)的累計(jì)特性作為基于隨時(shí)間繪制的測(cè)量函數(shù)的曲線而計(jì)算出的積分面積或測(cè)量函數(shù)在特定時(shí)刻處的幅度中的至少一個(gè)的函數(shù)來確定，使得累計(jì)特性與血液凝固特性相關(guān)。例如，設(shè)備可以應(yīng)用與血液凝固特性相關(guān)的累計(jì)特性。在一些情況下，累計(jì)特性可以至少部分地被基于來確定與隨時(shí)間繪制的電信號(hào)測(cè)量的曲線的分段相對(duì)應(yīng)的面積。在其他情況下，累計(jì)特性可以至少部分地被基于來確定隨時(shí)間繪制的電信號(hào)測(cè)量的曲線的分段的幅度的差異。
[0100]在1410處，設(shè)備至少部分地基于累計(jì)特性來提供血液凝固特性。例如，設(shè)備可以確定與累計(jì)特性相關(guān)的血液凝固特性，并可以提供與該血液凝固特性相關(guān)的信息，例如通過將該信息顯示在顯示器上、將該信息存儲(chǔ)至計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)、和/或?qū)⒃撔畔l(fā)送至計(jì)算設(shè)備。
[0101]圖15是示意了根據(jù)一些實(shí)施方式的可以執(zhí)行的用于檢驗(yàn)血液凝固特性的示例過程1500的流程圖。
[0102]在1502處，設(shè)備在血樣上施加電壓差。例如，設(shè)備可以在血樣上施加電壓差，以使電流經(jīng)過血樣。
[0103]在1504處，檢驗(yàn)設(shè)備隨時(shí)間獲得經(jīng)過血樣的電信號(hào)的多個(gè)測(cè)量結(jié)果。例如，設(shè)備可以在一定時(shí)間段內(nèi)測(cè)量經(jīng)過血樣的電流的改變。
[0104]在1506處，檢驗(yàn)設(shè)備至少部分地基于在電信號(hào)的第一峰值與電信號(hào)的第二峰值之間隨時(shí)間獲得的多個(gè)測(cè)量結(jié)果來確定血液凝固特性。例如，檢驗(yàn)設(shè)備可以將基于電信號(hào)的曲線的分段而計(jì)算出的面積與血液凝固特性進(jìn)行相關(guān)。例如，該曲線分段可以從第一峰值擴(kuò)展至曲線的第二峰值。可替換地，檢驗(yàn)設(shè)備可以將電信號(hào)的曲線分段的幅度的改變與不同的血液凝固特性進(jìn)行相關(guān)。例如，該曲線分段可以從第一峰值擴(kuò)展至曲線的第一底部。
[0105]這里描述的示例過程僅為出于討論目的而提供的過程的示例。按照這里的公開，許多其他變型對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將顯而易見。此外，盡管這里的公開闡述了用于執(zhí)行這些過程的合適框架、架構(gòu)和環(huán)境的多個(gè)示例，但是這里的實(shí)施方式不限于所示出和討論的特定示例。
[0106]本公開提供了各種示例實(shí)施方式，如附圖中描述和示意。然而，如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知或?qū)⒆優(yōu)楣哪菢?，本公開不限于這里描述和示意的實(shí)施方式，而是可以擴(kuò)展至其他實(shí)施方式。說明書中對(duì)“一個(gè)實(shí)施方式”、“該實(shí)施方式”、“這些實(shí)施方式”或“一些實(shí)施方式”的引用意味著所描述的特定特征、結(jié)構(gòu)或特性包括在至少一個(gè)實(shí)施方式中，并且說明書中各處出現(xiàn)這些短語不必然均指代相同實(shí)施方式。
[0107]結(jié)論
[0108]盡管以對(duì)結(jié)構(gòu)特征和/或方法動(dòng)作來說特有的語言描述了主題，但是應(yīng)當(dāng)理解，所附權(quán)利要求中限定的主題不必然限于所描述的具體特征或動(dòng)作。更確切地，這些具體特征和動(dòng)作作為實(shí)現(xiàn)權(quán)利要求的示例形式而公開。
【權(quán)利要求】
1.一種方法，包括: 在血樣上施加電壓差； 在測(cè)量持續(xù)時(shí)間內(nèi)檢測(cè)經(jīng)過所述血樣的電信號(hào)，以獲得表示時(shí)間的測(cè)量函數(shù)的多個(gè)測(cè)量結(jié)果；以及 確定所述測(cè)量函數(shù)的累計(jì)特性，其中，所述累計(jì)特性與血液凝固特性相關(guān)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述累計(jì)特性是基于所述測(cè)量函數(shù)的隨時(shí)間繪制的曲線的積分面積的函數(shù)，所述積分面積覆蓋所述測(cè)量持續(xù)時(shí)間內(nèi)的特征時(shí)間段。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述特征時(shí)間段從所述測(cè)量函數(shù)的第一峰值跨越至所述測(cè)量函數(shù)的第二峰值。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中: 所述累計(jì)特性是與所述測(cè)量函數(shù)的隨時(shí)間繪制的曲線相對(duì)應(yīng)的第一積分面積和第二積分面積的函數(shù)； 所述第一積分面積是通過在所述測(cè)量持續(xù)時(shí)間內(nèi)的特征時(shí)間段上對(duì)所述測(cè)量函數(shù)的可變值進(jìn)行積分來計(jì)算的；以及 所述第二積分面積是通過在所述特征時(shí)間段上對(duì)所述可變值與所述測(cè)量函數(shù)的固定最小值之差進(jìn)行積分來計(jì)算的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括:作為所述累計(jì)特性的函數(shù)，用公式表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)化量，以表示相關(guān)的血液凝固特性。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血樣是采用適于凝血酶原(PT)測(cè)量的試劑來被準(zhǔn)備,且所述累計(jì)特性與凝血酶原時(shí)間(PT)相關(guān)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，還包括:將凝血酶原時(shí)間(PT)作為所述累計(jì)特性的函數(shù)進(jìn)行計(jì)算。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血樣是采用適于活化凝血時(shí)間(ACT)或活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)測(cè)量的試劑來被準(zhǔn)備，且所述累計(jì)特性與活化凝血時(shí)間(ACT)或活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)相關(guān)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，還包括:將活化凝血時(shí)間(ACT)或活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)作為所述累計(jì)特性的函數(shù)進(jìn)行計(jì)算。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，確定所述測(cè)量函數(shù)的累計(jì)特性包括: 使用等式RACEdtrtting= ( Λ t)nX (A1)V (A2)p來計(jì)算所述累計(jì)特性， 其中，RACEelrtting是所述累計(jì)特性的值或與所述累計(jì)特性的值成線性比例，At是所述測(cè)量函數(shù)的第一峰值和第二峰值之間的時(shí)間跨度，A1是通過在所述時(shí)間跨度上對(duì)所述測(cè)量函數(shù)的可變值進(jìn)行積分而計(jì)算出的第一面積，A2是通過在所述時(shí)間跨度上對(duì)所述可變值與所述測(cè)量函數(shù)的固定最小值之差進(jìn)行積分而計(jì)算出的第二面積，n、m和P是經(jīng)驗(yàn)參數(shù)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，經(jīng)驗(yàn)參數(shù)n、m和p實(shí)質(zhì)上分別接近于1、1和1/2。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，還包括:將活化凝血時(shí)間(ACT)或活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)中的至少一個(gè)與所計(jì)算出的累計(jì)特性相關(guān)。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，還包括:將凝血酶原時(shí)間(PT)與所計(jì)算出的累計(jì)特性相關(guān)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述累計(jì)特性是所述電信號(hào)在特定時(shí)刻處的幅度的函數(shù)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述累計(jì)特性是所述測(cè)量函數(shù)的第一峰值和第一底部之間的幅度差的函數(shù)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血樣被準(zhǔn)備來用以測(cè)量纖維蛋白原含量(FIB)，且所述累計(jì)特性與纖維蛋白原含量(FIB)相關(guān)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述累積函數(shù)是所述測(cè)量函數(shù)的第一峰值和第一底部之間的幅度差的函數(shù)。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，還包括:將纖維蛋白原含量(FIB)作為所述累計(jì)特性的函數(shù)進(jìn)行計(jì)算。
19.根據(jù)權(quán) 利要求1所述的方法，其中，所述血樣被準(zhǔn)備來用以測(cè)量凝血酶時(shí)間(TT)，且所述累計(jì)特性與凝血酶時(shí)間(TT)相關(guān)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述累計(jì)特性是所述測(cè)量函數(shù)的第一峰值和第一底部之間的幅度差的函數(shù)。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，還包括:將凝血酶時(shí)間(TT)作為所述累計(jì)特性的函數(shù)進(jìn)行計(jì)算。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述電信號(hào)包括電流。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述電信號(hào)包括電壓。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述測(cè)量結(jié)果是所檢測(cè)到的電信號(hào)的值。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述測(cè)量結(jié)果是作為所檢測(cè)到的電信號(hào)的函數(shù)的微分特性的值。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括:至少部分地基于所述累計(jì)特性來提供與血液凝固特性相關(guān)的信息，其中，所述提供包括以下至少一項(xiàng): 將與所述血液凝固特性相關(guān)的信息呈現(xiàn)在顯示器上； 將與所述血液凝固特性相關(guān)的信息存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)上；或者 將與所述血液凝固特性相關(guān)的信息發(fā)送至計(jì)算設(shè)備。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中: 所述累計(jì)特性是與所述測(cè)量函數(shù)的隨時(shí)間繪制的曲線相對(duì)應(yīng)的第一積分面積和第二積分面積的函數(shù)； 所述第一積分面積是通過在所述測(cè)量函數(shù)的從第一峰值至第一底部的第一特征時(shí)間段內(nèi)對(duì)所述測(cè)量函數(shù)的可變值進(jìn)行積分來計(jì)算的；以及 所述第二積分面積是通過在所述測(cè)量函數(shù)的從所述第一底部至第二峰值的第二特征時(shí)間段內(nèi)對(duì)所述測(cè)量函數(shù)的可變值進(jìn)行積分來計(jì)算的。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，確定所述測(cè)量函數(shù)的累計(jì)特性，包括: 使用等式RACEaptt或RACETT=kQ來計(jì)算所述累計(jì)特性，其中Q=QjQ2,并且其中 Q1是通過在所述測(cè)量函數(shù)的從第一峰值至第一底部的第一時(shí)間段內(nèi)對(duì)所述測(cè)量函數(shù)的可變值進(jìn)行積分而計(jì)算出的第一面積，Q2是通過在所述測(cè)量函數(shù)的從所述第一底部至第二峰值的第二特征時(shí)間段內(nèi)對(duì)所述測(cè)量函數(shù)的可變值進(jìn)行積分而計(jì)算出的第二面積，k是常量。
29.—種方法,包括: 在包括多個(gè)電極的電化學(xué)電池中接收血樣，使得所述血樣和所述多個(gè)電極在電路中連接; 在所述多個(gè)電極和所述血樣上施加電壓差； 在持續(xù)時(shí)間內(nèi)測(cè)量經(jīng)過所述電路中的血樣的電信號(hào)，以獲得表示時(shí)間的測(cè)量函數(shù)的多個(gè)測(cè)量結(jié)果； 將所述測(cè)量函數(shù)的累計(jì)特性作為與所述測(cè)量函數(shù)的隨時(shí)間繪制的曲線相關(guān)聯(lián)的積分面積或所述測(cè)量函數(shù)在特定時(shí)刻處的幅度中的至少一個(gè)的函數(shù)進(jìn)行確定，其中，所述累計(jì)特性與血液凝固特性相關(guān)；以及 至少部分地基于所述累計(jì)特性來提供與所述血樣凝固特性相關(guān)的信息。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中: 所述累計(jì)特性是與所述測(cè)量函數(shù)的隨時(shí)間繪制的曲線相關(guān)聯(lián)的第一積分面積和第二積分面積的函數(shù)； 所述第一積分面積是通過在所述測(cè)量持續(xù)時(shí)間內(nèi)的特征時(shí)間段上對(duì)所述測(cè)量函數(shù)的可變值進(jìn)行積分來計(jì)算的；以及 所述第二積分面 積是通過在所述特征時(shí)間段上對(duì)所述可變值與所述測(cè)量函數(shù)的固定最小值之差進(jìn)行積分來計(jì)算的。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述血樣是采用適于凝血酶原(PT)測(cè)量的試劑來被準(zhǔn)備，且所述累計(jì)特性與凝血酶原時(shí)間(PT)相關(guān)。
32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中: 所述血樣是采用適于活化凝血時(shí)間(ACT)或活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)測(cè)量中的至少一者的試劑來被準(zhǔn)備；以及 所述累計(jì)特性與活化凝血時(shí)間(ACT)或活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)相關(guān)。
33.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述累計(jì)特性是電信號(hào)的最大幅度與所述電信號(hào)的最小幅度之差的函數(shù)。
34.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述血樣被準(zhǔn)備來用以測(cè)量纖維蛋白原含量(FIB)，且所述累計(jì)特性與纖維蛋白原含量(FIB)相關(guān)。
35.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述血樣被準(zhǔn)備來用以測(cè)量凝血酶時(shí)間(TT)，且所述累計(jì)特性與凝血酶時(shí)間(TT)相關(guān)。
36.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，提供與所述血液凝固特性相關(guān)的信息包括以下至少一項(xiàng): 將與所述血液凝固特性相關(guān)的信息呈現(xiàn)在顯示器上； 將與所述血液凝固特性相關(guān)的信息存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)上；或者 將與所述血液凝固特性相關(guān)的信息發(fā)送至計(jì)算設(shè)備。
37.一種或多種計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，維持一個(gè)或多個(gè)處理器能夠執(zhí)行以執(zhí)行以下操作的指令，所述操作包括: 在血樣上施加電壓差； 隨時(shí)間獲得對(duì)經(jīng)過所述血樣的電信號(hào)的多個(gè)測(cè)量結(jié)果；以及 至少部分地基于在所述電信號(hào)的第一峰值與所述電信號(hào)的第二峰值之間隨時(shí)間獲得的所述多個(gè)測(cè)量結(jié)果來確定血液凝固特性。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的一種或多種計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中 所述多個(gè)測(cè)量結(jié)果表示所述電信號(hào)隨時(shí)間變化的曲線；以及 所述確定血液凝固特性至少部分地基于根據(jù)所述第一峰值與所述第二峰值之間的曲線而計(jì)算出的面積。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的一種或多種計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中，所述血液凝固特性是以下至少一項(xiàng): 凝血酶原時(shí)間(PT);或者 活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)。
40.根據(jù)權(quán)利要求37所述的一種或多種計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中，確定血液凝固特性還包括:至少部分地基于所述電信號(hào)的第一峰值與所述電信號(hào)的第一底部之間的所述電信號(hào)的幅度差來確定血液凝固特性。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的一種或多種計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中，所述血液凝固特性是以下至少一項(xiàng): 纖維蛋白原含量(FIB);或者 凝血酶時(shí)間(TT)。
42.根據(jù)權(quán)利要求37所述的一種或多種計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中，所述操作還包括:確定以下血液凝固特性中的至少三項(xiàng):凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原含量(FIB)和凝血酶時(shí)間(TT)。
【文檔編號(hào)】G01N33/86GK103543278SQ201310301617
【公開日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2013年7月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月16日
【發(fā)明者】嚴(yán)萍宜, 黃海濤, 王神宇, 呂暉輝 申請(qǐng)人:微點(diǎn)生物科技有限公司