使用組織激發(fā)的熒光分析物的測量的制作方法
【專利摘要】用于非侵入性測量患者血液中熒光分析物濃度的設備和方法，所述設備和方法通過以兩個波長范圍激發(fā)所述血液和分析物以及測量所述熒光分析物的發(fā)射譜而實現(xiàn)，并且在(i)所述熒光分析物的激發(fā)波長范圍下的發(fā)射強度之差大于背景熒光團的發(fā)射強度之差并且(ii)所述兩個激發(fā)波長范圍內的血液吸收相似情況下進行。提供了測量患者血液中熒光分析物濃度的設備和方法。
【專利說明】使用組織激發(fā)的熒光分析物的測量
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年9月15日提交的美國臨時申請61/535，064的優(yōu)先權，通過引
用的方式將該申請結合在本申請中。
【技術領域】
[0003]通過在兩個波長下激發(fā)血液和分析物來測量患者血液中一種或多種熒光分析物濃度的設備和方法。更具體地，所述設備和方法測量患者紅血細胞中的紅血球鋅原卟啉(此處稱為“eZnPP”或者“ZNPP” )和紅血球原卟啉IX (此處稱為“ePP”或“PP” )。
【背景技術】
[0004]鐵缺乏仍然是世界上最常見形式的營養(yǎng)不良，增加了二十億人中殘疾和死亡的風險。缺鐵導致貧血、降低身體能力、損害認知和行為發(fā)育、損害免疫反應，并且嚴重時，增加嬰兒期和兒童期死亡率。對于具有增加的鐵需求的人群(尤其是嬰兒、兒童和育齡女性)而言防止鐵缺乏以及糾正所有受影響個體的缺鐵性貧血，需要鐵補充。
[0005]然而，在瘧疾流行的地區(qū)，無針對性的補鐵不再被推薦為提供額外的鐵的手段，因為在Pemba、Tanzania的學齡前兒童的通用鐵和葉酸補充劑試用中發(fā)現(xiàn)住院和死亡的風險增加。使用升高的eZnPP/亞鐵血紅素摩爾比(>80ymol/mol亞鐵血紅素)作為缺鐵的標準，發(fā)現(xiàn)缺鐵兒童受益于補充劑。他們的嚴重疾病和死亡的風險降低38%。相反，鐵充足的兒童受到補充劑的傷害。實際上，在進行了鐵補充之后他們的嚴重疾病和死亡的風險增加 63%。見例如 Sazawal S.等的“Effects of routine prophylactic supplementationwith iron and folic acid on admission to hospital and mortality in preschoolchildren in a high malaria transmission setting:community-based, randomised,placebo-controlled trial.” Lancet2006 ;367:133-143。考慮到該風險，世界衛(wèi)生組織(WHO)磋商建議:在瘧疾流行地區(qū)，(i)僅應當在對缺鐵進行篩查之后給予兒童鐵補充劑并且(ii)eZnPP的測量是用于識別可能受益于鐵補充劑的缺鐵兒童的優(yōu)選指示物。見WHO的 WHO 磋商和建議“Consultation on prevention and control of iron deficiencyin infants and young children in malaria-endemic areas.，’Food Nutr Bul 12007 ；28:S621-7。
[0006]在資源有限的環(huán)境(比如那些瘧疾流行的地區(qū)的環(huán)境)中，使用現(xiàn)有的正面血液熒光計技術測量eZNPP受到以下限制:需要通過手指或靜脈穿刺獲得血液樣本、需要經過訓練的技術人員進行操作、使用電源、需要頻繁校準并且昂貴。其它當前可用的評估鐵的手段也需要血液樣本以及甚至更復雜和昂貴的實驗室設備和處理。由于缺乏確定鐵狀態(tài)的手段，WHO建議的有效結果是在幾乎所有瘧疾地區(qū)停止補鐵項目。
[0007]因此，需要一種克服現(xiàn)有侵入性技術的技術困難的新技術，來識別瘧疾地區(qū)中將受益于鐵補充的那些個體，以允許安全有效地防止和糾正鐵缺乏同時避免對那些鐵充分的個體的傷害。[0008]在全球范圍內，發(fā)展中國家的30% -70%的人口是缺鐵的，缺鐵最流行的是在飲食中生物可獲得的鐵少的人群。在發(fā)達國家，盡管飲食的生物可獲得鐵的量增加，但是在最需要鐵的分組人口中(尤其是在嬰兒、兒童和育齡女性中)鐵營養(yǎng)仍然是一個問題。在沒有補鐵的情況下，大多數(shù)女性在懷孕期間將變得缺鐵。因此，鐵缺乏的篩查是健康護理的至關重要的部分。最初，缺鐵可無癥狀或僅產生非特異性表現(xiàn)，如乏力、易疲勞性。隨著鐵缺乏變得更嚴重，貧血發(fā)展并且逐步限制工作能力和體力消耗的耐受性。鐵缺乏的早期檢測允許及時識別和管理根本原因。最常見的是，飲食中生物可獲得鐵的量不足是有責任的。在這些個體中，可以通過營養(yǎng)方法糾正鐵缺乏，例如食用富鐵食物以及有助于身體更有效地吸收鐵的食物，例如富含維生素C的食物，或者可以通過鐵補充劑糾正鐵缺乏。
[0009]因此，也需要在無需血液樣本的情況下以安全有效的方式進行周期性的鐵監(jiān)測。也需要提供一種技術和設備，其可以在兒科、產科和醫(yī)療設施中并且在世界范圍內的獻血中心用作鐵缺乏的醫(yī)護點篩查裝置，以及由個人在自己家中或者可能在不需要處于臨床環(huán)境中的情況下監(jiān)測他們自己的鐵狀態(tài)。因為鉛中毒時eZnPP也升高，因此非侵入方法對于篩查職業(yè)或環(huán)境暴露高危人群是有用的。
[0010]也需要提供測量患者血液中分析物的濃度的技術和設備。例如，在特定環(huán)境中一例如在能夠獲得無菌條件和充足的設備的醫(yī)院或者臨床環(huán)境，分析血液中鐵水平是可接受的和/或期望的。需要提供與現(xiàn)有技術相比更高精確性和一致性的技術和設備。

【發(fā)明內容】

[0011]在一個方面，提供了一種用于非侵入性地測量患者血液中一種或多種熒光分析物的濃度的設備，該設備包括:光源，其用于提供第一波長范圍和第二波長范圍處對所述分析物和血液的激發(fā)，所述第一和第二激發(fā)波長范圍被選擇成使得所述分析物在所述第一和第二激發(fā)波長范圍處呈現(xiàn)發(fā)射強度的差異并且使得血液的光吸收在所述第一和第二波長范圍處是相似的；一個或多個探測器，其用于探測在所述第一激發(fā)波長范圍和所述第二激發(fā)波長范圍的所述熒光分析物的發(fā)射譜的一部分；以及處理器，其適于基于在所述第一激發(fā)波長范圍和所述第二激發(fā)波長范圍處激發(fā)的所述發(fā)射譜的所述部分之間的差異確定代表所述分析物的所述濃度的導出信號。
[0012]在一些實施例中，所述設備用于測量全血中的一種或多種熒光分析物的濃度。
[0013]在一些實施例中，提供可調濾波器單元，其在所述第一波長范圍和所述第二波長范圍激發(fā)所述血液和所述(一種或多種)分析物。在一些實施例中，所述可調濾波器單元包括第一光學濾波器和第二光學濾波器，所述第一和第二光學濾波器能夠獨立地改變由所述光源提供的光的入射角。在一些實施例中，所述可調諧濾波器單元包括兩個可調帶通濾波器(例如Semrock Versachrome?濾波器)。在一些實施例中，所述可調濾波器單元包括第一光學濾波器和第二光學濾波器以及第三光學元件，該第三光學元件用于校正經過所述第一和第二光學濾波器的光的偏移。
[0014]在一些實施例中，所述設備還包括一個或多個光學濾波器，其中所述熒光分析物的發(fā)射譜限定一波長范圍，并且其中所述探測器包括一個或多個光敏元件，所述光敏元件接收穿過透射所述熒光分析物的所述發(fā)射譜的波長范圍內的光的所述一個或多個光學濾波器的光。[0015]在一些實施例中，所述熒光分析物的發(fā)射譜限定發(fā)射最大值，其中所述探測器的第一部分接收穿過透射在所述熒光分析物的發(fā)射譜的波長范圍內的光的所述光學濾波器的光，并且其中所述探測器的第二部分接收穿過透射在所述熒光分析物的發(fā)射最大值之外的波長范圍內的光學濾波器的光。
[0016]在一些實施例中，所述光源是燈、一個或多個激光二極管、或者一個或多個發(fā)光二極管。
[0017]在一些實施例中,所述設備還包括與所述光源相關聯(lián)的光纖。在一些實施例中,所述設備還包括與所述探測器相關聯(lián)的光纖。
[0018]在一些實施例中，所述設備還包括探頭，該探頭包括與所述光源相關聯(lián)的光纖和與所述探測器相關聯(lián)的光纖。在一些實施例中，所述探頭包括包圍與所述探測器相關聯(lián)的光纖的與所述光源相關聯(lián)的多條光纖。
[0019]在一些實施例中，與所述光源相關聯(lián)的所述光纖和與所述探測器相關聯(lián)的所述光纖的光纖間間隔被選擇成使得所述導出信號對于血液體積分數(shù)不敏感。
[0020]在一些實施例中，與所述光源相關聯(lián)的所述光纖和與所述探測器相關聯(lián)的所述光纖的光纖間間隔被選擇成在組織的選定深度實現(xiàn)最大探測靈敏度。在一些實施例中，所述組織的選定深度被選擇為具有熒光分析物的最高期望濃度的深度。
[0021 ] 在一些實施例中，所述設備還包括光源。在一些實施例中，所述電源是可再充電電池。
[0022]在一些實施例中，所述設備包括適于容納所述探測器、所述處理器和所述光源的外殼。在一些實施例中，所述外殼的長度小于6英寸。
[0023]在一些實施例中，所述設備包括輸出部件。在一些實施例中，所述設備包括適于容納所述探測器、所述處理器和所述輸出部件的外殼。在一些實施例中，所述設備所述輸出部件是顯示屏幕、揚聲器或者振動器。
[0024]在一些實施例中，所述輸出部件提供所述組織中的分析物濃度的指示。在一些實施例中，所述輸出部件提供所述分析物濃度超過預定閾值的指示。
[0025]在一些實施例中，所述設備包括存儲器，所述存儲器存儲至少一個先前分析物濃度，并且其中所述輸出部件適于提供分析物濃度從先前分析物濃度增加或減少的指示。
[0026]在一些實施例中，所述設備包括通信部件。在一些實施例中，所述通信部件包括RF發(fā)射器、USB連接器、IR發(fā)射器、蜂窩電話或者WiFi發(fā)射器。
[0027]提供了一種非侵入性地測量患者血液中熒光分析物的濃度的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括:上文中所述的設備和監(jiān)視器單元，其中所述通信部件向所述監(jiān)視器單元提供與分析物濃度有關的輸出信號。
[0028]在一些實施例中，所述處理器適于在所述分析物濃度超出預定閾值時向所述監(jiān)視器單兀提供輸出信號。
[0029]在一些實施例中，所述監(jiān)視器單元包括用戶界面。在一些實施例中，所述用戶界面提供所述組織中的分析物濃度的指示。在一些實施例中，所述用戶界面提供所述分析物濃度超過預定閾值的指示。在一些實施例中，所述監(jiān)視器單元包括存儲器，所述存儲器存儲至少一個先前分析物濃度，并且其中所述用戶界面提供分析物濃度從先前分析物濃度增加或減少的指示。在一些實施例中，所述用戶界面為用戶提供存儲與分析物濃度相關的健康目標的選項，并且其中所述用戶界面提供向著或遠離所述健康目標的趨勢的指示。
[0030]在一些實施例中，所述用戶界面提供與分析物濃度相關的治療建議。在一些實施例中，所述治療建議包括營養(yǎng)攝取量。在一些實施例中，所述治療建議包括藥物性化合物給予量。
[0031 ] 在一些實施例中，所述監(jiān)視器單元是便攜的。在一些實施例中，所述監(jiān)視器單元是個人計算機。在一些實施例中，所述監(jiān)視器單元是電話。
[0032]提供了一種非侵入性地測量患者血液中紅血球鋅原卟啉(eZnPP)的濃度的設備，其中所述濃度作為eZnPP/亞鐵血紅素比進行測量，所述設備包括:光源，用于在第一波長范圍和第二波長范圍提供對組織的激發(fā)，所述第一激發(fā)波長范圍被選擇在eZnPP的激發(fā)峰，所述第二激發(fā)波長范圍被選擇性成使得血液的吸收類似于第一激發(fā)波長范圍的血液吸收；一個或多個探測器，其用于探測在所述第一激發(fā)波長范圍和所述第二激發(fā)波長范圍的發(fā)射譜的一部分；以及處理器，其用于基于在所述第一激發(fā)波長范圍和所述第二激發(fā)波長范圍激發(fā)的所述發(fā)射譜的所述部分之間的差異確定eZnPP的濃度。
[0033]在一些實施例中，所述設備用于測量全血中eZnPP的濃度。
[0034]在一些實施例中，提供可調濾波器單元，其在所述第一波長范圍和所述第二波長范圍對所述血液和eZnPP進行激發(fā)。在一些實施例中，所述可調濾波器單元包括第一光學濾波器和第二光學濾波器，所述第一和第二光學濾波器能夠獨立地改變由所述光源提供的光的入射角。在一些實施例中，所述可調諧濾波器單元包括兩個可調帶通濾波器(例如Semrock Versachrome?濾波器)。在一些實施例中，所述可調濾波器單元包括第一光學濾波器和第二光學濾波器以及第三光學元件，該第三光學元件用于校正經過所述第一和第二光學濾波器的光的偏移。
[0035]在一些實施例中，所述設備還包括一個或多個光學濾波器，其中eZnPP的發(fā)射譜限定一波長范圍，并且其中所述探測器包括一個或多個光敏元件，所述光敏元件接收穿過透射eZnPP的所述發(fā)射譜的波長范圍內的光的所述一個或多個光學濾波器的光。
[0036]在一些實施例中，eZnPP的發(fā)射譜限定發(fā)射最大值，其中所述探測器的第一部分接收穿過透射在eZnPP的發(fā)射譜的波長范圍內的光的所述光學濾波器的光，并且其中所述探測器的第二部分接收穿過透射在eZnPP的發(fā)射最大值之外的波長范圍內的光的光學濾波器的光。
[0037]在一些實施例中，所述光源是燈、一個或多個激光二極管、或者一個或多個發(fā)光二極管。
[0038]在一些實施例中，所述設備還包括與所述光源相關聯(lián)的光纖。在一些實施例中，所述設備還包括與所述探測器相關聯(lián)的光纖。
[0039]在一些實施例中，所述設備還包括探頭，該探頭包括與所述光源相關聯(lián)的光纖和與所述探測器相關聯(lián)的光纖。在一些實施例中，所述探頭包括包圍與所述探測器相關聯(lián)的光纖的與所述光源相關聯(lián)的多條光纖。
[0040]在一些實施例中，與所述光源相關聯(lián)的所述光纖和與所述探測器相關聯(lián)的所述光纖的光纖間間隔被選擇成使得所述導出信號對于血液體積分數(shù)不敏感。
[0041]在一些實施例中，與所述光源相關聯(lián)的所述光纖和與所述探測器相關聯(lián)的所述光纖的光纖間間隔被選擇成在組織的選定深度實現(xiàn)最大探測靈敏度。在一些實施例中，所述組織的選定深度被選擇為具有eZnPP的最高期望濃度的深度。
[0042]在一些實施例中，所述設備還包括電源。在一些實施例中，所述電源是可再充電電池。
[0043]在一些實施例中，所述設備包括適于容納所述探測器、所述處理器和所述光源的外殼。在一些實施例中，所述外殼的長度小于6英寸。
[0044]在一些實施例中，所述設備包括輸出部件。在一些實施例中，所述設備包括適于容納所述探測器、所述處理器和所述輸出部件的外殼。在一些實施例中，所述輸出部件是顯示屏幕、揚聲器或者振動器。
[0045]在一些實施例中，所述輸出部件提供所述組織中的eZnPP濃度的指示。在一些實施例中，所述輸出部件提供所述eZnPP濃度超過預定閾值的指示。
[0046]在一些實施例中，所述設備包括存儲器，所述存儲器存儲eZnPP的至少一個先前濃度，并且其中所述輸出部件適于提供eZnPP濃度從所述先前分析物濃度增加或減少的指
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[0047]在一些實施例中，所述設備包括通信部件。在一些實施例中，所述通信部件包括RF發(fā)射器、USB連接器、IR發(fā)射器、蜂窩電話或者WiFi發(fā)射器。
[0048]提供了一種非侵入性地測量患者血液中eZnPP濃度的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括:上文中所述的設備和監(jiān)視器單元，其中所述通信部件向所述監(jiān)視器單元提供與eZnPP濃度有關的輸出信號。
[0049]在一些實施例中，所述處理器適于在eZnPP濃度超出預定閾值時向所述監(jiān)視器單元提供輸出信號。
[0050]在一些實施例中，所述監(jiān)視器單元包括用戶界面。在一些實施例中，所述用戶界面提供所述組織中的eZnPP濃度的指示。在一些實施例中，所述用戶界面提供所述eZnPP濃度超過預定閾值的指示。在一些實施例中，所述監(jiān)視器單元包括存儲器，所述存儲器存儲eZnPP的至少一個先前濃度，并且其中所述用戶界面提供eZnPP濃度從先前的eZnPP濃度增加或減少的指示。在一些實施例中，所述用戶界面為用戶提供存儲與eZnPP濃度相關的健康目標的選項，并且其中所述用戶界面提供向著或遠離所述健康目標的趨勢的指示。
[0051]在一些實施例中，所述用戶界面提供與eZnPP濃度相關的治療建議。在一些實施例中，所述治療建議包括營養(yǎng)攝取量。在一些實施例中，所述治療建議包括藥物性化合物給予量。
[0052]在一些實施例中，所述監(jiān)視器單元是便攜的。在一些實施例中，所述監(jiān)視器單元是個人計算機。在一些實施例中，所述監(jiān)視器單元是電話。
[0053]提供了一種同時測量患者血液中紅血球鋅原卟啉(eZnPP)和紅血球原卟啉IX(ePP)的濃度的設備，其中作為eZnPP/亞鐵血紅素比和ePP/亞鐵血紅素比測量eZnPP和ePP的濃度，所述設備包括:光源，用于在第一波長范圍和第二波長范圍提供對組織的激發(fā)，所述第一激發(fā)波長范圍被選擇在eZnPP的激發(fā)峰，所述第二激發(fā)波長范圍被選擇性成使得血液的吸收類似于第一激發(fā)波長范圍的血液吸收；一個或多個探測器，其用于探測在所述第一激發(fā)波長范圍和所述第二激發(fā)波長范圍的發(fā)射譜的一部分；以及處理器，其用于基于在所述第一激發(fā)波長范圍和所述第二激發(fā)波長范圍處激發(fā)的所述發(fā)射譜的所述部分之間的差異確定eZnPP和ePP的濃度。[0054]提供了一種非侵入性地測量患者血液中紅血球鋅原卟啉(eZnPP)的濃度的設備，其中所述濃度作為eZnPP/亞鐵血紅素比進行測量，所述設備包括:光源，其用于在約425nm和約407nm提供組織的激發(fā)；探測器，其用于探測在約425nm和約407nm處激發(fā)的發(fā)射譜的一部分；以及處理器，其用于基于在約425nm和約407nm處激發(fā)的所述發(fā)射譜的所述部分之間的差異確定eZnPP的濃度。
[0055]提供了一種測量患者血液中紅血球鋅原卟啉(eZnPP)的濃度的設備，其中所述濃度作為eZnPP/亞鐵血紅素比進行測量，所述設備包括:光源，其用于在約425nm和約407nm提供組織的激發(fā)；探測器，其用于探測在約425nm和約407nm處激發(fā)的發(fā)射譜的一部分；以及處理器，其用于基于在約425nm和約407nm處激發(fā)的所述發(fā)射譜的所述部分之間的差異確定eZnPP的濃度。
[0056]提供了一種非侵入性地測量患者血液中熒光分析物的濃度的方法，該方法包括:在第一波長范圍和第二波長范圍激發(fā)所述組織，所述第一和第二激發(fā)波長范圍被選擇成使得所述熒光分析物在所述第一和第二激發(fā)波長范圍呈現(xiàn)的發(fā)射強度的差異大于背景熒光團的發(fā)射強度差異并且使得血液的光吸收在所述第一和第二波長范圍是相似的；探測在所述第一激發(fā)波長范圍和所述第二激發(fā)波長范圍處的發(fā)射譜的一部分；以及基于在所述第一激發(fā)波長范圍和所述第二激發(fā)波長范圍處激發(fā)的所述發(fā)射譜之間的差異確定所述熒光分析物的濃度。
[0057]提供了一種用于濾波光束的設備，包括:第一光學濾波器，其限定相對于所述光束的可調入射角；第二光學濾波器，其限定相對于所述光束的可調入射角；其中所述第一光學濾波器的入射角和所述第二光學濾波器的所述入射角能夠被獨立調整；其中能夠通過調整相對于所述光束的所述第一濾波器的入射角，調諧穿過所述第一和第二光學濾波器的光的中心波長；并且其中能夠通過調整相對于所述光束的所述第一濾波器和第二濾波器的入射角，調諧穿過所述第一和第二光學濾波器的光的光譜帶寬。在一些實施例中，所述第一和第二光學濾波器包括兩個可調帶通濾波器(例如Semrock Versachrome?:濾波器)。在一些實施例中，提供第三光學元件，其校正穿過所述第一和第二光學濾波器的光的偏移。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0058]圖1是根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的設備的示意圖。
[0059]圖1A是根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的設備的簡化示意圖。
[0060]圖1B是根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的設備的簡化示意圖，示出了激發(fā)光纖和檢測光纖之間的第一間隔。
[0061]圖1C是根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的設備的簡化示意圖，示出了激發(fā)光纖和檢測光纖之間的第二間隔。
[0062]圖2是根據(jù)此處描述的主題的另一個示例性實施例的具有自由梁(free beam)儀器構造的設備的視圖，該設備適于測量患者血液樣本或組織。
[0063]圖3示出了與氧基血紅素結合的eZnPP的激發(fā)譜。
[0064]圖4示出了與氧基血紅素結合的eZnPP的發(fā)射譜。
[0065]圖5是根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的光纖探頭的透視圖。
[0066]圖6是從本申請的主題中公開的示例性設備的光源接收刺激的組織的橫截面視圖。
[0067]圖7示出了使用本申請的主題中公開的示例性設備獲得的來自口腔粘膜的組織自熒光光譜。
[0068]圖8示出了標準化的血液吸收和eZNPP激發(fā)譜。
[0069]圖9是根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的設備和組織假體(phantom)的透視圖。
[0070]圖10示出了有和沒有血時膠原的激發(fā)譜。
[0071]圖11示出了口腔粘膜的簡單組織假體的發(fā)射譜。
[0072]圖12示出了交替雙波長熒光激發(fā)的不同光譜的發(fā)射譜。
[0073]圖13示出了對一系列患者血液樣本進行eZNPP/亞鐵血紅素比測量時根據(jù)圖2所示的示例性實施例的設備的輸出(在垂直軸上)與Aviv血液熒光計提供的輸出(水平軸上)的比較。
[0074]圖14是根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的另一設備的側視圖。
[0075]圖15是根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的又一設備的側視圖。
[0076]圖16是根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的設備的示意圖。
[0077]圖17是根據(jù)此處描述的主題的另一個示例性實施例的具有自由梁儀器配置的設備的視圖，該設備適于測量患者血液樣本或組織。
[0078]圖18是根據(jù)本申請中描述的主題的另一示例性實施例的設備的一部分的視圖。
[0079]圖19是根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的圖18的設備的示意圖。
[0080]圖20示出了光穿過根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的圖18的設備的透射。
[0081]圖21是根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的設備的一部分的示意圖。
[0082]圖22-23是根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的設備的一部分的示意圖。
[0083]圖24是根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的設備的一部分的示意圖。
[0084]圖25-30示出了根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例測量的組織的激發(fā)譜和發(fā)射譜。
[0085]圖31-36示出了常規(guī)技術與根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例獲得的結果的比較。
[0086]圖37示出根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的發(fā)射譜。
[0087]圖38示出根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的發(fā)射譜。
[0088]圖39示出根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的差異譜。
[0089]圖40-41示出了通過血液熒光計和通過HPLC獲得的eZnPP/亞鐵血紅素比之間的相關性。
[0090]圖42-43示出了通過HPLC和根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的方法評估的在593nm下測得的熒光強度的相關性。
[0091]圖44-45示出了通過HPLC和根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的方法評估的在593nm下測得的差異譜的熒光強度之間的相關性。
[0092]圖46-47示出了通過根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的方法估計的在627nm下測得的差異譜的熒光強度與通過HPLC測得的PP/亞鐵血紅素比之間的相關性。[0093]圖48示出了由根據(jù)本申請中描述的主題的示例性實施例的方法所估計的eZnPP和PP熒光強度計算的eZnPP/PP比。
【具體實施方式】
[0094]應當理解，本申請中描述的主題不限于所描述的特定實施例，因此當然可以變化。也應當理解，本申請中使用的術語僅僅是為了描述特定實施例，并不意圖是限制性的，這是因為本主題的范圍僅由所附權利要求限定。在提供數(shù)值范圍的情況下，應當理解該范圍的上限和下限之間的每個中間值以及所述范圍中的任何其它陳述的值或者中間值，包含在所公開的主題內。
[0095]除非另外定義，本申請中使用的所有技術術語和科學術語的意思與所公開主題所屬領域的普通技術人員一般理解的意思相同。盡管在當前公開的主題的實踐和測試中也可以使用與此處描述的那些方法和材料相似或相同的方法和材料，但是本公開可能特別提及特定示例性方法和材料。
[0096]除非另外指明，本公開中提及的所有出版物都為了所有目的通過引用的方式結合于本申請中，所述目的包括但不限于公開和描述引述所述出版物所涉及的方法和/或材料。
[0097]提供此處討論的出版物僅僅是因為它們的公開早于本申請的申請日。本文中任何內容不應被解釋為承認本公開的主題沒有資格由于在先發(fā)明而先于這些出版物。此外，所提供的出版日期可能不同于實際出版日期，這可能需要單獨核實。
[0098]如本申請以及所附權利要求中所使用的，單數(shù)形式“一”、“一個”和“該”包括多個所指之物，除非上下文清楚地另外指示。
[0099]摘要或
【發(fā)明內容】
中的任何內容都不應當理解為限制本公開的范圍。摘要和
【發(fā)明內容】
的提供是為了著錄項目和方便的目的，并且由于它們的格式和目的，不應當認為它們是全面的。
[0100]本領域技術人員閱讀本公開之后顯而易見的是，此處描述和示出的每個單獨的實施例具有分立的部件和特征，這些部件和特征可以容易地與任何其它若干實施例的特征分開或相結合，而不脫離本公開主題的范圍和精神。所陳述的任何方法都可以以所陳述的事件順序執(zhí)行，或者以邏輯上可能的任何其它順序執(zhí)行。
[0101]對單個項目的提及包括存在多個相同項目的可能性。當通過用選擇性的“或者”提及兩個或更多項目(例如，元件或處理)時，這表明任一項可以單獨存在或者它們的任何組合可以一起存在，除了 一項的存在必然排除其它一項或多項之外。
[0102]如上文中所概括并且如下文中更進一步詳細描述的，根據(jù)本發(fā)明的各種實施例，提供了用于測量血液中熒光分析物濃度的設備以及使用該設備的方法。在一些實施例中，所述設備非侵入性地，例如通過激發(fā)患者的完整(intact)組織(例如口腔黏膜)測量熒光分析物濃度。在一些實施例中，所述設備通過激發(fā)血液樣本或者測量其它體外組織來測量熒光分析物濃度。
[0103]本申請中描述的設備通過在兩個交替的波長或波長范圍下激發(fā)組織來測量分析物的熒光。所述兩個波長被選擇成使得分析物在這兩個波長(其中之一可以位于分析物的激發(fā)峰處)下呈現(xiàn)比背景熒光團的熒光差異更大的熒光差異，并且在所述兩個波長下血液呈現(xiàn)基本上相似的吸收。相似程度可以由本領域普通技術人員適當確定。為了實現(xiàn)在組織中在兩個激發(fā)波長下光的充分相似吸收這一要求，可以通過使在兩個波長或波長范圍下光的有效穿透深度差最小化的方式來通過實驗確定所述激發(fā)波長。這可以通過如下操作在不包含分析物的代表性樣本上進行近似:將第一激發(fā)波長設定在分析物的最大激發(fā)效率對應的已知波長，然后沿著血液吸收峰的另一側掃描該激發(fā)波長直到背景熒光光譜具有期望強度和最相似的形狀。在下文中提供其實例。
[0104]盡管在本申請中使用血液的吸收特性(例如，以血色素作為主要吸收體)針對eZnPP的測量描述了所述設備，但是應當理解此處描述的原理可應用于具有相似熒光和吸收特性的其它分析物以及參考材料的測量。
[0105]eZnPP是形成紅血細胞的鐵供給的指示物。在血色素合成過程中，如果鐵缺乏使得鐵不能用于形成紅血細胞從而由原卟啉IX形成亞鐵血紅素，則鋅被螯合而不是形成eZnPP，eZNPP是對鐵耗盡的第一生化響應之一。
[0106]通過非侵入性的組織激發(fā)進行的eZnPP的測量需要量化方法來區(qū)分eZnPP的熒光與組織中的其它熒光團的熒光，即區(qū)分eZnPP的熒光與組織自發(fā)熒光。由于僅在紅血球中發(fā)現(xiàn)了 eZnPP，已經觀察到血液被顯示出自發(fā)熒光的組織的“稀釋”并不一階破壞所得到的信號的定量性質。即，在特定范圍內，eZnPP的測量對組織內血液濃度不敏感，即對組織中血液體積分數(shù)的值不敏感?？梢酝ㄟ^改變探頭配置，即，通過改變激發(fā)光纖和檢測光纖之間的空間分離，修改該對血液體積分數(shù)不敏感的范圍。
[0107]在示例性實施例中，熒光計通過在兩個交替的激發(fā)波長下檢查完整口腔黏膜的微循環(huán)來非侵入性地測量紅血細胞中的eZnPP熒光。熒光計也可以用于非侵入性地檢查諸如其它黏膜表面的其它組織，以及在皮膚色素沉著量允許的情況下檢查皮膚。熒光計照射黏膜并且將所引起的熒光發(fā)射到光電探測器。二極管激光器可以用作激發(fā)光源。熒光計也可以用于體外檢查組織樣本或者血液樣本。
[0108]在圖1中示意性地示出了熒光計100的示例性實施例。熒光計100包括用于照射患者的組織T的激發(fā)光源102以及用于分析熒光的光探測器104，光探測器104例如是熒光分光光度計(spectrophotofluorometer)。在一些實施例中，采用兩個或更多探測器,其中這些探測器的一部分通過透射分析物的發(fā)射波長范圍的波長范圍內的光的光學濾波器接收光，這些探測器的其它部分通過透射分析物的發(fā)射最大值之外的波長范圍內的光的光學濾波器接收光。熒光計100測量在患者的血管V中的紅血球E中發(fā)現(xiàn)的eZNPP的濃度。處理器106基于探測器104探測到的熒光確定eZnPP的濃度。
[0109]在示例性實施例中，通過光學探頭108向組織T提供光并且將熒光傳送到光探測器104。激發(fā)光源102提供兩個波長的用于組織激發(fā)的輻射。在示例性實施例中，通過第一和第二光源110和112提供交替的波長，該第一和第二光源110和112例如是在兩個波長(例如407nm和425nm)下操作的激光器或LED。束組合器114作為單個源以交替方式向組織T提供光。將交替的頻率選擇為足夠快以便顯示兩個發(fā)射譜中的例如由于患者移動導致的測量過程中的強度變化，使得該變化在譜的差中減小或抵消。已經觀察到如果患者在測量過程中移動則存在高的強度變化。然而，如果交替速度足夠快，則這些變化在兩個發(fā)射譜中都是可辨別的，通過減去它們，變化被抵消。已經觀察到，并行地測量發(fā)射譜(例如，用CCD探測器使得所有波長同時被測量)避免了這樣的結果，其中由于移動導致的強度變化在光譜中變成依賴于波長的強度變化(“峰”)?？梢蕴峁┩哥R和/或濾波器116來將光聚焦和/或引導到組織T。通過一個或多個光纖實現(xiàn)光從探頭108到光探測器104的傳送。單個光纖用于照射組織并且也用于將熒光傳輸?shù)教綔y器?？梢蕴峁┩哥R120和/或濾波器118來聚焦和/或去除傳送到探測器104的光中的噪聲。在考慮到背景組織熒光、散射、路徑長度、幾何學和其它因素之后，處理器106將熒光的強度與eZnPP/亞鐵血紅素比相關聯(lián)，并且在諸如顯示屏幕130、揚聲器132或振動單元134的輸出裝置中提供結果。在特定實施例中提供了可選的通信部件130，這將在下文中更詳細地描述。諸如電池的可選電源122可以包含在所述熒光計中，尤其是如果所述熒光計是便攜式設備。在一些實施例中，熒光計100可以直接連接到家庭或公共機構的電源。
[0110]設備100在圖1A中示出，圖1A指示了與光源102相關聯(lián)的光纖111——此處也稱為激發(fā)光纖，以及與光探測器(例如，光譜儀104)相關聯(lián)的光纖109——此處也稱為探測光纖。圖1B示出了激發(fā)光纖111與探測光纖109之間的第一間隔，S卩“光纖間間隔”。在圖1B中，光纖間間隔d = O。圖1C示出了第二光纖間間隔，即大約為1200μπι的間隔d。例如通過實驗選擇探頭108中的光纖間間隔d，以便獲得在生理相關范圍內對血液體積分數(shù)的最小依賴性。在圖2中示出了熒光計的一部分的示例性實施例的照片，該熒光計適于測量患者血液樣本，當然這種設備也可用于組織測量。
[0111]在載玻片上的血液樣本的測量中，eZnPP是主要熒光團之一，其具有位于約425nm(圖3)處的主導特征激發(fā)峰以及位于約590nm處的發(fā)射峰(圖4)。在紅血球內，eZnPP與血色素結合。血色素不發(fā)射熒光但是強烈吸收400-430nm的光。血色素的該吸收使得eZnPP的熒光減少。在正面血液熒光計的情況下，載玻片上血液樣本中的血色素和eZnPP幾乎吸收薄表面層中所有的激發(fā)光，該薄表面層允許以相等的效率收集發(fā)射的光。590nm的發(fā)射強度與eZnPP/亞鐵血紅素摩爾比成比例。
[0112]圖13比較了垂直軸上的由具有圖2所示的自由梁儀器構造的熒光計100進行的患者血液樣本(稀釋到4%)的測量結果(在425nm下激發(fā)；在590nm處發(fā)射；以a.u.(任意單位)進行測量)與水平軸上的Aviv血液熒光計的測量結果?？傮w上，所述測量結果密切相關；剩余的散射可以由熒光計100與Aviv血液熒光計相比對于eZnPP有更大的專一性來解釋。
[0113]與載玻片上的血液樣本的測量相對照，在所檢查的組織中(例如，在口腔黏膜的微循環(huán)中)的紅血球的非侵入性測量中，eZnPP是少數(shù)熒光團。相反，結締組織(膠原和彈性蛋白)是含有微循環(huán)的基質層的自發(fā)熒光的的主要來源。在非角質化口腔黏膜(唇黏膜、口腔和舌下黏膜)的薄覆上皮中，主導熒光團是線粒體還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和線粒體黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)。NADH的吸收譜并不延伸到425nm，因此將不對紅血球eZnPP的590nm發(fā)射峰處的熒光有貢獻。正如將在下文中所討論的，通過優(yōu)化探頭108中的激發(fā)光纖和探測光纖的配置，有可能最小化或消除上皮FAD對590nm處的熒光的貢獻。
[0114]在圖5中，示出了示例性光纖探頭108。中央探測光纖109被一個或多個(例如六個)激發(fā)光纖111包圍。圖6是非角質化口腔黏膜的示意圖。激發(fā)光(由箭頭L表示)必須穿過具有光散射元素的薄覆上皮層EL來到達也具有光散射元素的基質層S中的微循環(huán)中的紅血球E。[0115]使用圖5中公開的光纖探頭設計，人類患者的下唇黏膜的組織自發(fā)熒光光譜在圖7中示出。由于組織自發(fā)熒光的幅值顯著大于紅血球eZnPP的熒光，因此一些研究人員斷定口腔黏膜中的測量不可行。見 Chen X 的“Feasibility test for noninvasive detectionof zinc protoporphyrin in oral mucosa and retina，，(Biomedical Engineering2007 ；M.S.:1-71)。
[0116]該熒光計通過提供用于區(qū)分eZnPP熒光與組織自發(fā)熒光的交替雙波長熒光激發(fā)方法，克服了現(xiàn)已技術中的限制。如圖8中所示，血色素吸收在紅血球eZnPP的激發(fā)峰(425nm)和在407nm是相同的。通過在兩個波長(即，約407nm和約425nm)下交替激發(fā),可以從在425nm下激發(fā)的熒光發(fā)射譜減去在407nm下激發(fā)的熒光發(fā)射譜，來獲得與eZnPP/亞鐵血紅素摩爾比成比例的差異測量結果。在一些實施例中，該激發(fā)發(fā)生在兩個波長范圍，即約405到約415nm以及約420到約430nm。在組織測量中，可以調整激發(fā)光源的強度以給出自發(fā)熒光的相同熒光發(fā)射強度。這種調整將依賴于所述設備正使用的光源，例如，無論是正使用激光器還是正使用一些其它光源。此外，可以將發(fā)射強度標準化(例如，以407nm發(fā)射譜為標度)。在標準化的點處，所得到的差異譜將為零。在存在eZnPP時，在425nm下激發(fā)的發(fā)射強度將大于在407nm下激發(fā)的發(fā)射強度。兩個發(fā)射強度的差實際上專用于eZnPP，并且將線性地依賴于目標體積中的濃度。
[0117]第二激發(fā)波長(大約407nm)比425nm更有效地激發(fā)原卟啉IX(ePP)熒光。相應地，可以同時從不同的光譜收集關于鋅原卟啉(eZnPP和ePP)的信息。
[0118]實例
[0119]口腔黏膜的簡單組織假體(圖9所示)由以下構成:建模上皮細胞層并且建模基質層——含有溶解的彈性蛋白的溶液——的上覆的漫散射膜、作為光散射劑的脂肪乳劑(Iipofundin)、并且還有以1%稀釋的(eZnPP60 μ mol/mol血紅素，正常上限)全血樣本。圖10示出了該組織假體的熒光屬性，顯示了在有或者沒有血液的情況下膠原的激發(fā)譜。垂直線表示407和425nm的激發(fā)波長。
[0120]在圖11和12中概括了結果。每一幅圖都示出了在所指示的激發(fā)波長下的Fffl(發(fā)射熒光)。根據(jù)常規(guī)技術的590nm處的發(fā)射譜的簡單測量將不能夠檢測到eZnPP的發(fā)射峰(圖11)。相對照地，圖12示出了使用交替的雙波長熒光激發(fā)。相應地，差異譜Fm (425nm) -Fm (407nm)清楚地顯示了該組織假體中紅血球eZnPP的590nm處的特征發(fā)射峰，該紅血球eZnPP的濃度處于正常范圍的上限。在全血中，對于比值C (eZnPP)/C (血色素)，輸出被自動定量。在不受限于特定理論的情況下，應當理解，只要組織內的光學散射不顯著變化，則輸出將也是定量的。然而，另外的考慮包括患者內/患者之間的差異和/或探頭幾何結構。
[0121]在圖14中示出了熒光計200，其與上文中討論的熒光計100基本相同，實質性差別在此處注明。在一個示例性實施例中，熒光計200是包括電源(未示出)的便攜式單元，所述電源例如是手表類型的電池或者可再充電電池。熒光計200可以包括其中容納有探測器、處理器和電源的外殼226。為了提供便攜性，外殼226可以具有約2英寸到6英寸的總長度。熒光計200包括探頭208，探頭208用于通過按壓激活開關228來照射例如為黏膜或血液樣本的所檢查的組織以及將熒光傳送到光探測器。
[0122]熒光計200也包括一個或多個輸出部件。在一些實施例中，該輸出部件布置在所述外殼內或上。示例性輸出部件包括顯示屏幕230、揚聲器232和/或振動部件(未示出)。顯示屏幕230可以是IXD顯示器、AMOLED顯示器等等。特定輸出部件的輸出可以用于用信號通知用戶:成功地完成了分析物讀取。例如，顯示屏幕230可以顯示圖標，當獲得了成功的分析物讀數(shù)時該圖標被照亮。揚聲器232可以提供指示成功獲得了分析物讀數(shù)的聽得見的信號。振動部件類似地提供振動信號來表示成功的分析物讀數(shù)。如果分析物讀數(shù)是自我管理的(self-administered),或者如果在光亮的陽光或者其它條件使得難以看見顯示屏幕的環(huán)境中進行測試，這種能觸知或聽得見的輸出特別有用。
[0123]該輸出部件還提供所檢查的組織中的分析物濃度的指示。在一些實施例中，顯示器提供分析物濃度240的數(shù)值表示。揚聲器232可以替代地或者另外提供聽得見的數(shù)值分析物濃度。
[0124]對于熒光計200的特定用戶，原始分析物信息可能沒有意義。因此，熒光計200可以允許用戶或者健康護理提供者輸入分析物濃度的健康范圍的閾值濃度。在一些實施例中，該閾值濃度可以在制造時輸入，例如被編程在軟件中或者被硬編碼。在使用時，熒光計200將確定所檢測的鐵濃度是否低于先前選擇的鐵濃度。可以基于各種情況選擇這種鐵濃度，例如，以判斷個體是鐵缺乏還是鐵充足。顯示器或其它輸出裝置將向用戶提供指示242，該指示242表明鐵濃度低于該閾值。例如，顯示器將提供指示“LOW(低)”鐵濃度或者“IRONREPLETE (鐵充足)”等等。揚聲器提供聽得見的相同短語。振動部件可以被編程為以特定方式振動以表示已經超出了閾值，例如，兩次連續(xù)振動表示低鐵濃度。
[0125]熒光計200也可以被編程為跟蹤分析物濃度隨時間的趨勢。在一些實施例中，熒光計200包括存儲多個分析物讀數(shù)的存儲器，分析物讀數(shù)可以加上患者身份和時間戳的標簽。當獲得了特定患者的連續(xù)分析物讀數(shù)時，熒光計200可以確定分析物濃度是增加還是降低，以及這種增加或降低的速率。顯示器提供趨勢指示244，例如向上或向下的趨勢箭頭或者諸如 “ IRON CONCENTRATION INCREASING (鐵濃度增加)”或者 “ IRON CONCENTRATIONDECREASING(鐵濃度降低)”的文字指示。類似地，揚聲器230和振動部件能夠以與上文中針對分析物濃度描述的類似的方式向用戶提供這種信息。
[0126]熒光計300與上文中討論的熒光計100大致相同，實質性差別在此處注明。在一些實施例中，其用于提供單獨的監(jiān)視單元360，監(jiān)視單元360允許遠程地從用戶獲得信息。熒光計300包括用于與監(jiān)視單元360通信的通信部件。熒光計300可以包括與監(jiān)視器的有線連接，例如通過使用USB連接。如圖15中所示，通信部件可以無線地連接到監(jiān)視器，并且可以包括RF發(fā)射器、IR發(fā)射器、藍牙發(fā)射器或者WIFI發(fā)射器，用于向監(jiān)視單元360上的接收器提供所檢測到的eZnPP濃度或者其它關于患者和熒光計的信息。熒光計與監(jiān)視器之間的通信可以通過在熒光計上提供蜂窩發(fā)射器(GSM、CDMA等)或者衛(wèi)星發(fā)射器實現(xiàn)。
[0127]通信部件可以向監(jiān)視單元提供信號——與分析物濃度有關的信號。這種通信可以即刻發(fā)生或者在獲取了患者的分析物讀數(shù)之后的預定時間發(fā)生。在一些實施例中，熒光計300可以在確定分析物濃度超出閾值時傳送分析物讀數(shù)。
[0128]監(jiān)視單元360包括從熒光計300接收信號的接收器。在無線傳輸?shù)那闆r下，監(jiān)視器可以包括RF、IR、藍牙或WiFi接收器。對于有線連接，接收器部件360可以包括用于有線連接的電接觸。監(jiān)視單元360也可以包括處理器、存儲器部件、電源和用戶界面。在一些實施例中，可以從熒光計300省略顯示屏幕。[0129]在監(jiān)視單元360上提供用戶界面，用戶界面可以包括顯示單元330、揚聲器332、振動部件和輸入控制336，該輸入控制336例如是開關、按鈕、軟鍵、鍵盤、觸摸屏界面等。用戶界面可以提供組織340中的分析物濃度的指示。用戶界面通過指示鐵濃度“LOW(低)”來提供分析物濃度超過預定閾值的指示342。
[0130]設于監(jiān)視單元360上的存儲器存儲連續(xù)的分析物濃度并且可以例如用趨勢箭頭提供分析物濃度從先前的分析物濃度增加或降低的指示344。
[0131]例如可以通過用戶界面或者通過工廠設定對監(jiān)視單元360進行編程以存儲患者的健康目標。這種健康目標包括總體的健康濃度(fitness concentration),并且可以包括目標分析物濃度，例如，在期望的時限內實現(xiàn)推薦的鐵濃度。監(jiān)視單元360可以評價患者是否達到健康目標。例如，監(jiān)視器可以確定患者的鐵濃度正在增加。然后用戶界面可以用條形圖案類型的顯示346向患者提供鐵濃度的趨勢是向著健康目標的并且用戶已經達到患者健康目標的50%的指示。在一些實施例中，顯示屏幕330可以提供顏色改變(例如，從紅到綠)或者尺寸增加的圖標作為鐵濃度提高的指示。揚聲器332可以在聽覺上提供相同的信息。
[0132]用戶界面可以在確定分析物濃度和/或將分析物濃度與患者健康目標相比較之后向患者提供治療建議。例如，用戶界面可以提供消耗營養(yǎng)補充劑(例如消耗富鐵食物或者補充劑)來解決分析物濃度問題以及這樣的補充劑的量的建議348。用戶界面可以建議患者采用藥物化合物來解決特定分析物濃度的問題。
[0133]監(jiān)視單元360可以是臨床環(huán)境中的固定部件。在這種情況下，監(jiān)視單元可以是桌面或者膝上個人計算機并且通過AC家用電流接收電力。在一些實施例中，監(jiān)視單元360可以是便攜式單元。例如，監(jiān)視器可以是膝上計算機、蜂窩電話、平板計算機等等。監(jiān)視器可以是便攜式專用手持單元。
[0134]在圖16和17中示出了熒光計400，其與上文中討論的熒光計100基本相同，差別在此處注明。在示例性實施例中，熒光計400包括“自由梁”配置(例如，沒有光纖探頭的熒光計)。應當理解，熒光計400可以備選地包括基于光纖的配置。在示例性實施例中，熒光計400區(qū)分鐵缺乏血液樣本與鐵充足血液樣本。當進行體外測試時，在存在或不存在模仿組織中的光散射的試劑的情況下測試樣本。當進行體內測試時，如上文中所討論的那樣，將光源應用于完整的患者組織，例如口腔黏膜。在圖17和18中示意性地示出了測試設備的實施例。
[0135]熒光計400包括用于照射患者的組織T的激發(fā)光源402以及用于分析熒光的光探測器404。在一些實施例中，光源402是500W的短弧Xe燈(T-light.Karl Storz,Tuttlingen, Germany)白光源，并且光探測器404是冷卻CXD光譜儀。熒光計400測量在患者的血管中的體內的或者在試管405中保持的血液樣本中的體外的紅血球中發(fā)現(xiàn)的eZnPP的濃度?？梢詫ο♂尩难簶颖具M行體外測量，該血液樣本具有在磷酸鹽緩沖鹽水(saline)中2%全血的濃度。樣本體積可以為約3000 μ 1，在試管中包含60 μ I全EDTA血。正如在上文中關于熒光計100所討論的，處理器(未示出)基于探測器404探測到的熒光確定eZnPP的濃度。
[0136]通過激發(fā)光源402向組織T提供光并且將熒光傳送到光探測器404，光源402提供用于組織激發(fā)的輻射。在一個示例性實施例中，通過可調光學濾波器440提供交替波長。在一些實施例中，光學濾波器單元包括:具有可調波長和可調帶寬的光學濾波器440，在此處更詳細地描述；能夠探測從520到IOOOnm的發(fā)射譜的探測單元，并且光學濾波器單元結合了可以容易地轉換成基于光纖的配置的自由梁形式。在測試配置中，光被光學濾波使得所傳送的光的中心波長在藍色波長范圍395nm-431nm內可調諧，同時保持光譜帶寬h(例如，5nm半高全寬，“FWHM”)。在波長范圍500nm_750nm內的光被抑制，其中0D>10。
[0137]熒光計400使用交替波長(407nm和425nm)進行組織激發(fā)來實施此處描述的用于測量熒光分析物的技術。使用參考HPLC方法(Immundiagnostik AG)和常規(guī)正面血液熒光計452 (Aviv ;如圖17中所示)和eZnPP-熒光計400，建立用于全血樣本中原卟啉測量的過程。
[0138]繼續(xù)參考圖16，可以提供準直透鏡415和/或清除濾波器417來經由二向色分束器419和透鏡421將光聚焦和/或引導到樣本T。藍光光束被聚焦到樣本T上，其中焦點直徑為2mm。在樣本T上，總的激發(fā)光功率為6mW(中心波長425nm，波長依賴)。從樣本T發(fā)射的熒光穿過分束器419向后傳送并且被長通濾波器418 (例如0G515，Schott AG7Mainz,Germany)和透鏡420濾波,將可用探測范圍限制到520nm-750nm。最后,將突光稱合到排列成圓形的由7根200 μ m-直徑的光纖構成的橫截面轉換光纖409。在光纖束的另一端線性地排列的這些光纖被耦合到溫度調節(jié)的CXD光譜儀404(例如，探測范圍:340nm-1022nm，S2000-TR, Ocean Optics, Inc.，Dunedin, FL, USA)中，產生 5nm 的有效光譜分辨率。
[0139]為了可選地允許校正依賴于波長和時間的強度變化，進行了熒光標準測量。例如，短弧燈402的發(fā)射強度是依賴于波長的，并且濾波的光的強度也是依賴于波長的。此外，燈402的總功率在使用過程中可能變化。熒光標準包括固定在試管405的壁處的Imm厚的市場上可購買到的含有 Rhodamin B (1BF/RB, Starna GmbH, Pfungstadt, Germany)的固體聚甲基丙烯酸甲酯。
[0140]在考慮到背景組織熒光、散射、路徑長度、幾何學和其它因素之后，處理器將熒光的強度與eZnPP/亞鐵血紅素比相關聯(lián)，并且在諸如顯示屏幕、揚聲器或振動單元的輸出裝置中提供結果。在特定實施例中提供了可選的通信部件，這將在下文中更詳細地描述。諸如電池的可選電源可以包含在所述熒光計中，尤其是如果所述熒光計是便攜式設備。在一些實施例中，熒光計400可以直接連接到家庭或公共機構的電源。
[0141]可調濾波器
[0142]可調光學濾波器440的儀器使用在圖16和18中示出。濾波器單元440允許同時選擇中心濾波波長和光譜帶寬，來用于需要在小的光譜帶寬下進行光探測或者光照射的應用。可調光學濾波器單元440提供改善的光透射效率并且使得有可能在沒有掃描裝置的情況下對圖像和光纖束進行光譜濾波。盡管在此處就熒光光譜學描述濾波器單元440，但是濾波器單元440可以應用于熒光顯微鏡、熒光成像以及應用于諸如熒光壽命成像顯微鏡的高級顯微鏡應用中。為了照射，濾波器440可以用于濾波的不相干光源以在小光譜帶寬下實現(xiàn)強照射強度，例如用于熒光顯微鏡、熒光光譜學并且更一般性地用于可調激光器不現(xiàn)實(例如由于成本)的應用的照射。
[0143]如圖18所示，濾波器單元440包括兩個可調帶通光學濾波器444和446，例如能夠獨立旋轉以選擇穿過濾波器單元440的光束的入射角的Semrock Versachrome?濾波器。在獲取了激發(fā)波長的熒光發(fā)射譜之后，光閥442關閉以防止進一步照射樣本T?？梢杂孟嗤脑O置記錄黑暗譜。提供步進馬達控制器448，以允許承載光學濾波器的兩個步進馬達以亞度(sub-degree)精確度在高轉速下獨立旋轉。
[0144]在圖19-24中示意性地示出了濾波器單元440的部件、設計和功能。在圖19中，穿過濾波器單元440的光束被指定為束部分480、482和484。束部分480——典型具有大光譜寬度的未經濾波的光的準直束——透射通過光學濾波器444，例如能夠如箭頭Rl的角方向(以及與箭頭Rl所指示的相反的角方向)所指示地旋轉的Versachrome濾波器。被濾波器444濾波的經濾波的光束482具有固定光譜帶寬，并且可以由濾波器444相對于束480在濾波器444上的入射的角度選擇中心波長。光束482透射通過濾波器446，例如能夠如箭頭R2的角方向(以及與箭頭R2所指示的相反的角方向)所指示地旋轉的Versachrome濾波器，得到光束484。結果在圖20中示出，圖20示出了穿過兩個濾波器444和446的有效透射的比例。實線代表對于相對于光束方向定義的兩個不同角度、穿過第一濾波器444的透射。典型地，角度2大于角度I。點線代表對于兩個不同角度、穿過第二濾波器446的透射。濾波器單元440的總透射特性是兩個透射曲線(濾波器444和濾波器446)——實線和虛線——的乘積，在圖20中示為所述曲線的交疊下方的陰影區(qū)域。在示例性實施例中，濾波器444和濾波器446提供約60%的光透射。如果將兩個相似的濾波器用于濾波器444和446，則這兩個濾波器的角度必須被獨立地選擇，因為濾波器透射的角度依賴性是非線性的。實例:角度1:a(濾波器444) = 20°，a(濾波器446) = 0°，得到5nm的光譜帶寬；角度2:a(濾波器444) = 40°，a(濾波器446) = 35°在較小的中心波長處也得到5nm的光譜帶寬。
[0145]如圖21所示，在光透射通過濾波器444和446之后，分束器419可以被添加到濾波器單元440，用于監(jiān)測經濾波的光的一部分，例如光束586。該光的這部分可以被光譜儀404檢測或者被功率表檢測以監(jiān)視光譜帶寬、功率或者二者。
[0146]如圖22-25中所示，在光束穿過濾波器的非垂直透射期間，發(fā)生光束的平行偏移。如果如圖22中所示設置濾波器，則濾波器444和446提供的偏移累加成大的凈偏移。如圖22中所示，光束682相對于光束680的偏移01和光束684相對于光束682的偏移02得到相對于光束680的總偏移03。(虛線用于代表不存在濾波器444和446時光束680的假設軌跡)。如果濾波器相反旋轉，即在與圖23所示的相反的方向上旋轉，則光束684’相對于光束680’的偏移06 (偏移04和偏移05的累計偏移)從偏移03顯著減小但不消除,這是因為濾波器444和446的角度是不同的。在一些實施例中，如圖24中所示，可以插入第三光學元件449，例如提供100%的透射以及η>1的折射率的一塊平面玻璃，在這種情況下，光束680〃與光束686〃之間的偏移010被消除(S卩，010 = O)。
[0147]在體外測試期間，血液樣本和組織假體可包含光散射劑以模仿諸如口腔黏膜的組織的光學特性。發(fā)現(xiàn)了直徑為約0.5 μ m的乳液微滴的自發(fā)熒光很少并且在測試所需時間期間保持懸浮，因此是適當?shù)氖纠怨馍⑸鋭?br> [0148]圖25-30示出了組織的激發(fā)譜和發(fā)射譜。z軸代表任意單位(a.u.)。使用具有5nm半高全寬(FWHM)的帶寬的單個激發(fā)中心波長來獲得相關聯(lián)的發(fā)射譜。為了確定407nm和425nm是測量血液樣本的最佳交替波長，在血液樣本(在鹽水中2% )中獲得激發(fā)-發(fā)射矩陣，該血液樣本具有通過常規(guī)正面Aviv血液熒光計確定的在30-80 μ mol/mol亞鐵血紅素參考(“正?！?范圍和鐵缺乏范圍(>80 μ mol/mol亞鐵血紅素)內的eZnPP濃度。(在圖中，“ZnPP”是指紅血球鋅原卟啉濃度。在圖25中，例如，“ZnPP = 198”的意思是紅血球鋅原卟啉濃度為198ymol ZnPP/mol亞鐵血紅素。)在圖25-30中示出了典型的矩陣。eZnPP峰804在圖25-30中在425nm的激發(fā)下示出。為了確定血液中eZnPP的水平，407nm和425nm提供最佳性能作為交替波長對。
[0149]如圖31-36中所示，交替(407nm-425nm)波長方法顯著減少或消除了背景全血自發(fā)熒光，常規(guī)單波長(425nm)研究(發(fā)現(xiàn))所述背景全血自發(fā)熒光產生升高的基線。y軸代表任意單位(a.u.)。常規(guī)單波長測量(425nm)由線802 (上面的線)及其相關聯(lián)的eZnPP峰804指示。(圖31對應于在圖25中示出的針對425nm的激發(fā)波長并且eZnPP = 75的數(shù)據(jù))。根據(jù)本申請中描述的實施例的交替(407nm-425nm)波長方法由具有相關聯(lián)的eZnPP峰808的線806指示。
[0150]實例
[0151]使用來自 Institut fur Laboratoriumsmedizin, Klinikum der UniversitatMunchen的匿名患者全血樣本進行了研究,通過參考HPLC方法(Immundiagnostik AG)、通過Aviv血液熒光計、并且通過本申請中描述的具有自由梁配置的ZnPP-熒光計400，對全血樣本進行針對紅血球鋅原卟啉(“eZnPP”)濃度的預期分析。
[0152]eZnPP濃度的參考(“正?！?范圍是30_80 μ mol/mol亞鐵血紅素。eZnPP濃度的鐵缺乏范圍是>80 μ mol/mol亞鐵血紅素。該研究包括在如下情況下的血液樣本的eZnPP熒光計測量:(i)沒有光散射劑，血液體積分數(shù)為0.02 ； (ii)存在較小(0.5 μ m)的乳液微滴作為散射劑，來提供生理范圍內的散射系數(shù)(大約為ys’ = 1-4^1的減小的散射系數(shù))，以上(i)和(ii)與(iii)血液體積分數(shù)的生理范圍(約0.02-0.08)相結合。合計，在35個血液樣本中每一個的生理范圍內，獲得了在光散射和全血濃度的11個不同組合下的35個血液樣本的一系列研究的結果。在這些樣本中，由HPLC參考方法確定的鐵缺乏的發(fā)病率為 69%。
[0153]對于所有測量，光源都被調諧到425nm和407nm(中心波長)，其中光譜帶寬為5nmFffHM0在獲取了激發(fā)波長的熒光發(fā)射譜之后，光閥關閉以防止進一步照射樣本，并且用相同的設置記錄黑暗譜。
[0154]對于Rhodamin B熒光標準的測量，CXD光譜儀的積分時間被設定為40ms，在16個光譜上內部平均。包括濾波器單元和光閥的波長調諧所需的時間在內，測量時間是4s。對于顯示出弱得多的熒光的血液樣本的測量，積分時間被設定為400ms，在4個光譜上內部平均，導致IOs的總測量時間。證實了在測量過程中信號保持穩(wěn)定。
[0155]在此處描述示例性的光譜校準和標準化過程。從所有原始的未校正的光譜Fmcorrected (λ )，減去對應的黑暗譜D ( λ )。將所得到的光譜乘以因子C_itatim，該因子依賴于激發(fā)波長并且用于補償依賴波長和時間的激發(fā)光強度變化以及補償光學調整變化。此外，將所得到的光譜除以檢測濾波器的依賴于波長的透射Tfilte( λ )，并且乘以包括光纖透射和光譜儀靈敏度的依賴于波長的因子Csp—te( λ)。這些附加的校準因子允許將校正的光譜( λ )與使用其它裝置測量的光譜相比較，這是因為檢測光學器件和光譜儀的光譜靈敏度的影響被補償了。在等式(I)中示出了完成的校準過程:
【權利要求】
1.一種用于非侵入性地測量患者血液中的熒光分析物的濃度的設備，包括: 光源，其用于提供在第一波長范圍和第二波長范圍處對所述分析物和血液的激發(fā)，所述第一和第二激發(fā)波長范圍被選擇成使得所述分析物在所述第一和第二激發(fā)波長范圍處呈現(xiàn)發(fā)射強度的差異并且使得血液的光吸收在所述第一和第二波長范圍處是相似的； 一個或多個探測器，其用于探測在所述第一激發(fā)波長范圍和所述第二激發(fā)波長范圍處的所述熒光分析物的發(fā)射譜的一部分；以及 處理器，其適于基于在所述第一激發(fā)波長范圍和所述第二激發(fā)波長范圍處激發(fā)的所述發(fā)射譜的所述部分之間的差異來確定代表所述分析物的所述濃度的導出信號。
2.根據(jù)權利要求1所述的設備，其中，所述設備用于測量全血中熒光分析物的濃度。
3.根據(jù)權利要求1所述的設備，還包括:可調濾波器單元，其在所述第一波長范圍和所述第二波長范圍處提供對所述血液和所述分析物的激發(fā)。
4.根據(jù)權利要求3所述的設備，其中，所述可調濾波器單元包括第一光學濾波器和第二光學濾波器，所述第一和第二光學濾波器能夠獨立地改變由所述光源提供的光的入射角。
5.根據(jù)權利要求3所述的設備，其中，所述可調濾波器單元包括兩個可調帶通濾波器。
6.根據(jù)權利要求3所述的設備，其中，所述可調濾波器單元包括第一光學濾波器和第二光學濾波器以及第三濾波器，該第三濾波器用于校正經過所述第一和第二光學濾波器的光的偏移。
7.根據(jù)權利要求1所述的設備，還包括:一個或多個光學濾波器， 其中所述熒光分析物的發(fā)射譜限定一波長范圍，并且 其中所述探測器包括一個或多個光敏元件，所述一個或多個光敏元件接收穿過透射所述熒光分析物的所述發(fā)射譜的波長范圍內的光的所述一個或多個光學濾波器的光。
8.根據(jù)權利要求7所述的設備，其中，所述熒光分析物的所述發(fā)射譜限定發(fā)射最大值， 其中所述探測器的第一部分接收穿過透射在所述熒光分析物的發(fā)射譜的波長范圍內的光的所述光學濾波器的光，并且 其中所述探測器的第二部分接收穿過透射在所述熒光分析物的發(fā)射最大值之外的波長范圍內的光的光學濾波器的光。
9.根據(jù)權利要求1所述的設備，其中，所述光源包括燈。
10.根據(jù)權利要求1所述的設備，其中，所述光源包括一個或多個激光二極管。
11.根據(jù)權利要求1所述的設備，其中，所述光源包括一個或多個發(fā)光二極管。
12.根據(jù)權利要求1所述的設備，還包括:與所述光源相關聯(lián)的光纖。
13.根據(jù)權利要求1所述的設備，還包括:與所述探測器相關聯(lián)的光纖。
14.根據(jù)權利要求1所述的設備，還包括:探頭，其包括與所述光源相關聯(lián)的光纖和與所述探測器相關聯(lián)的光纖。
15.根據(jù)權利要求14所述的設備，其中，探頭，其包括包圍與所述探測器相關聯(lián)的光纖的與所述光源相關聯(lián)的多條光纖。
16.根據(jù)權利要求14所述的設備，其中，所述探頭包括包圍與所述光源相關聯(lián)的光纖的與所述探測器相關聯(lián)的多條光纖。
17.根據(jù)權利要求14所述的設備，其中，與所述光源相關聯(lián)的所述光纖和與所述探測器相關聯(lián)的所述光纖的光纖間間隔被選擇成使得所述導出信號對于血液體積分數(shù)不敏感。
18.根據(jù)權利要求14所述的設備，其中，與所述光源相關聯(lián)的所述光纖和與所述探測器相關聯(lián)的所述光纖的光纖間間隔被選擇成在所述組織的選定深度實現(xiàn)最大探測靈敏度。
19.根據(jù)權利要求18所述的設備，其中，所述組織的所述選定深度被選擇為具有所述熒光分析物的最高期望濃度的深度。
20.根據(jù)權利要求1所述的設備，還包括:電源。
21.根據(jù)權利要求20所述的設備，其中，所述電源是可再充電電池。
22.根據(jù)權利要求20所述的設備，還包括:外殼，其適于容納所述探測器、所述處理器和所述電源。
23.根據(jù)權利要求22所述的設備，其中，所述外殼的長度小于6英寸。
24.根據(jù)權利要求1所述的設備，還包括:輸出部件。
25.根據(jù)權利要求24所述的設備，還包括:外殼，其適于容納所述探測器、所述處理器和所述輸出部件。
26.根據(jù)權利要求24所述的設備，其中，所述輸出部件是顯示屏幕。
27.根據(jù)權利要求24所述的設備，其中，所述輸出部件是揚聲器。
28.根據(jù)權利要求24所述的設備，其中，所述輸出部件是振動器。
29.根據(jù)權利要求24所述的設備，其中，所述輸出部件提供所述組織中的分析物濃度的指示。
30.根據(jù)權利要求24所述的設備，其中，所述輸出部件提供所述分析物的濃度超過預定閾值的指示。
31.根據(jù)權利要求24所述的設備，還包括:存儲器，其存儲至少一個分析物濃度，并且其中所述輸出部件適于提供分析物濃度從所述先前分析物濃度增加或減少的指示。
32.根據(jù)權利要求1所述的設備，還包括:通信部件。
33.根據(jù)權利要求32所述的設備，其中，所述通信部件包括RF發(fā)射器。
34.根據(jù)權利要求32所述的設備，其中，所述通信部件包括USB連接器。
35.根據(jù)權利要求32所述的設備，其中，所述通信部件包括IR發(fā)射器。
36.根據(jù)權利要求32所述的設備，其中，所述通信部件包括蜂窩電話。
37.根據(jù)權利要求32所述的設備，其中，所述通信部件包括WiFi發(fā)射器。
38.一種用于非侵入性地測量患者血液中熒光分析物的濃度的系統(tǒng)，包括: 根據(jù)權利要求32所述的設備；以及 監(jiān)視器單元， 其中所述通信部件向所述監(jiān)視器單元提供與分析物濃度有關的輸出信號。
39.根據(jù)權利要求38所述的系統(tǒng)，其中，所述處理器適于在所述分析物濃度超出預定閾值時向所述監(jiān)視器單元提供輸出信號。
40.根據(jù)權利要求38所述的系統(tǒng)，其中，所述監(jiān)視器單元包括用戶界面。
41.根據(jù)權利要求40所述的系統(tǒng)，其中，所述用戶界面提供所述組織中的分析物濃度的指示。
42.根據(jù)權利要求40所述的系統(tǒng)，其中，所述用戶界面提供所述分析物濃度超過預定閾值的指示。
43.根據(jù)權利要求40所述的系統(tǒng)，其中，所述監(jiān)視器單元包括存儲器，所述存儲器存儲至少一個先前分析物濃度，并且其中所述用戶界面適于提供分析物濃度從所述先前分析物濃度增加或減少的指示。
44.根據(jù)權利要求40所述的系統(tǒng)，其中，所述用戶界面為用戶提供存儲與分析物濃度相關的健康目標的選項，并且其中所述用戶界面提供向著或遠離所述健康目標的趨勢的指示。
45.根據(jù)權利要求40所述的系統(tǒng)，其中，所述用戶界面提供與分析物濃度相關的治療建議。
46.根據(jù)權利要求45所述的系統(tǒng)，其中，所述治療建議包括營養(yǎng)攝取量。
47.根據(jù)權利要求45所述的系統(tǒng)，其中，所述治療建議包括藥物性化合物的給予量。
48.根據(jù)權利要求38所述的系統(tǒng)，其中，所述監(jiān)視器單元是便攜的。
49.根據(jù)權利要求38所述的系統(tǒng)，其中，所述監(jiān)視器單元是個人計算機。
50.根據(jù)權利要求38所述的系統(tǒng)，其中，所述監(jiān)視器單元是電話。
51.一種用于非侵入性地測量患者血液中紅血球鋅原卟啉(eZnPP)的濃度的設備，其中所述濃度作為eZnPP/亞鐵血紅素比進行測量，所述設備包括: 光源，用于在第一波長范圍和第二波長范圍處提供對組織的激發(fā)，所述第一激發(fā)波長范圍被選擇在eZnPP的激發(fā)峰處，所述第二激發(fā)波長范圍被選擇性成使得血液的吸收類似于所述第一激發(fā)波長范圍的血液吸收； 一個或多個探測器，其用于探測在所述第一激發(fā)波長范圍和所述第二激發(fā)波長范圍處的發(fā)射譜的一部分；以及 處理器，其用于基于在所述第一激發(fā)波長范圍和所述第二激發(fā)波長范圍處激發(fā)的所述發(fā)射譜的所述部分之間的差異確定eZnPP的濃度。
52.根據(jù)權利要求51所述的設備，其中，所述設備用于測量全血中eZnPP的濃度。
53.根據(jù)權利要求51所述的設備，還包括:可調濾波器單元，其在所述第一波長范圍和所述第二波長范圍處提供對所述血液和eZnPP的激發(fā)。
54.根據(jù)權利要求53所述的設備，其中，所述可調濾波器單元包括第一光學濾波器和第二光學濾波器，所述第一和第二光學濾波器能夠獨立地改變由所述光源提供的光的入射角。
55.根據(jù)權利要求53所述的設備，其中，所述可調濾波器單元包括兩個可調帶通濾波器。
56.根據(jù)權利要求53所述的設備，其中，所述可調濾波器單元包括第一光學濾波器和第二光學濾波器以及第三光學元件，該第三光學元件用于校正經過所述第一和第二光學濾波器的光的偏移。
57.根據(jù)權利要求51所述的設備，還包括:一個或多個光學濾波器， 其中eZnPP的發(fā)射譜限定一波長范圍，并且 其中所述探測器包括一個或多個光敏元件，所述光敏元件接收穿過透射eZnPP的所述發(fā)射譜的波長范圍內的光的所述一個或多個光學濾波器的光。
58.根據(jù)權利要求57所述的設備，其中，eZnPP的發(fā)射譜限定發(fā)射最大值， 其中所述探測器的第一部分接收穿過透射在eZnPP的發(fā)射譜的波長范圍內的光的所述光學濾波器的光，并且 其中所述探測器的第二部分接收穿過透射在eZnPP的發(fā)射最大值之外的波長范圍內的光的光學濾波器的光。
59.根據(jù)權利要求51所述的設備，其中，所述光源包括燈。
60.根據(jù)權利要求51所述的設備，其中，所述光源包括一個或多個激光二極管。
61.根據(jù)權利要求51所述的設備，其中，所述光源包括一個或多個發(fā)光二極管。
62.根據(jù)權利要求51所述的設備，其中，所述光源包括一個或多個激光二極管。
63.根據(jù)權利要求51所述的設備，其中，所述光源包括一個或多個發(fā)光二極管。
64.根據(jù)權利要求51所述的設備，還包括:與所述光源相關聯(lián)的光纖。
65.根據(jù)權利要求51所述的設備，還包括:與所述探測器相關聯(lián)的光纖。
66.根據(jù)權利要求51所述的設備，還包括:探頭，其包括與所述光源相關聯(lián)的光纖和與所述探測器相關聯(lián)的光纖。
67.根據(jù)權利要求66所述的設備，其中，探頭，其包括包圍與所述探測器相關聯(lián)的光纖的與所述光源相關聯(lián)的多條光纖。
68.根據(jù)權利要求66所述的設備，其中，所述探頭包括包圍與所述光源相關聯(lián)的光纖的與所述探測器相關聯(lián)的多條光纖。
69.根據(jù)權利要求66所述的設備，其中，與所述光源相關聯(lián)的所述光纖和與所述探測器相關聯(lián)的所述光纖的光纖間間隔被選擇成使得所述導出信號對于血液體積分數(shù)不敏感。
70.根據(jù)權利要求66所述的設備，其中，與所述光源相關聯(lián)的所述光纖和與所述探測器相關聯(lián)的所述光纖的光纖間間隔被選擇成在組織的選定深度處實現(xiàn)最大探測靈敏度。
71.根據(jù)權利要求70所述的設備，其中，所述組織的所述選定深度被選擇為具有所述熒光分析物的最高期望濃度的深度。
72.根據(jù)權利要求51所述的設備，還包括:電源。
73.根據(jù)權利要求72所述的設備，其中，所述電源是可再充電電池。
74.根據(jù)權利要求72所述的設備，還包括:外殼，其適于容納所述探測器、所述處理器和所述電源。
75.根據(jù)權利要求74所述的設備,其中,所述外殼的長度小于6英寸。
76.根據(jù)權利要求51所述的設備，還包括:輸出部件。
77.根據(jù)權利要求76所述的設備，還包括:外殼，其適于容納所述探測器、所述處理器和所述輸出部件。
78.根據(jù)權利要求76所述的設備，其中，所述輸出部件是顯示屏幕。
79.根據(jù)權利要求76所述的設備，其中，所述輸出部件是揚聲器。
80.根據(jù)權利要求76所述的設備，其中，所述輸出部件是振動器。
81.根據(jù)權利要求76所述的設備，其中，所述輸出部件提供所述組織中的分析物濃度的指示。
82.根據(jù)權利要求76所述的設備，其中，所述輸出部件提供所述分析物濃度超過預定閾值的指示。
83.根據(jù)權利要求76所述的設備，還包括:存儲器，其存儲至少一個先前分析物濃度，并且其中所述輸出部件適于提供分析物濃度從所述先前分析物濃度增加或減少的指示。
84.根據(jù)權利要求51所述的設備，還包括:通信部件。
85.根據(jù)權利要求84所述的設備，其中，所述通信部件包括RF發(fā)射器。
86.根據(jù)權利要求84所述的設備，其中，所述通信部件包括USB連接器。
87.根據(jù)權利要求84所述的設備，其中，所述通信部件包括IR發(fā)射器。
88.根據(jù)權利要求84所述的設備，其中，所述通信部件包括蜂窩電話。
89.根據(jù)權利要求84所述的設備，其中，所述通信部件包括WiFi發(fā)射器。
90.一種用于非侵入性地測量患者血液中熒光分析物的濃度的系統(tǒng)，包括: 根據(jù)權利要求84所述的設備；以及 監(jiān)視器單元， 其中所述通信部件向所述監(jiān)視器單元提供與分析物濃度有關的輸出信號。
91.根據(jù)權利要求90所述的系統(tǒng)，其中，所述處理器適于在所述分析物濃度超出預定閾值時向所述監(jiān)視器單元提供輸出信號。
92.根據(jù)權利要求90所述的系統(tǒng)，其中，所述監(jiān)視器單元包括用戶界面。
93.根據(jù)權利要求92所述的系統(tǒng)，其中，所述用戶界面提供所述組織中的分析物濃度的指示。
94.根據(jù)權利要求92所述的系統(tǒng)，其中，所述用戶界面提供所述分析物濃度超過預定閾值的指示。
95.根據(jù)權利要求92所述的系統(tǒng)，其中，所述監(jiān)視器單元包括存儲器，所述存儲器存儲至少一個先前分析物濃度，并且其中所述用戶界面適于提供分析物濃度從所述先前分析物濃度增加或減少的指示。
96.根據(jù)權利要求92所述的系統(tǒng)，其中，所述用戶界面為用戶提供存儲與分析物濃度相關的健康目標的選項，并且其中所述用戶界面提供向著或遠離所述健康目標的趨勢的指/Jn ο
97.根據(jù)權利要求92所述的系統(tǒng)，其中，所述用戶界面提供與分析物濃度相關的治療建議。
98.根據(jù)權利要求97所述的系統(tǒng)，其中，所述治療建議包括營養(yǎng)攝取量。
99.根據(jù)權利要求97所述的系統(tǒng)，其中，所述治療建議包括藥物性化合物給予量。
100.根據(jù)權利要求97所述的系統(tǒng)，其中，所述監(jiān)視器單元是便攜的。
101.根據(jù)權利要求97所述的系統(tǒng)，其中，所述監(jiān)視器單元是個人計算機。
102.根據(jù)權利要求97所述的系統(tǒng)，其中，所述監(jiān)視器單元是電話。
103.一種用于同時測量患者血液中紅血球鋅原卟啉(eZnPP)和紅血球原卟啉IX(ePP)的濃度的設備，其中作為eZnPP/亞鐵血紅素比和ePP/亞鐵血紅素比測量eZnPP和ePP的濃度，所述設備包括: 光源，用于在第一波長范圍和第二波長范圍處提供對組織的激發(fā)，所述第一激發(fā)波長范圍被選擇在eZnPP的激發(fā)峰以及所述第二激發(fā)波長范圍被選擇性成使得血液的吸收類似于所述第一激發(fā)波長范圍的血液吸收； 一個或多個探測器，其用于探測在所述第一激發(fā)波長范圍和所述第二激發(fā)波長范圍處的發(fā)射譜的一部分；以及 處理器，其用于基于在所述第一激發(fā)波長范圍和所述第二激發(fā)波長范圍處激發(fā)的所述發(fā)射譜的所述部分之間的差異確定eZnPP和ePP的濃度。
104.一種用于非侵入性地測量患者血液中紅血球鋅原卟啉(eZnPP)的濃度的設備，其中所述濃度作為eZnPP/亞鐵血紅素比進行測量，所述設備包括: 光源，其用于在約425nm和約407nm處提供組織的激發(fā)； 探測器，其用于探測在約425nm和約407nm處激發(fā)的發(fā)射譜的一部分；以及處理器，其用于基于在約425nm和約407nm處激發(fā)的所述發(fā)射譜的所述部分之間的差異確定eZnPP的濃度。
105.一種用于測量患者血液中紅血球鋅原卟啉(eZnPP)的濃度的設備，其中所述濃度作為eZnPP/亞鐵血紅素比進行測量，所述設備包括: 光源，其用于在約425nm和約407nm處提供組織的激發(fā)； 探測器，其用于探測在約425nm和約407nm處激發(fā)的發(fā)射譜的一部分；以及處理器，其用于基于在約425nm和約407nm處激發(fā)的所述發(fā)射譜的所述部分之間的差異確定eZnPP的濃度。
106.一種用于非侵入性地測量患者血液中熒光分析物的濃度的方法，包括:在第一波長范圍和第二波長 范圍處激發(fā)組織，所述第一和第二激發(fā)波長范圍被選擇成使得所述熒光分析物在所述第一和第二激發(fā)波長范圍呈現(xiàn)的發(fā)射強度的差異大于背景熒光團的發(fā)射強度差異并且使得血液的光吸收在所述第一和第二波長范圍處是相似的；探測在所述第一激發(fā)波長范圍和所述第二激發(fā)波長范圍處的發(fā)射譜的一部分；以及基于在所述第一激發(fā)波長范圍和所述第二激發(fā)波長范圍處激發(fā)的所述發(fā)射譜之間的差異確定所述熒光分析物的濃度。
107.一種用于濾波光束或圖像的設備，包括: 第一光學濾波器，其限定相對于所述光束的可調入射角； 第二光學濾波器，其限定相對于所述光束的可調入射角； 其中所述第一光學濾波器的入射角和所述第二光學濾波器的所述入射角能夠被獨立調整； 其中能夠通過調整相對于所述光束的所述第一濾波器的入射角，調諧穿過所述第一和第二光學濾波器的光的中心波長；以及 其中能夠通過調整相對于所述光束的所述第一濾波器和第二濾波器的入射角，調諧穿過所述第一和第二光學濾波器的光的光譜帶寬。
108.根據(jù)權利要求107所述的設備，其中，所述第一和第二濾波器中的每一個都包括可調諧帶通濾波器。
109.根據(jù)權利要求107所述的設備，還包括:第三光學元件，其校正穿過所述第一和第二光學濾波器的光的偏移。
【文檔編號】G01N33/53GK103930782SQ201280055860
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2012年9月14日 優(yōu)先權日:2011年9月15日
【發(fā)明者】G·M·布里滕哈姆, H·斯特普, G·亨尼格 申請人:紐約市哥倫比亞大學信托人