專利名稱：無水多相凝膠體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以無水多相^^體系形式的可局部施用的組*。
背景技術(shù)：
M各樣的可局部施用的組^是iW技術(shù)中已知的。所述可經(jīng)皮施用的 體系的兩種典型產(chǎn)品是霜骨和軟骨。
霜骨是包括^ 目與^:劑的乳液。在jttj^上區(qū)分為油包7j^水包油乳
液，這絲于^^]何種類型的享lyf匕劑。然而，在每種情況下，都涉及含7JC的體系。
霜骨的許多^^]者感覺尤其有利的是這些霜骨的容易分布'f蜂霜骨在M
上:l^^不發(fā)粘和油^ii一事實。
然而，霜骨的一^:點是，它們僅僅具有低的吸留。通過吸留來實現(xiàn)M
的角質(zhì)層的7jc合，和角質(zhì)層可吸收其重量的3 - 5倍的水并JL^ii一狀態(tài)下變得
更可滲透0
另外，霜青作為活性物質(zhì)的載體的應(yīng)用受到限制，因為^t必要存在于洗
劑中的水強烈地P艮制或者甚至排除摻A7K^t感物質(zhì)。
相反，軟骨通常^于脂肪類材料的半固*藥形式，它們適合于夕卜部施
用。 一類軟骨狄7jc烴軟骨(油脂軟骨)，其包械長為"-"的直Mil支鏈的
烴且也可包含環(huán)烷烴。典型的制劑包含與高熔點的具有較^4鏈(平均鏈長為
約35 -50個碳原子，通常;ljE^^S和異構(gòu)^^)的烴，例如凡士林、硬
質(zhì)石^Nt^^的液體烴(礦物油和^^態(tài)石*^)。
對于這些無水組#有利的是，它們在^Jl具有高的吸留。 然而，故泉是油脂軟骨大多非常粘且油賦，因此當^^1時，對于許多<^) 者引起不愉f夬的感覺。另外，它們具有差的在^Jl的可分布性。
Jt(^卜，作為待局部給藥的活性物質(zhì)的緩釋體系，所i^7錄骨的可應(yīng)用性
受到限制，i^因為許多活性物質(zhì)在烴軟骨內(nèi)具有相對差的溶觶性。由此向這
5種可局部施用的體系中引入所述物質(zhì)只是有限的，且常常不可能以有效的M 引A^斤述物質(zhì)。
通過用可與烴混溶的溶劑，例如肉豆蔻酸異丙酯，加工軟骨M,在烴軟 青內(nèi)可供活性物質(zhì)使用的溶劑^F、可增加直到一定程度。但是，由此在可與烴 ';膽的溶劑內(nèi)可溶的活性物質(zhì)的溶解度僅姊油脂軟骨內(nèi)增加。
為了向以上所述的烴軟青中也引入活性物質(zhì)，所ii^性物質(zhì)在與烴可混溶 的溶劑內(nèi)不M者僅M非常有限的程;iJl可溶，將與烴不可》V^1的溶劑引入 到烴軟骨內(nèi)。但是，至4^M多5。/。的這些溶劑可引A^傳統(tǒng)的油脂軟青內(nèi)。 否則，制劑不穩(wěn)定(M^^),即U溶劑的"滲出"。
決定可局部施用組#品質(zhì)的另一主要方面是，它導致所包含的化妝、護 理和/或治療組分高禾l^滲透到M內(nèi)。
已知可通過^j^滲透^ii劑贈強柳錄高滲透。例如，將她類脂的極
'^i且分溶劑化的物質(zhì)，例如水、二甲亞砜(DMSO)和乙醇，通過實^W加^:類 脂層的體積而不僅對親水而且對親脂活性物質(zhì)^ij滲透^it作用。與M類脂 中的非極,^且^目互作用的物質(zhì)可影響膜的孩O見流動性，并因此同樣^^透。 這些物質(zhì)包括肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯和油酸。高級醇，如丙二醇、甘 油和山梨醇，可直^iA^類脂M膜之間的水層內(nèi)，并^t匕^iB午多活性物 質(zhì)的溶觶f生，這同樣常常提高滲透性。
在此栽體對角質(zhì)層的許多不同影響因素是可能的，這些影響因素可影響活 性物質(zhì)通it^的滲透。在大多數(shù)情況下，這導致滲慰口速，其主要通過下述 才;US來解釋最常見的是，在角質(zhì)層內(nèi)M栽體和細胞間類脂的相互作用，其 可導致類脂流化，或者甚至導致一些類脂級分從角質(zhì)層中浸出。與類脂的相互 作用;i可能的，這^:于具有極性頭勤口/或具有類脂的親脂脂肪B的載體的 性能。另外，較大量的載^^透到阻隔層內(nèi)導致共溶絲。前提糾是，載體 成分能滲透到艦內(nèi)，并脈"^帶入活性物質(zhì)。
除了載^^透以外，也應(yīng)當考慮在吸留*下，角質(zhì)層的增強的水*用， 且與以上所述的一樣，iW技術(shù)中已知的烴軟骨顯示出強的吸留性。通過在角
加在所有情況下實現(xiàn)滲#速。
若活性物質(zhì)僅僅具有小的傾向從可局部施用的組###到艦內(nèi)，則必
6須改變組合物，以便仍然實現(xiàn)最佳的經(jīng)皮可用性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的因此是提供可局部施用的組*，它具有油脂軟骨的有利的 吸留性能，顯示出類似于霜骨或絲洗劑的施用性能，和另外可用作大量活性
物質(zhì)，甚狄水^:感的活性物質(zhì)的滲透能力高的栽體。本發(fā)明的發(fā)明人用縮 略詞"EDRS，，或"EDR體系，，命名本發(fā)明的體系，所鄉(xiāng)略詞作為"Entra卯ed Drug Reservoir System"(包栽藥物Ji&庫體系)的縮寫。
才緣本發(fā)明，通過提供由夕卜部類脂M和借助聚^膠凝的內(nèi)相《誠的無 水多相^1^體系來實 ^發(fā)明目的，其中所g水多相^l^體系可通過下述步 喊得
a)熔融類脂機形成氣態(tài)類脂相，
bU^f均化可g的聚"^或聚^〉'^^;，形^#*的聚*相，
c) ^f該聚^/相與液態(tài)類脂相并均^Jl些相，和
d) 冷^H亥相';^^的，直到形成整個本系的固^^狀^^結(jié)構(gòu)(EDRS)。 才 本發(fā)明，M—種體系，其中類脂相包含與^^相容的類脂。 尤W^的是，類脂選自礦脂、石蠟、微晶蠟、角鯊烯、辛^^蠟^^旨
基酯、油酸乙酯、甘油三辛酯/癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、丙二醇二癸酯、鯨蠟 酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕4司酸異丙酯、"feH由單-、二+三酯，乙llj^匕"th油酯、 聚乙二醇酯、脫水山梨醇酯，石^旨，例如Novata"、 6^酸二丁酯，亞油酸乙酯， Crodamol，例如椰油酸乙基己酯等，石W旨酸異鯨蠟酯，Cetiol ,棕4司酸鯨蠟酯， 例如Cutina CP 、鯨蠟醇、油醇、石^旨醇、二辛iti^、油酸，蠟，例如霍霍 e^^料，膽固醇、聚乙二醇、羊4J旨、羊4^旨醇、>^>'由，及其^^。
jH^卜，m—種才娥本發(fā)明的體系，其中聚賴是纖維素衍生物、丙烯酸 酯聚#及^^生物或其>'^^。
同樣尤^it的是，纖維素衍生物絲丙糾維素、羧甲基纖維素、甲基 纖維素、羥丙基甲JJf維素、羥乙基纖維素及^f生物或其混合物。
同樣尤^^丙烯酸酯聚^^bUt聯(lián)的丙烯酸酯聚*。
同#^^一種體系，其中可 的聚#或聚*^^借助含011基的溶 脹劑紙^^tb^^^劑是具有最多至5個碳原子的鏈長的一;^'j三;^旨族醇或其
同樣非常尤^i^斤述一^旨族醇選自乙醇、正丙醇和異丙醇或其》V^^。 另外，才缺本發(fā)明優(yōu)i^斤述多元醇選自甘油、丙二醇和1， 2-C醇或其混M勿。
同沖羊^^^劑另外包括碳酸二酯或由碳酸二酯構(gòu)成的濕合物。 在此尤^Li^碳酸二酯選自碳酸亞乙酯、碳酸亞丙酯，和碳M乙酯的其
他同系物，；^其^^。
jM^H^^^劑另外包括二"W單乙醚、綠乙烯化(polyoxylierte)的 辛酸癸酸甘油酯、二甲基異山梨醇和/或另外的藥物相容的溶劑或其混合物。 非常尤M選一種本發(fā)明的體系，其中類脂相和/或聚^N目包含活性成分。
還^類脂相和聚^4勿相包含不同的活性成分。
尤W^活性成M自皮膚護理物質(zhì)、皿著色物質(zhì)、uv防護劑、藥物活 性的物質(zhì)或其混合物。
艦的活性成^^H遞自聚多卡醇、合成絲、防腐劑，如氯己定和三氯 生，抗生素，如梭鏈孢酸、嫂素、四環(huán)素、to肯霉素、肽類抗生素，絲 菌素，如咪哇衍生物、特比奈芬(Terbenafin)、環(huán)己吡酮乙醇胺、水楊酸、吡 咬硫酮鋅，局部M甾類，如醋丙甲i^龍、氯#^索、莫ijt^^酯，局部 大環(huán)內(nèi)酯，如,素和p比美莫司(PimecroHmus)，用于基因治療的^^核苷 酸，例如si-RM和核酶，拔ia^藥，免疫抑制劑，如環(huán)抱菌素、咪^^危嘌* 霉酚酸莫非替克(Mycophenolatmofetil)、 ^基蒽酚，例如蒽#地蒽酚， 維生素D3類似物，例V^泊三醇，局部類視色素、尿素、乳酸、富馬酸酯、壬 二酸、氬醌、it!U^曱酰、非甾類消炎劑，'fi^:素，如雌激素和i^:素，細 月^長抑制劑，UV防護劑，如芪衍生物，化妝品(偽^U品)，植物提取物，如 綠茶提稱積雪狄脈柳樹皮提膽、樺樹提脈綠茶提棘茶樹 油、M葉提Mz、 ^^^#、金盞 _*、西#€提*、 *梅提取 物、母菊提糊、茶樹油、熊果葉提^^Hh草^^絲，Vft為18P^f"草亭 酸(Zn結(jié)^),水果酸，如cc-羥絲、P-^^和多^i^(PHA)、蘋果酸、 丙二酸、檸做，或其^4^?？蒦D的活性物質(zhì)的列舉不是窮舉。當然，其他活性物質(zhì)也可引AJ'J本發(fā)明的體系內(nèi)。
尤^i4活性成分與增溶劑""^引入。
本發(fā)明的優(yōu)選體系另外包括一種或多種對于可局部施用的組#可利用的
添加劑。
本發(fā)明另夕卜提供本發(fā)明的體系用于制備用于在組、粘膜(Schleirahiiten) 和/或傷口表面M用的藥物組合物的用途。
在》b^用于制備人醫(yī)學或獸醫(yī)學產(chǎn)品的用途，也M用于^A^動物上 施用。
本發(fā)明另外提^-~種制備無水多相凝膠體系的方法，所述無水多相凝膠體
系由夕1^類脂 :和一種借助聚*膠凝的內(nèi)相纟試，其中
a)熔融類脂相，形成液態(tài)類脂相，
"混合并均化可 的聚合物或聚^;^^物，形^a的聚^^相，
c) ^f該聚^4勿相與氣態(tài)類脂相，并均化所述的相，和
d) 冷^H亥相》V^物，直到形成該體系的固 ^狀>^^結(jié)構(gòu)。 M—種方法，其中將活性物質(zhì)加AiJ聚^相、類脂相或這兩相中。 現(xiàn)已令人驚奇iik^現(xiàn),本發(fā)明的組賴具有特別有利的性能。它們具有與
油脂軟青可t匕較的吸留性和另外具有霜骨的有利的施用性能，如對于使用者愉 悅的皮膚感覺，和易于在^Ji分布。
另外表明，本發(fā)明的組*尤其適*為用于^1^#的物質(zhì)類別的可局 部施用的載體。
本發(fā)明的組^允許以有效量引入^t^4羊的物質(zhì)類別。所i^性物質(zhì)可 被吸j)t^外部類脂M或^i皮吸j]i^膠凝的^Nl內(nèi)，所ii^凝的^W目提供 溶液賒庫。另外，通過將不同的活性物質(zhì)"^引AiU—相內(nèi)或者將它們分布到 體系的兩相內(nèi)，從而可^^發(fā)明的組^內(nèi)包含不同的活性物質(zhì)。
jW^卜，已證明非常有利的是，^^發(fā)明組^內(nèi)包，^^:品、護#/或 治療物質(zhì)滲透到M內(nèi)。
本發(fā)明組合物的這些令人驚奇的性倉^然通過形勤惑定多相凝膠體系而產(chǎn)生。
這樣以內(nèi)聚的類脂相和在其內(nèi)包封的m的^tt目形式的區(qū)室化(所述分 斜目形成了IP庫)的優(yōu)點例M過如下顯示本發(fā)明的組絲尤雞異^it合于
9作為疏水活性物質(zhì)的溶解栽體，所述疏7jC活性物質(zhì)在烴中在有效的泉變下較不
可溶或者幾乎不溶，或者由于其水^:感性不可與7K接觸(例如，T頂S(例如， 藤霉素、吡美莫司、Ascroliraus)、類M激素和荷爾蒙、抗菌素)。i^iliW 老鼠的誘導接觸性皮^l^證明。
在此尤其有利的是，本發(fā)明的組^允許在體系內(nèi)穩(wěn)定地弓1入非水溶劑， 例如碳酸亞丙酯、丙二醇、甘油，直至30%的濃度，和吸收最多至25%的乙醇
因此，與tt技術(shù)中已知的具有可比較的施用性能的可局部施用的體系相 比，可為活性物質(zhì)提供顯著更大的溶劑貯庫。
本發(fā)明的多相^i且楊的重魏點在》bil樣在于棘的活性物質(zhì)的有效
的增溶作用，所i^t溶作用在傳統(tǒng)的烴軟骨中^T皿度下通常是不可能的。
*明，與#技術(shù)中已知的體系相比，在^j ]增溶劑或溶齊h'^^的情 況下，本發(fā)明體系的特別性能^it活性物質(zhì)的經(jīng)皮供給，所g性物質(zhì)僅僅具 有小的AM且^r滲透到M內(nèi)的傾向。
但是，根塘已知的iW技術(shù)，在J賄技術(shù)中已知的霜骨和烴軟骨內(nèi)使用增 加活性物質(zhì)在制劑內(nèi)的#溶解度的增溶劑或溶劑;1^物受到下述限制其中 僅僅有限量的滲透增強劑可引AJJ體系內(nèi)，而沒有急劇斷脈系的穩(wěn)定性。
尤其當增溶劑和活性物質(zhì)引A^體系的內(nèi)相時，)C^到這一性能，所述內(nèi) 相^4^發(fā)明的組*內(nèi)作為離散的區(qū)室的形i(^^在。
相反，在本發(fā)明的體系中，產(chǎn)生特有的溶劑區(qū)室。^jtb^透增強劑和活性 物質(zhì)以高的^1和在狹窄的空間附近存在，這導致活性物質(zhì)自身在體系內(nèi)的更 好的溶觶f沐因jtb^導致更好的經(jīng)皮滲透性。
狄因為，活性物質(zhì)的^JL梯度由贈加，由此同時滲it^l增加。因此, 在本發(fā)明的體系中，通過添加滲透^i^劑，實現(xiàn)活性物質(zhì)在皿^Jr內(nèi)提高的
取決于所^^]的活性物質(zhì)和濃度選擇與體系加栽位點，滲透的增加通艦 #"溶劑的類型與用量而可實現(xiàn)。
這樣，^L發(fā)明的體系中，有兩個^^性物質(zhì)向M內(nèi)滲透的主要方面， 即通過可穿itWt的相容'^^劑的吸留^^滲透增強，所iii^劑將所引入的
活性物質(zhì)^U'J皿內(nèi)。
10^M^發(fā)明的意義上，多相凝膠體系表示由兩相或更多相形成的體系。 與本發(fā)明相關(guān)聯(lián)地，術(shù)語"活性物質(zhì)"涉及直接在^OUi或者在使用者的 整個有才;i^上產(chǎn)生所希望的^^、護旨/或治療g的物質(zhì)。
才娥本發(fā)明，術(shù)語"有^W"涉劾了產(chǎn)生所希望的4緣、護妙/或治 療^^斤必需的泉變。
與"護S^"相比，^J ]術(shù)語"^H^t^"意于強調(diào)4^發(fā)明的組^不 ^L^生^Ji可SUi^的狀態(tài)，而且可在裝飾性^^:品領(lǐng)域中^^。對此示例 't她，除了作為^^品的皿的裝飾'^M物以夕卜，*^^位點，如胎痣、 傷#;^^瑕瘋，如經(jīng)常作為疾病，如AIDS的結(jié)果出現(xiàn)的那些的覆蓋物，作為 所謂的"偽賴品"。
^^發(fā)明的意U "無7JC'是指最多至1%的水可包含^^且*中。才 本 發(fā)明無水溶劑可包含最多至5%的水。例如表明，用于本發(fā)明用途的乙醇可包含 最多至4. 5%的水(共沸物)。
可借助0H & 的聚^4勿可選自丙烯酸酯聚^/或^〉V^。
示例性財此可^A Noveon Inc乂^司的贈產(chǎn)品Carbopol 934 NF、 Carbopol 934P NF、 Carbopol 940 NF、 Carbopol 971P NF、 Carbopol 71G NF、 Carbopol 974P NF、 Carbopol 980 NF、 Carbopol 981 NF、 Carbopol 1342 NF、 Carbopol 5984 EP、 Pemulen TR-1 NF、 Pemulen TR-2 NF、 Noveon AA-1 USP、 Noveon CA-1 USP和Noveon CA-2 USP。
與本發(fā)明相關(guān)購也，術(shù)語"短 "是指具有最多至5個碳原子的一itJiJ 三元脂族醇。
可通it4^頁域l^t技^A員已知的技^ii行用于制備本發(fā)明組合物的所有 方法步驟。例如，通過常用的W^系和均化器，進行用于產(chǎn)生^:聚*相 的步驟b)中的各成分的;^Hp均化。
可通過例如加熱調(diào)節(jié)所產(chǎn)生的聚^M目的粘度。
除了已經(jīng)列舉的成分以外，本發(fā)明的組楊還可包括一種或多種可用于可 局部施用的組合物的添加劑。例如，這些添加劑可選自染料、香料 (Geruchss toffen )、防腐劑和p及收"Rii劑。
以下給出了本發(fā)明的實施例并介紹了研究結(jié)果，它們示出了也與傳統(tǒng)的可 局部施用的體系相比，本發(fā)明組*的性肯1^優(yōu)點?；趫Dl-5解釋實驗結(jié)果。


圖1顯示根據(jù)實施例7的在A^類^Lb^用^f究的結(jié)果(測量值"-^:的皮 膚感覺)
圖2顯示才娥實施例7的^Ajyc^Ufe用研究的結(jié)果(測量值對損傷的 錄)
圖3顯示根悟?qū)嵤├?的^A類^Lb^用研究的結(jié)果(測量值:總的衫果) 圖4顯示4M居實施例8的對老鼠的誘導接觸性皮炎的結(jié)果(測量值耳朵重
量)
圖5顯示才艮提實施例8的對老鼠的誘導接觸性皮炎的結(jié)果(測量值過氧化
酶)
M實施方式
下述實施例解釋了本發(fā)明，然而不限制本發(fā)明。明確要求，在下述實施例 中可能僅僅為了闡明而描述有利絲，而不希望描述封閉式列舉。
實施例1 - 5
下表1示出了對于基于具有由碳酸亞丙酯和丙二醇或乙醇構(gòu)成的膠凝化混 合物的半固體類脂制劑的本發(fā)明的無水多相凝膠體系的示例性的配方(加和為 100g)。表1示出了才娥實施例1 - 5的本發(fā)明的組#。第一沖^述了在制備 中所使用的成分。第二欄給出了可在最終制劑中存在的各成分的用量范圍 (wt%)。第3 - 7沖到笛述了所選配方(用量數(shù)據(jù)分別是以wt。/。計)。在實施例3和 4 (第5和6欄中)中，本發(fā)明的組賴包含Ascroli咖s作為活性物質(zhì)。
表l因jHi4明，單個成分的用量可在寬的范圍內(nèi)變化，以獲得具有有利性 能的;^發(fā)明組^b。
因jtb t于^4頁域技^A員來說，可毫無困^Mt助少數(shù)M"測定^^發(fā)明 的組賴內(nèi)溶絲至非常麟的活性物質(zhì)的配方，以便確^^在^Lh或者通 it^l^施用。作為活性物質(zhì)實例，在實施例3和4中描述了用4Mt賄沖棘的 局部制劑幾乎不可局部施用的活性物質(zhì)。jtb^t以高的艦(最多1.0wO0引A^
12部大環(huán)內(nèi)酯Ascrolimus到本發(fā)明的組^4勿中。 表l
粉范圍實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5
Ascroli咖s (活',質(zhì))(H. 0——1.00.1-
卡ifeif (Carbomer)共聚物 (P固len TR-1/TR-2)0. l-O. 60.450. 30.150.150.40
卡i^f (Carbopol 980)0~0.30.17-一-0.17
羥丙^Jf維素(Klucel HF)0~0.40.12一一--
羥乙基甲M維素 (Tylopur MH 1000)0"0.4—0.15一-—
5. 0-15. 014. 759.7755.05. 0—
乙醇，96%0~20—--—19.0
丙45. 0"15. 014.759. 7755.05. 0
二異丙胺(H).l0. 0750. 024一—0. 05
40. 0"80. 047. 68557.97665.8566. 7559. 95
石蝶由，糊0-10.010.010.010.010.010.0
(H0. 03. 0一-—3.0
辨(白蠟)0-5.02. 05. 05.05. 02. 0
樹石蠟0-7. 07.07.05.05.07.0
微晶蜻0-5. 0—-3.03.0-
實施例6
EDRS的""^:制4^支術(shù)
以下描,^f呈圖1示出了本發(fā)明的EDR體系的^:制^a術(shù)。絲于所 希望的目的，可將待？ 1 WJ體系內(nèi)的活性物質(zhì)《1 Al'j類脂相內(nèi)或者聚*相內(nèi)， 或者甚至這兩相內(nèi)。單個的制備步Wii行時的溫度也可產(chǎn)生影響。類脂必須幾 乎總是^先溶融的，而聚^N目^i且合物的特別務(wù)降下已經(jīng)充分地為液體，結(jié)果 可省去例如通it^口熱的另外液化。當合并各相時，可以希望的方式影響泡囊 (Vesikel)的尺寸分布。在ft^的^Hp;^^時，將泡絲;^^形成下固定。單
13個的制備步驟完全是4^頁域技#員，藥劑師熟悉的。改變相應(yīng)的l^t以獲得
最優(yōu)的EDRS，因it時于4^頁域技^A員來i^毫無困,可能的且熟悉的。此 處給出的制備流程圖不應(yīng)理解為限制。常見的方法的變化方案應(yīng)被視為屬于本 發(fā)明的范圍。
實施例7
払類^OUi的施用研究
以下描述了與才M^W技術(shù)的兩種制劑相比，對本發(fā)明組合物的相容性的 研究。用于特異A^性皮炎的局部治療的組^在單個目標損傷處〗M —周的 時間段。以雙盲、隨機、單中心兩個時間段的交叉研究形式進行一系列試驗。
18個受M(年除19-41歲，高加索型，具有至少兩個4cm2大的損傷的女 A^p男A)^研究直到^;沒有^^計分布。M續(xù)的兩周內(nèi)受"^^每4 不同的損傷上M兩種不同的治療。單個受，省^5l僅單個的施用。
采用三種制劑
載體A:油脂軟骨(J賄技術(shù))
載體B:本發(fā)明的無水多相凝膠體系(EDRS)
載體C:油包水制劑(ifM技術(shù))
測量值
1. 受試者必須在問巻上^MO^感覺，包括發(fā)癢的M才碎，其中斧階范 圍為0-100。
2. 受M必須給出^ft治療的總體印象。
3. 收集每種類型受試者的自發(fā)表iiil者基于詢問的^HM使受試者不悅的
^f可事情、^^rr察覺的感覺、^JU']激、丘療/疹、艦的發(fā)熱、寒冷感覺、 刺痛、 、灼燒、^^癢、i^it脹、 等)。
4. 通過醫(yī)生進行損傷的總體嚴重程度教(由醫(yī)生評估目標淑傷評估并 按4點等級"if^:斑、7jc腫/丘滲、出水/結(jié)痂、^Oi落(Exkoration)、苜蘚
5. 測量或創(chuàng)^ 、片文件(Fotodokumentation)、陰性^H^Ul、 M、心率。
結(jié)果對于1.，圖1中描迷了結(jié)果。在X-軸上以咖為4^笛^"均值(^圖) 和標準偏差(劃銜。
才財居下述##1提問受絲總體印象(GE)、向她內(nèi)的滲透性(EH)、泮M生 (KL)、油膩(FE)、在治療過程中的發(fā)癢(B)、在涂昧時的發(fā)癢(JA)、皮膚干 燥(HT)、潮濕(FT)、氣味(GR)。
顯然的是，本發(fā)明的組^ (載體B)在大多數(shù)情況下與油包水的制劑(栽體 C)是可比較的，所述油包水的制劑被"fi4感覺為在A^Ji尤^^人愉lJC。尤其 值得注意的是，與^栽體A和C相比，不^直接M時而且在治療過程中 的發(fā)癢被*為^較小。
對于2. ， 7個受試者總體M載體C， 5個受^^^載體A，和同樣5個 受^^it栽體B (才 本發(fā)明的EDRS)。
對于3.，受絲沒有發(fā)表自發(fā)的絲。在詢問時，受財?shù)慕z集中" 個區(qū)域，亦即^#激、丘滲AI^發(fā)癢。在圖2a至2c中圖示了測量變量皮 鮮'J激(圖2a)、丘滲/滲(圖2b)和發(fā)癢(圖2c)的結(jié)果。教范圍包括0 - 12的 等級(y糊財慮^覺強度(0-3)及^#^時間(1-4)。對于栽體A (A)、栽體B (B) 和栽體C(C)來說，分別在x軸Ji^出兩個條形圖，其中在每種情況下左#示 在治療之前的感覺和在每種情況下右^4示在用各栽體治療之后的感覺。表明， 本發(fā)明的EDRS (栽體B)在所有情況下iiiiJM更好的結(jié)果。扭匕治療^在皮 ^^激和發(fā)癢情況下尤其明顯。
對于4.,在圖3中描述了損傷的總體嚴重禾UL的"^。對于栽體A(A)、栽 體B(B)^^體C(C)來說，分別在x軸Ji^出兩個絲圖。每種情況下W"中的 左柱顯示出在各自的治療之前的嚴重程度。每種情況下右扭描述用相應(yīng)的載體 治療之后損傷的嚴重禾UL明J^明，載體B(本發(fā)明的EDRS)顯示出^^ 的絲。
對于5., ^f究期間^il了三個陰性事件
受絲l:支氣管炎，這與輛究過程中的治療無關(guān)。
受^"2:遠離損傷處的較低強度的K^，在受M身上以前e^Jl^到。
受絲8:在所治療的損傷中，特異M性皮i^口劇，這推測是栽體C引起的。
總之，認為受絲"fi^^t傳統(tǒng)的油包水制劑，但是，與賄技術(shù)的制劑
15相比，本發(fā)明的EDRS(栽體B)尤其在治療方面重要的性能，例如發(fā)癢、A^)J ^面和在總體^^中^具有優(yōu)勢。
實施例8
老鼠的DBFB誘導的接觸性皮炎
為了與所使用的局部藥劑形^f目關(guān)地測定活性物質(zhì)的有效性和生物可利用 性，可利用^ft模型。^tM的抗炎性治療的范圍內(nèi)，合適的藥理學模型是 對老鼠的"Irritant contact dermatitis (刺激性接觸性皮力(ICD)"模型。 在這一模型中，才勤以濕滲的炎'^且分。這種炎性方面在過敏性接觸性皮炎和特 異A^性皮炎中在過^^特異的皮膚特有的T細^與下同樣起作用。因此， 可考慮it^:性"^觸性皮炎的T細胞雜'1^^型(對^r^'基絲，DNFB的^)。
急性和艮性過敏性接觸性皮炎(ACD)的特征在于1-型主導的細胞因子分布 型。因此，^^]^^^基I^(DNFB)誘導的ACD模型，以在體內(nèi)*活性物質(zhì) "Ascrolimus" (^部免疫調(diào)節(jié)劑)的活性。在借助DNFB敏^^,通itft后施 用相同的接觸性過敏原產(chǎn)生水腫，以;5L^1過敏性T細#粒細胞的皮膚浸潤。
在第0天和第1天，用0. 5%DNFB使老鼠(NMRI)敏化。在第5天，再次用 0. 3°/。DNFB治療老鼠。以^t不同的M(0.1、 0.3、 1.0%)，在際準的油脂軟青 中以;5U]本發(fā)明的EDRS，局部共施用包含活性物質(zhì)Ascroli咖s的試驗產(chǎn)物。在 24小時^，殺死該動物，以測量耳朵重量、耳朵的均化產(chǎn)物中的舉f生蛋白酶 和過氧^^的活性作為水腫和粒細啦旻潤的參數(shù)。每一實驗重復2次。
作為水腫形成的量度，耳朵重量的測量結(jié)果顯示，對于EDRS-Verum軟骨 來說，與標準的油脂軟骨相比，濃度^'f她顯示所誘導的炎性效果的明顯下 降。jH^t^目同的l。/。^l的Ascrolimus情況下，與安慰劑相比，沒有顯示出 耳朵重量的絲下降(y-I^A耳朵重量，以mg計[mg])(圖4)。
作為粒細胞旻潤的量度的itlt^^活性(圖5)同樣絲顯示當在EDR體系 內(nèi)施用Ascrolimus時濃度依賴性的抑制(y-軸-厶過氧化酶，以單位/ml計 [U/ml])。相比之下，^M1標準的油脂軟骨，不可能測量到絲的g。僅僅內(nèi) 標(糖M激素)M示出7m形成以^U立細皿潤的抑制。
圖4和5的圖注
栽體A—示準油脂軟骨(安慰劑)載體B^DRS (安慰劑)
在載體A或B內(nèi)O. 1、 0.3、 1. 0。/。-在栽體內(nèi)的Ascrolimus的M Neribas-糾(安慰劑)；內(nèi)標
Ner i sona =包^k戊酸二^ft^(糖M激素)的標準油脂軟骨；內(nèi)標 可以示例'^it^明，本發(fā)明的體系(EDRS)足夠穩(wěn)^JL具有高的耐受性。與
物理化學性能以及藥物沖淡程度(Potenz)相關(guān)地，溶劑';^^可在特定范圍
內(nèi)變4W^型和在炫體系內(nèi)的用量。
1權(quán)利要求
1. 由外部類脂基質(zhì)和借助聚合物膠凝的內(nèi)相組成的無水多相凝膠體系，其可通過下述步驟獲得a)熔融類脂相，形成液態(tài)類脂相，b)混合并均化可溶脹的聚合物或聚合物混合物，形成待分散的聚合物相，c)合并該聚合物相與液態(tài)類脂相并均化這些相，和d)冷攪拌該相混合物，直到形成整個體系的固體凝膠狀混合結(jié)構(gòu)。
2. 才Nt;M'J要求l所述的體系，^#*于，所述類脂相包含與^^相容 的類脂。
3. #^ 。要求1或2所述的體系，^#棘于，所述類脂選自礦脂、石 蠟、微晶蠟、角鯊烯、辛^^蠟UW旨基酯、油酸乙酯、甘油三辛酯/脊酯(但 不是2種^^)、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、丙二醇4酯、鯨蠟酯、肉豆蔻酸異丙 酯、棕櫚酸異丙酯、甘油單-、二-和三酯，乙氧基化甘油酯、聚乙二醇酯、脫 水山梨醇酯、石^旨、Novata 、己二酸二丁酯、亞油酸乙酯、Crodamol、椰油酸 乙基己酯、石B旨酸異鯨蠟酯、Cetiol加、棕^'司^^蠟酯、Cutina CP 、鯨蠟醇、 油醇、石^旨醇、二辛tti^、油酸、蠟、霍霍C^、料、膽固醇、聚乙二醇、 羊4J旨、羊4^旨醇、逸'由及其:^^。
4. ^^前i^又利要求中^-項所述的體系，^#棘于，所述聚賴為纖 維素衍生物、丙烯酸酯聚^7及^t廳生物或其混合物。
5. 才財居;^U'J要求4所述的體系，^ft棘于，所述纖維素衍生物為羥丙基 纖維素、羧甲基纖維素、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素及其 衍生物或其:^^。
6. 才娥前i^M'漆求中^-項所述的體系，絲攤于，所述丙烯酸酯聚 ^N 為交聯(lián)的丙烯酸酯聚^。
7. #^前^^又利要求中<—項所述的體系，^#錄于，所述可m的聚*或聚#^^借助含0H基的^#^劑 。
8. ^1^5U，漆求7所述的體系，^#棘于，所iiit^劑是具有最多至5個^^、子的鏈長的一;U'j^y旨族醇或其';^^。
9. ^^權(quán)利要求8所述的體系，^#棘于，所述一;^旨族醇選自乙醇、正丙醇和異丙醇或其混洽物。
10. 才 權(quán)利要求8所述的體系，^#棘于，所述多元醇選自甘油、丙 二醇和1， 2-;^醇或其混合物。
11. 才^^Uf'J要求7所述的體系，^#棘于，所ii^^劑另外包括碳酸 二酯或由碳酸二S旨構(gòu)成的濕合物。
12. #^權(quán)利要求11所述的體系，其特征在于，所述碳酸二酯選自碳酸亞 乙酯、碳te丙酯，和碳to乙酯的務(wù)他同系物，及其^^的。
13. 才N^5U'決求7-12中^-項所述的體系，^#絲于，所^l^劑 另夕卜包括二甘醉乙醚、f^化的辛^/癸酸甘油酯、二甲基異山梨醇和/或另 外的藥物相容的溶劑或其混合物。
14. 沖M居前i^5U'J要求中4—項所述的體系，^#棘于，所述類脂相和/ 或所述聚，相另外包含活性成分。
15. 才財居似'j要求14所述的體系，^#絲于，所述類脂相和所述聚楊 相包含不同的活性成分。
16. 才^^U'要求14或15所述的體系，^ft棘于，所軀性成絲自 M護理物質(zhì)、M著色物質(zhì)、UV防護劑、藥物活性的物質(zhì)或其混合物。
17. 4^^U'漆求14所述的組賴，^#棘于活性成絲自聚多卡醇、 合成鞣質(zhì)、防腐劑、氯己定、三氯生、抗生素、梭鏈孢酸、紅霉素、四環(huán)素、 t^肯霉素、肽類抗生素、M菌素、咪哇衍生物、特^^、環(huán)己吡酮乙醇 胺、7鳩酸、p比咬硫酮鋅、局部J^f甾類、醋丙甲M龍、氯^索、莫^M^ 酯、局部大環(huán)內(nèi)酯、Ascrolimus、藤霉素、吡美莫司、用于基因治療的低 聚核香酸、si-RNA、核酶、抗組胺藥、免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、咪^^L噪呤、 霉酚酸莫非替克、1基蒽酚、蒽林、地蒽酚、維生素D3類似物、卡泊三醇、 局部類視色素、尿素、乳酸、富馬酸酯、壬二酸、氬醌、it!U沐曱酰、非甾 類消炎藥、性激素、雌激素、i^t素、細魁長抑制劑、UV防護劑、芪衍生物、 植物提綠、綠茶提棘積雪草提絲、柳樹皮提棘樺樹提棘綠茶提,、茶樹油、 葉提,、蘆^ic^、金盞; y^^、西#€提*、^^梅提膽、母菊提絲、糾油、熊果葉提,^"草# ^絲、18P-甘 草亭酸(Zn結(jié)^粉、水果酸、a-絲酸、P-M酸、多^ 或其混合物。
18. 才娥權(quán)詳'決求14-17中^-項所述的體系，^#棘于所^性成分與增溶劑"^引入。
19. 才緣前i^又利要求中^^項所述的體系，^##于所^^且^另外 包括一種或多種可用于可局部施用的組合物的添加劑。
20. 前i^又利要求中j—項所述的體系用于制備用于在M、粘膜和/或在傷口表面Jl^用的藥物組^的用途。
21. ^^權(quán)利要求20所述的用途，用于在人類和動物Ji^用。
22. 制備無水多相^^體系的方法，所^水多相^^體系由夕卜部類脂基 質(zhì)和借助聚^4勿膠凝的內(nèi)相M^，其中a) 熔融類脂相，形成液態(tài)類脂相，b) 均化可 的聚#或聚*^^，形Mg的聚^相，c) 合并該聚^4M目與液態(tài)類脂相并均化這些相，和d) 冷^H亥相^^物，直到形成所述體系的固^^狀^^結(jié)構(gòu)。
23. 才N^U'J要求22所迷的方法，^#;^于將活性物質(zhì)加^"聚*相、 類脂相或所述兩相中。
全文摘要
本發(fā)明公開了由外部類脂基質(zhì)和借助聚合物膠凝的內(nèi)相組成的無水多相凝膠體系，所述無水多相凝膠體系可通過下述步驟獲得a)熔融類脂相，形成液態(tài)類脂相，b)混合并均化可溶脹的聚合物或聚合物混合物，形成待分散的聚合物相，c)合并該聚合物相與液態(tài)類脂相并均化這些相，和d)冷攪拌該相混合物，直到形成整個體系的固體凝膠狀混合結(jié)構(gòu)。該無水多相凝膠體系尤其適合于吸收高濃度的難溶的活性物質(zhì)，和適于提供局部和經(jīng)皮施用。所述體系被稱為EDRS，“Entrapped Drug Reservoir System(包載藥物貯庫體系)”。
文檔編號B01J13/04GK101511339SQ200680028812
公開日2009年8月19日 申請日期2006年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月4日
發(fā)明者P·弗蘭克 申請人:因滕迪斯有限公司