專(zhuān)利名稱(chēng)：控制二羥甲基鏈烷酸結(jié)晶粒度的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多羥甲基鏈烷酸或單羥甲基鏈烷酸例如二羥甲基鏈烷酸、特別是二羥甲基丙酸的選擇結(jié)晶方法。
多羥甲基鏈烷酸或單羥甲基鏈烷酸可以使用多種方法制備。例如，可將合適的醛與甲醛進(jìn)行醛醇縮合反應(yīng)，生成多羥甲基鏈烷醛或單羥甲基鏈烷醛，然后用過(guò)氧化氧(H2O2)或在含氧氣的氣氛中將該醛中間體氧化，反應(yīng)按照以下路線(xiàn)進(jìn)行 在另一種方法中，類(lèi)似的醇首先通過(guò)例如無(wú)機(jī)坎尼扎羅反應(yīng)制備，在該反應(yīng)中將合適的醛在化學(xué)計(jì)算量的無(wú)機(jī)堿例如NaOH或Ca(OH)2存在下與過(guò)量的甲醛反應(yīng)。隨后將按照該方法制備的醇例如三羥甲基乙烷或三羥甲基丙烷在多相Pd/C催化劑上用空氣氧化。
按照這種方法制備的多羥甲基鏈烷酸或單羥甲基鏈烷酸的結(jié)晶方法也是已知的。Nippon Kasei在JP-A-11 228 489中描述了以二烷基酮代替水從水中結(jié)晶二羥甲基鏈烷酸及其從二烷基酮中結(jié)晶的方法。從異丁基甲基酮中結(jié)晶二羥甲基丁酸，得到顆粒，其中粒度≤1mm的顆粒占83.1重量％。
Nippon Kasei在EP-A-0 937 701中改進(jìn)了上述方法，將仍然存在于醇醛縮合反應(yīng)中的堿用酸中和，然后將二羥甲基丁酸從有機(jī)溶劑中結(jié)晶出來(lái)。
與這些使用化合物進(jìn)行結(jié)晶相比，人們對(duì)使用工程方法結(jié)晶多羥甲基鏈烷酸或單羥甲基鏈烷酸知道得并不多。
本發(fā)明的目的是使用工程方法結(jié)晶多羥甲基鏈烷酸或單羥甲基鏈烷酸，尤其是結(jié)晶二羥甲基鏈烷酸，特別是結(jié)晶二羥甲基丙酸，照此方法使得到的晶體具有基本良好的過(guò)濾性和高溶解速率。
我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)在結(jié)晶時(shí)得到單一模式的粒度分布且晶體具有對(duì)稱(chēng)的三角形時(shí)可達(dá)到這個(gè)目的。根據(jù)本發(fā)明通過(guò)將式(I)的多羥甲基鏈烷酸或單羥甲基鏈烷酸選擇結(jié)晶得到這種具有高比例的三角對(duì)稱(chēng)晶體的單一模式的粒度分布，其中式(I)如下所示 其中R相同或不同，各自是羥甲基或被取代或未被取代的脂族烴基，其中結(jié)晶在85-50℃的范圍內(nèi)和以小于10K/h的冷卻速率進(jìn)行。這樣基本上得到尺寸等于或大于200μm的三角對(duì)稱(chēng)的晶體。
此外，還發(fā)現(xiàn)通過(guò)選擇性地結(jié)晶上式(I)(其中R相同)的多羥甲基鏈烷酸或單羥甲基鏈烷酸的方法也可以得到基本單一模式的粒度分布，其中結(jié)晶在50℃或低于50℃或在50-5℃的范圍內(nèi)和以小于15K/h的冷卻速率進(jìn)行。得到的晶體尺寸等于或小于100μm。這些晶體優(yōu)選具有對(duì)稱(chēng)的三角形狀。
在根據(jù)本發(fā)明的上述兩種方法中，具有或沒(méi)有高比例的三角對(duì)稱(chēng)晶體的單一模式粒度分布主要通過(guò)在結(jié)晶時(shí)避免高度過(guò)飽和并保持低過(guò)飽和來(lái)實(shí)現(xiàn)。兩種方法特別但并非只適合選擇結(jié)晶二羥甲基鏈烷酸，特別優(yōu)選二羥甲基丙酸。
本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明的方法在改善多羥甲基鏈烷酸或單羥甲基鏈烷酸晶體、尤其是二羥甲基鏈烷酸晶體、特別是二羥甲基丙酸的過(guò)濾性和溶解性方面的用途。
在下文中將借助實(shí)施例并參考附圖詳細(xì)描述本發(fā)明。
在圖中

圖1所示為聚集的二羥甲基丙酸晶體的電子顯微照片；圖2所示為與圖1放大倍數(shù)不同的聚集的二羥甲基丙酸晶體的電子顯微照片；圖3所示為具有雙態(tài)粒度分布的結(jié)晶二羥甲基丙酸的光學(xué)顯微照片；
圖4所示為具有單一模式粒度分布的二羥甲基丙酸晶體的光學(xué)顯微照片；圖5a、5b所示為具有單一模式粒度分布的三角對(duì)稱(chēng)的二羥甲基丙酸晶體的電子顯微照片；圖6所示為不含三角對(duì)稱(chēng)晶體的二羥甲基丙酸晶體的光學(xué)顯微照片；圖7a、7b所示為具有不含有三角對(duì)稱(chēng)晶體的單一模式粒度分布的不規(guī)則二羥甲基丙酸晶體的電子顯微照片；以及圖8所示為如對(duì)比實(shí)施例1和2中及實(shí)施例1-4中所述得到的二羥甲基丙酸晶體的粒度分布曲線(xiàn)。圖中給出的含義如下所示A重量百分比[％]B粒度[μm] 對(duì)比實(shí)施例1-■-對(duì)比實(shí)施例2-△-樣品1-▲-樣品2-◇-實(shí)施例1-◆-實(shí)施例2A) 羥甲基丙酸的制備下述的對(duì)比實(shí)施例和根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行的結(jié)晶都通過(guò)實(shí)施例的方式使用二羥甲基丙酸來(lái)進(jìn)行。然而，通常根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶方法并非只局限用于二羥甲基丙酸或二羥甲基鏈烷酸，而是可以應(yīng)用于任何多羥甲基鏈烷酸或單羥甲基鏈烷酸。
為了下述實(shí)施例的目的，二羥甲基丙酸通過(guò)使用H2O2將二羥甲基丙醛氧化得到。每種情況下用于結(jié)晶的反應(yīng)混合物含有37重量％的二羥甲基丙酸。B) 對(duì)比實(shí)施例對(duì)比實(shí)施例1
將A)中所述制備二羥甲基丙酸得到的反應(yīng)混合物通過(guò)冷卻進(jìn)行間歇結(jié)晶，結(jié)晶溫度在85-5℃的范圍內(nèi)，冷卻速率為30K/h(開(kāi)爾文/小時(shí))。這樣得到大的C3對(duì)稱(chēng)晶體(下文指三角對(duì)稱(chēng)晶體)和不規(guī)則形狀顆粒的聚集體，如圖1和2所示。關(guān)于粒度，測(cè)得以下的產(chǎn)品分布粒度＞50μm的粒子占77％，＞100μm的粒子占55％，＞200μm的粒子占15％，＞400μm的粒子占1％。
得到0.71的Cv值。在懸浮液濃度為12.26重量％下的過(guò)濾阻力為0.12-0.14×1012mPa×s/m2。
如該實(shí)施例所示，在所選條件下，結(jié)晶無(wú)選擇性地進(jìn)行，得到混合物。
對(duì)比實(shí)施例2將如A)中所述制備二羥甲基丙酸得到的反應(yīng)混合物在67.5-5℃的范圍內(nèi)以30K/h的冷卻速率間歇結(jié)晶。得到的尚未干燥的結(jié)晶物如圖3所示。在所示的光學(xué)顯微照片中，灰色背景由不規(guī)則結(jié)構(gòu)的小晶體構(gòu)成。此外，可以見(jiàn)到三角對(duì)稱(chēng)的晶體。粒度分布是雙態(tài)的。測(cè)得該結(jié)晶物的過(guò)濾阻力為3.1×1012mPa×s/m2。C) 本發(fā)明的結(jié)晶方法實(shí)施例1將如A)中所述制備二羥甲基丙酸得到的反應(yīng)混合物在85℃的起始溫度下以5K/h的冷卻速率進(jìn)行間歇結(jié)晶，在50℃停止冷卻。得到的結(jié)晶物主要包含三角對(duì)稱(chēng)晶體，如圖5和圖6a、6b所示。這樣形成的晶體中，粒度＞200μm的粒子占約95％。這表示在圖7的曲線(xiàn)中。測(cè)得Cv值為0.4。
該實(shí)施例表明在高于約50℃的選擇溫度范圍內(nèi)可以選擇性地獲得粒度大部分大于200μm的三角對(duì)稱(chēng)晶體。通過(guò)選擇合適的冷卻速率使反應(yīng)混合物保持低過(guò)飽和。
實(shí)施例2將從實(shí)施例1得到的母液以10K/h的冷卻速率進(jìn)一步冷卻。沉淀的結(jié)晶物主要包含非三角對(duì)稱(chēng)的不規(guī)則形晶體。粒度＜100μm的粒子占約97％。其粒度分布也表示在圖7中。測(cè)得Cv值為0.76。
該實(shí)施例表明，在低于50℃下結(jié)晶可以選擇性地得到粒度＜100μm的晶體。
實(shí)施例3使如A)中所述制備二羥甲基丙酸得到的反應(yīng)混合物在50-5℃的溫度范圍內(nèi)以2K/h的冷卻速率和0.1W/kg的攪拌功率下間歇結(jié)晶。放入晶種。得到的結(jié)晶物含有遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于引入晶種的三角對(duì)稱(chēng)顆粒。
該實(shí)施例表明如果保持低過(guò)飽和，三角對(duì)稱(chēng)的晶體也可以在低于50℃溫度范圍內(nèi)的結(jié)晶中得到。
實(shí)施例4將如A)中所述制備二羥甲基丙酸得到的反應(yīng)混合物通過(guò)在室溫下蒸發(fā)2天水分濃縮至15重量％的濃度。在結(jié)晶物中實(shí)際上只能看到三角對(duì)稱(chēng)的晶體。該實(shí)施例也表明只要保持低過(guò)飽和，三角對(duì)稱(chēng)的晶體也可以在低于50℃下結(jié)晶得到。
圖8以曲線(xiàn)的形式表示由對(duì)比實(shí)施例1和2及實(shí)施例1和2得到的二羥甲基丙酸晶體的粒度分布。該曲線(xiàn)也清楚地表示出隨著攪拌器能量的升高，成核速率加快，這導(dǎo)致顆粒變小。更快速的冷卻會(huì)導(dǎo)致在結(jié)晶過(guò)程中過(guò)飽和度更大，結(jié)果導(dǎo)致成核速率加快，并同樣得到較小的顆粒。
圖8中樣品1和2的曲線(xiàn)表示根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)得到的二羥甲基丙酸產(chǎn)品的粒度。樣品1對(duì)應(yīng)于可從商業(yè)上得到的購(gòu)自Mallinckrodt的產(chǎn)品，樣品2來(lái)自Perstorp AB。兩種樣品的粒度分布都處于圖8的中間范圍。既沒(méi)有得到特別細(xì)的顆粒，也沒(méi)有得到特別大的顆粒。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的多羥甲基鏈烷酸或單羥甲基鏈烷酸的選擇結(jié)晶方法， 其中R相同或不同，各自是羥甲基或被取代或未被取代的脂族烴基，該方法使得晶體具有基本單一模式的粒度分布，其中結(jié)晶在85-50℃的范圍內(nèi)和以小于10K/h的冷卻速率進(jìn)行，和其中基本上得到三角對(duì)稱(chēng)的晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其中得到粒度等于或大于200μm的晶體。
3.一種式(I)的多羥甲基鏈烷酸或單羥甲基鏈烷酸的選擇結(jié)晶方法， 其中R相同或不同，各自是羥甲基或被取代或未被取代的脂族烴基，該方法使得晶體具有基本單一模式的粒度分布，其中結(jié)晶在50℃或低于50℃或在50-5℃的范圍內(nèi)和以小于15K/h的冷卻速率進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所要求的方法，其中得到粒度等于或小于100μm的晶體。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所要求的方法，其中基本上得到三角對(duì)稱(chēng)的晶體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所要求的方法，用于選擇結(jié)晶二羥甲基鏈烷酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所要求的方法，用于選擇結(jié)晶二羥甲基丙酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所要求的方法用于改進(jìn)多羥甲基鏈烷酸或單羥甲基鏈烷酸晶體過(guò)濾性的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所要求的方法用于改進(jìn)多羥甲基鏈烷酸或單羥甲基鏈烷酸晶體溶解性的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所要求的用途，用于二羥甲基鏈烷酸或二羥甲基丙酸晶體。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的多羥甲基鏈烷酸或單羥甲基鏈烷酸的選擇結(jié)晶方法，其中R相同或不同并各自表示羥甲基或被取代或未被取代的脂族烴基，該方法使得晶體具有基本單一模式的粒度分布。這種粒度分布通過(guò)在85－50℃的范圍內(nèi)和以小于10K/h的冷卻速率結(jié)晶獲得，結(jié)果基本上得到三角對(duì)稱(chēng)的晶體。本發(fā)明還涉及通式(I)的多羥甲基鏈烷酸或單羥甲基鏈烷酸的選擇結(jié)晶方法，其中R相同或不同并各自代表羥甲基或被取代或未被取代的脂族烴基，該方法使得到的晶體具有基本單一模式的粒度分布，結(jié)晶在≤50℃或在50－5℃的范圍內(nèi)和以小于15K/h的冷卻速率進(jìn)行。
文檔編號(hào)B01D9/02GK1430594SQ01810040
公開(kāi)日2003年7月16日 申請(qǐng)日期2001年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月26日
發(fā)明者G·舒爾茨, H·魏格爾, R·萬(wàn)格爾德, M·勞爾斯, K·艾貝勒 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司