專利名稱：一種傳送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種傳送系統(tǒng)。
具體的，本發(fā)明涉及將活性組分傳送到動物的瘤胃。

背景技術(shù)：
容易理解(特別是在獸醫(yī)和動物治療行業(yè)中)，為動物施用長期連續(xù)低劑量的活性組分通常是有益的。與在施用不連續(xù)劑量活性組分時(shí)所觀察到的濃度顯著上下變化相比，這可以提供顯著的優(yōu)勢。
避免高濃度或者濃度變化的一個(gè)理由是某些活性組分在高濃度下是有毒的。
作為選擇，在某些情況中，并不需要高濃度的活性組分來治療病癥。替代為連續(xù)的低劑量可以是足夠的。
控制釋放設(shè)備用于動物治療是公知的。
控制釋放設(shè)備的一個(gè)非常普遍的形式是巨丸劑。巨丸劑通常是以拉長的圓柱的形式，其被設(shè)計(jì)成在動物的瘤胃中緩慢溶解。通常使用巨丸劑施用器將巨丸劑傳送給瘤胃，其中施用器將巨丸劑傳送到動物食管的頂部，之后被動物咽下。
巨丸劑和其它控制釋放設(shè)備能夠?qū)崿F(xiàn)特定物質(zhì)以已知釋放特征進(jìn)行不連續(xù)釋放的機(jī)制，其中精確知道被傳送的活性藥劑的量。這使得對動物的治療以及治療效果的分析更加精確得多。
巨丸劑通常包括涂覆有密封材料的固體基底，其中所述密封材料具有至少一個(gè)開孔，活性材料可以通過開孔被釋放。這防止過早的激活，直到巨丸劑進(jìn)入動物的消化道，期望釋放活性組分的位置。
控制釋放設(shè)備在一段時(shí)間內(nèi)逐步釋放其內(nèi)含物。
通過能夠在一次操作中傳送活性成分，但能在一段時(shí)間內(nèi)發(fā)揮作用，這種機(jī)制節(jié)省了大量的勞動力和費(fèi)用。
例如，大部分農(nóng)業(yè)領(lǐng)域具有大量需要治療的動物。傳統(tǒng)的傳送機(jī)制例如獸用頓服藥和注射需要頻繁施用，由于它們的效果能持續(xù)非常短?？梢钥闯鲈诖罅縿游锷项l繁施用會導(dǎo)致大量的勞動力、時(shí)間和費(fèi)用。在另一個(gè)方面，控制釋放設(shè)備只需要對每個(gè)動物進(jìn)行單一施用而持續(xù)顯著長的時(shí)間。因此在勞動力和費(fèi)用上的節(jié)省是相當(dāng)大的。
通過驅(qū)動活性組分來開設(shè)備的物質(zhì)或驅(qū)動控制釋放設(shè)備的機(jī)制的應(yīng)用是已知的，然而所有現(xiàn)有可利用的設(shè)備都利用下列 -具有分開的隔間的設(shè)備，其用于驅(qū)動機(jī)制和活性組分，以及 -與隔間臨近的滲透性壁，其支撐驅(qū)動物質(zhì)(如果這是被含有環(huán)境物(例如動物的胃)的流體中的流體驅(qū)動，并膨脹以驅(qū)動活性組分從設(shè)備中釋放出來。因此，這些設(shè)備利用驅(qū)動物質(zhì)的物理膨脹以將活性組分推出設(shè)備。
這些設(shè)備的分隔間意味著這些設(shè)備具有更多的零件，導(dǎo)致更高的制造成本。更大的復(fù)雜性也增加了精確控制釋放速率中出現(xiàn)問題的機(jī)會。
如上所述設(shè)備的例子包括下述新西蘭專利； 新西蘭專利No.225058描述了一種藥物分配器，其包括一個(gè)剛性外殼和流體激活的驅(qū)動元件。在這種情況下，驅(qū)動元件位于外殼的單獨(dú)部分中，特別是在與活性組分被釋放通過的開口相對的外殼末端。與驅(qū)動元件臨近的外殼對在含有環(huán)境物的流體中的流體是可滲透的，但是外殼的其它部分則不是。當(dāng)流體激活的驅(qū)動元件被出現(xiàn)的流體激活時(shí)，其縱向沿著外殼推動分散的藥物單元，然后從位于設(shè)備末端的出口出去。
新西蘭專利No.230872描述了一種類似的設(shè)備，其中有一個(gè)外殼，其分隔成兩部分，一部分含有有益的藥劑，另一部分含有在流體存在下膨脹的奧斯瑪真特(osmagent)或者聚合物，這引起驅(qū)動力以對分配發(fā)揮作用，其將有益的藥劑推出分配器。
新西蘭專利No.237384描述了一種類似的機(jī)制，但是驅(qū)動物質(zhì)是滲透泵形式的。
新西蘭專利No.232078描述了通過流體激活的驅(qū)動元件供能的分配設(shè)備的應(yīng)用，其中所述驅(qū)動元件是與活性組分混合的水凝膠。
在新西蘭專利No.232078中，水凝膠涂覆有涂層，該涂層含有至少一種可滲透水的聚合物。在這種情況下，描述了聚合物不是必須為半滲透的，提供了涂層的例子，包括醋酸纖維素、硅橡膠、硝酸纖維素、聚乙烯醇、醋酸丁酸纖維素、琥珀酸纖維素、月桂酸纖維素、派爾梅特纖維素(cellulosepellmate)等。
活性組分通過涂層中的細(xì)孔從設(shè)備中被釋放出來。優(yōu)選通過成孔劑在涂層上原位形成這些細(xì)孔。但是，一旦涂層已經(jīng)被施加到水凝膠上，則也可以通過其它已知的方法形成這些細(xì)孔，例如機(jī)械或激光驅(qū)動的方法。
說明書描述水凝膠需要具有充分的分子量，使得基本上沒有水凝膠能通過這些細(xì)孔離開該設(shè)備(第8頁，第28～30行)。
新西蘭專利No.232078還描述了一種設(shè)備，其在涂層中或者在整個(gè)設(shè)備中含有一個(gè)或者多個(gè)洞替代細(xì)孔，或者同時(shí)具有替代細(xì)孔和一個(gè)或者多個(gè)洞，其中所述洞是通過已知的方法如機(jī)械、聲頻鉆孔或激光鉆孔而制備的。
上述所公開的設(shè)備具有包括下列的許多一些缺點(diǎn) 一個(gè)主要的缺點(diǎn)是涂層沒有向設(shè)備提供任何結(jié)構(gòu)硬度，因此該設(shè)備很容易受到外部物理力的影響。結(jié)構(gòu)硬度的缺失可以導(dǎo)致在運(yùn)輸或儲存過程中的損壞，或者是在為動物施用而沒有進(jìn)一步保護(hù)時(shí)是不利的。為防止結(jié)構(gòu)損壞的包裝和處理可能會增加包裝和運(yùn)輸設(shè)備的時(shí)間和成本。
另一重要的缺點(diǎn)是涂層需要特別的涂覆工藝以及相關(guān)的機(jī)械設(shè)備。這顯著增加了制備該設(shè)備的成本和時(shí)間。
如果這些細(xì)孔是原位形成的，則還會難以控制細(xì)孔的形成和最終的釋放速率。因此，另一主要缺陷是不能對設(shè)備表面上細(xì)孔的具體數(shù)目、尺寸、尺寸范圍或分布提供控制。
上述涂層不能容易進(jìn)行對釋放速率的優(yōu)化，這不同于改變含有有益祖墳的藥片或混合物的配方。
其它的缺點(diǎn)是水凝膠優(yōu)選保留在涂層內(nèi)，活性組分溶解/移動出設(shè)備穿過細(xì)孔進(jìn)入其所定位的環(huán)境。這一缺點(diǎn)是活性組分的釋放速率被其穿過消耗的水凝膠離開細(xì)孔的擴(kuò)散速率所限制，導(dǎo)致活性組分緩慢的釋放。
NZ 232078還提到除了細(xì)孔外還可以存在洞，或者這些洞替代細(xì)孔，但是這些都是非常普遍存在的。NZ 232078公開了在涂層施加到“片劑”或有益試劑和水凝膠的混合物后，在涂層中制備這些洞。因此在制備工藝中引入額外的步驟和化合物或機(jī)械設(shè)備以進(jìn)行生產(chǎn)，這又將增加制備所需的成本和時(shí)間。
在本文中所引用的所有參考文獻(xiàn)，包括所有專利或?qū)＠暾堅(jiān)诖吮灰胱鳛閰⒖?。不允許任何參考文獻(xiàn)構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。關(guān)于參考文獻(xiàn)的討論描述其作者所宣稱的，本發(fā)明人保留質(zhì)疑這些所引用文獻(xiàn)準(zhǔn)確性和相關(guān)性的權(quán)利。很清楚的理解，盡管在此引入許多現(xiàn)有公開出版物，但這種引用并不構(gòu)成允許這些文件在新西蘭或任何其它國家形成本領(lǐng)域公知常識的一部分。
已經(jīng)知道術(shù)語“含有(comprise)”可以在各種權(quán)限下可以被賦予排它或包含其它的含義。為了在本發(fā)明的目的，除非特別說明，術(shù)語“含有”應(yīng)該具有包含其它的含義，即其意思是不僅包含所直接列舉的組分，而且還包含未列舉的組分或元素。這種基本原理也可以用于在相關(guān)方法或工藝的一個(gè)或更多步驟中使用的術(shù)語“包括(comprised)”或“包含(comprising)”。
本發(fā)明的一個(gè)目的是解決前述問題或至少為公眾提供一種可以利用的選擇。
本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點(diǎn)將通過后面的描述變得更清楚，其中后面的描述僅僅是以示例的方式提供的。


發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種用于傳送活性組分的控制釋放設(shè)備，該設(shè)備包括 外殼，其上含有至少一個(gè)離散穿孔， 驅(qū)動物質(zhì)，其含有置于外殼內(nèi)的至少一種活性組分， 其特征在于，所述驅(qū)動物質(zhì)在存在流體時(shí)膨脹，驅(qū)動所述物質(zhì)和活性組分通過穿孔離開外殼。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種通過控制釋放設(shè)備傳送活性組分的方法，該設(shè)備包括 外殼，其上含有至少一個(gè)離散穿孔， 驅(qū)動物質(zhì)，其含有置于外殼內(nèi)的至少一種活性組分， 該方法的特征在于下列步驟 a)將含有所述活性組分的驅(qū)動物質(zhì)置于外殼內(nèi)， b)為動物或其它使用的環(huán)境施用所述控制釋放設(shè)備， c)離散的穿孔使得所述驅(qū)動物質(zhì)與環(huán)境中的流體接觸，這使得所述驅(qū)動物質(zhì)膨脹， d)接著膨脹的驅(qū)動物質(zhì)被從離散的穿孔中擠出，其攜帶所述活性組分， e)接著驅(qū)動物質(zhì)被溶解或消蝕掉，這樣將所述活性組分釋放到環(huán)境中。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種外殼，其包括 至少一個(gè)離散的穿孔， 其特征在于，所述外殼被構(gòu)造成接收含有至少一種活性組分的驅(qū)動物質(zhì)，以用于通過穿孔傳送到應(yīng)用的環(huán)境中。
本發(fā)明可以用于為任何環(huán)境提供至少一種活性組分，所述環(huán)境含有能夠激活所述驅(qū)動物質(zhì)的流體，并希望經(jīng)歷一段時(shí)間將活性組分釋放到該環(huán)境中。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，控制釋放設(shè)備可以是能夠用于向動物的消化系統(tǒng)例如瘤胃傳送活性組分的。
在整個(gè)說明書中，術(shù)語消化系統(tǒng)需要用來指胃腸通道，其包括胃、小腸和大腸。
但是，這不應(yīng)被看作是限制性的，因?yàn)樾枰斫饪梢允褂帽景l(fā)明將活性組分傳送給動物的其它部位，例如葉鞘內(nèi)。
可替換的，本發(fā)明還可以用于將活性組分傳送給含有流體的系統(tǒng)/環(huán)境，其中希望活性組分經(jīng)歷一段時(shí)間釋放到該系統(tǒng)/環(huán)境中。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例可以是使用本發(fā)明將組分傳送到衛(wèi)生間的蓄水箱中。
在整個(gè)說明書中，控制釋放設(shè)備是指關(guān)于將至少一種活性組分傳送到動物。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述動物可以是反芻動物，例如牛或羊，但是這不是限制性的，因?yàn)閭魉驮O(shè)備也可以用于包括人類的其它任何動物。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，外殼可以是剛性的，需要將其引入到本發(fā)明中。
在整個(gè)說明書中，術(shù)語外殼的意思需要是剛性容器，其中將所述驅(qū)動物質(zhì)和活性組分置于其中。
在整個(gè)說明書中，與外殼相關(guān)的術(shù)語剛性的意思需要是指在充滿驅(qū)動物質(zhì)和活性組分之前，外殼可以支撐其本身的形狀。
具有剛性外殼為所述驅(qū)動物質(zhì)和活性組分在儲存和運(yùn)輸過程中提供了物理保護(hù)，防止它們在施用之前受到損壞。其也在施用過程中為其提供保護(hù)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，除了通過穿孔外，外殼對流體是非滲透的。這意味著驅(qū)動物質(zhì)與通過穿孔進(jìn)入設(shè)備的流體接觸，并且當(dāng)驅(qū)動物質(zhì)被激活時(shí)，可以通過穿孔膨脹到使用的環(huán)境中。
在整個(gè)說明書中，術(shù)語非滲透的意思需要是指不允許有流體通過物質(zhì)/材料的通路。然而，根據(jù)制造外殼所使用的材料，可以允許氣體通過。例如許多塑料是可滲透氣體的。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，剛性外殼可以由無毒材料制備，該材料既不與驅(qū)動物質(zhì)也不與活性組分反應(yīng)，并且在為動物施用之前提供足夠的剛性。
該外殼必須具有足夠的強(qiáng)度，以抵抗在施用過程中產(chǎn)生的物理應(yīng)力，以及在一旦在環(huán)境例如動物的瘤胃中使用時(shí)在外殼上推動的物理應(yīng)力。
外殼可以被設(shè)計(jì)成內(nèi)部分解或被動物排泄?？梢酝ㄟ^制備外殼所使用的材料，來控制去除外殼的機(jī)制。外殼的內(nèi)部分解可以通過在制造外殼中使用生物降解材料而達(dá)到，但是也可以使用非生物降解材料只是被排泄。
如果利用內(nèi)部分解，則優(yōu)選外殼的分解發(fā)生在相對于活性組分的釋放時(shí)間持續(xù)顯著較長的時(shí)間。例如，如果釋放期為3個(gè)月，而外殼的分解速率可以為12個(gè)月。然而，這不應(yīng)該視為限制性的，因?yàn)樵谀承┣闆r下，可以期望分解期與釋放速率類似。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，可以使用塑料制備剛性外殼，需要將其引入到本發(fā)明中。然而，這不應(yīng)該視為限制性的，因?yàn)楸景l(fā)明也可以使用任何具有期望性能的材料。
可以使用的塑料的一些例子為尼龍、聚乙烯和丙烯。但是這不應(yīng)該視為限制性的，因?yàn)橐部梢允褂闷渌芰?可生物降解的或非生物降解的)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，塑料具有向外殼提供足夠強(qiáng)度的厚度，以抵抗在施用過程中產(chǎn)生的物理應(yīng)力，以及在外界環(huán)境中例如動物瘤胃中推動外殼的物理應(yīng)力。
塑料的厚度將依賴用于制備外殼的塑料的剛性和固有強(qiáng)度。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，外殼基本上為圓柱形的，其具有基本上圓形或橢圓形的縱向橫截面形狀。
該形狀排除了尖銳轉(zhuǎn)角的存在，其可能阻礙或損壞腸道的內(nèi)側(cè)，并且以優(yōu)選的片劑形式存在時(shí)(下面進(jìn)行討論)，使得驅(qū)動物質(zhì)/活性組分很容易設(shè)置。但是，這不應(yīng)該視為限制性的，因?yàn)楸景l(fā)明可以在形狀上進(jìn)行各種變化。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，外殼可以具有適合容納活性組合和驅(qū)動物質(zhì)的尺寸，以將它們在處理期間傳送，并且將該設(shè)備保留在消化系統(tǒng)中。如果由于幾何學(xué)，該設(shè)備保留在消化系統(tǒng)中，則其必須具有足夠的長度以確保將該設(shè)備保留在消化系統(tǒng)中。如果該設(shè)備由于密度保留在消化系統(tǒng)中，其必須具有足夠的密度以確保該設(shè)備保留在消化系統(tǒng)中。需要長度還是密度來保留設(shè)備依賴于被施用的動物類型，并且可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員容易計(jì)算出來。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，剛性外殼還可以包括側(cè)翼或者一對側(cè)翼，其有助于將外殼保留在動物的消化系統(tǒng)內(nèi)。使用側(cè)翼及其變形以將控制釋放設(shè)備保留在腸道中正確的位置是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易能夠修改已知的側(cè)翼用于本發(fā)明。
術(shù)語側(cè)翼需要被認(rèn)為包括一個(gè)或更多的從外殼或其末端延伸的突出物，其被設(shè)計(jì)為有助于將外殼保留在消化道中。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，側(cè)翼在在施用過程中保持在外殼的側(cè)面。其可以是可分解或紙方式，或任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方式。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，外殼在其中含有至少一個(gè)離散的穿孔。
在整個(gè)說明書中，術(shù)語穿孔需要被認(rèn)為是指開孔或缺口，通過它們驅(qū)動物質(zhì)和活性組分可以通行。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，穿孔可以被沿著外殼的縱向側(cè)邊定位。
在某些實(shí)施例中，還可以在外殼的至少一端具有穿孔。這提高了活性組分向所使用外部環(huán)境的傳送效率。
然而，這不應(yīng)該視為限制性的，因?yàn)橄鄬τ谄渌┛缀屯鈿?，穿孔可以在?shù)目和排列上有變化。
穿孔的尺寸和數(shù)目被設(shè)計(jì)成提供所期望的釋放速率。穿孔越大和/或數(shù)目越多，則驅(qū)動物質(zhì)/活性組分與環(huán)境接觸的表面積越大，因此活性組分的釋放效率越快。這是由于增加的驅(qū)動力和驅(qū)動物質(zhì)/活性組分的擠出/溶解，從而提高了活性組分向所使用環(huán)境的釋放速率。
因此，為了增加目標(biāo)釋放速率，外殼可以具有下列的任一或兩者增加穿孔的數(shù)目，或增加穿孔的尺寸。
應(yīng)該承認(rèn)到具有較大量的小穿孔將保持外殼結(jié)構(gòu)剛性的最大化，或者在制造外殼時(shí)可以使用少量的材料或較不牢固的材料。然而，需要注意到穿孔必須具有足夠的尺寸以確保瘤胃流體與驅(qū)動物質(zhì)接觸，使得驅(qū)動物質(zhì)膨脹。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，外殼被構(gòu)造成沿著側(cè)邊具有至少一列穿孔，這提供了將活性組分快速傳送到所使用的環(huán)境。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，外殼可以具有沿著相對側(cè)邊的兩列穿孔。但是，這不應(yīng)該視為限制性的，因?yàn)榭梢栽O(shè)計(jì)其它構(gòu)造。例如，可以使用總共僅有一或兩個(gè)穿孔來實(shí)現(xiàn)較慢的釋放速率。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，活性組分可以是任何在所使用環(huán)境中具有有益作用的活性組分，并且可以被配制成用于本發(fā)明的可控制釋放藥劑并且進(jìn)行通過其進(jìn)行施用。
活性組分的例子包括但不限于礦物質(zhì)、維生素、微量元素和其它為動物施用的有益或治療物質(zhì)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，驅(qū)動物質(zhì)是可膨脹材料，其通過與流體接觸而膨脹。在本發(fā)明用于動物的消化系統(tǒng)內(nèi)的情況中，重要的是所述驅(qū)動物質(zhì)(和/或活性組分)不能被所使用的環(huán)境破壞，例如低pH值。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，驅(qū)動物質(zhì)可以是水凝膠，需要將其引入到本發(fā)明中。
水凝膠是當(dāng)傳送設(shè)備用于向?yàn)閯游锵到y(tǒng)施用，流體被吸收到水凝膠基體中，而存在流體時(shí)能夠膨脹的聚合物，其中流體將是消化液。
本發(fā)明可以使用一種水凝膠，或兩種或更多種水凝膠的組合作為驅(qū)動物質(zhì)。
用于本發(fā)明的水凝膠包括任何已知的或未開發(fā)但將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的水凝膠。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所使用的水凝膠或水凝膠的組合可以允許每體積水凝膠中高負(fù)載活性組分。但是，這不應(yīng)該視為限制性的，因?yàn)樵谀承┣闆r下，并不期望高負(fù)載，例如，當(dāng)期望在長時(shí)間內(nèi)非常低的傳送速率時(shí)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，水凝膠可以是聚環(huán)氧乙烷(PEO)。PEO基體是多孔的，因此可以高負(fù)載活性組分。
在可以替換的實(shí)施方式中，本發(fā)明可以包括兩種或更多種水凝膠基體，例如PEO加黃芪膠、HPMC或黃原膠。
除了膨脹/擴(kuò)展，水凝膠還在流體存在時(shí)下溶解，從而分解成其構(gòu)成成分。當(dāng)水凝膠和活性組分從外殼中擠出時(shí)，其在消化液中經(jīng)歷溶解，這導(dǎo)致活性組分的釋放。
在整個(gè)說明書中，采用術(shù)語溶解需要被認(rèn)為是指水凝膠/活性組分混合物的瓦解以及其分散。
可以替換的，由于水凝膠形成多孔基體，所以活性組分可以在擴(kuò)散到水凝膠外。所述活性組分液通過這些多孔擴(kuò)散到水凝膠外。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，活性組分可以被保持在水凝膠基體中，這使得當(dāng)水凝膠消蝕或者發(fā)生溶解時(shí)，容易釋放活性組分。這依賴活性組分與基體聚合物的結(jié)合親和力以及活性組分的溶解度。如果活性組分通過可逆化學(xué)鍵(氫鍵、離子鍵、偶極-偶極鍵或者范德華鍵)結(jié)合到基質(zhì)聚合物，則活性組分將大多數(shù)保留在基體中直到分解，意味著對藥劑釋放貢獻(xiàn)了很低的貢獻(xiàn)。如果活性組合物與聚合物沒有或者有較低的結(jié)合親和力，并且在環(huán)境流體中是可溶的，則擴(kuò)散可以為活性組分的擴(kuò)散有較大程度的貢獻(xiàn)。對于非溶性化合物不能發(fā)生擴(kuò)散。因此，消蝕/溶解和擴(kuò)散的對藥劑釋放的貢獻(xiàn)依賴活性組分和聚合物的化學(xué)性能。
通過消蝕、分解還是擴(kuò)散，從水凝膠中釋放活性組分，依賴于釋放速率和所討論活性組分的位置。在許多情況中釋放機(jī)制是可以是消蝕/分解和擴(kuò)散的結(jié)合。一旦被施用，水凝膠將與流體接觸并且膨脹，導(dǎo)致水凝膠通過穿孔擠出，然后發(fā)生溶解，然而之后，在釋放特征中，外殼中的基體越來越稀，以便通過穿孔進(jìn)入的流體將接著導(dǎo)致在外殼中的溶解或者分解。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，剛性外殼是為在其內(nèi)包含的活性組合和水凝膠混合物而分別制備。
這些具有顯著的優(yōu)點(diǎn)，即在裝配/置放入外殼中之前，水凝膠和活性組合物的片劑(參見以下)可以制備，并且分別進(jìn)行質(zhì)量控制。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，水凝膠和活性組分可以制備成片劑以適于設(shè)置在外殼內(nèi)部，需要將其引入到本發(fā)明中。但是，這不應(yīng)該視為限制性的，因?yàn)橐部梢允褂闷渌男问剑缒z體、漿體或者擠出物。
在片劑形式中含有水凝膠/活性組分使得很容易處理并填充外殼。在片劑基體中含有水凝膠和活性組分也確保組合物是物理和化學(xué)上穩(wěn)定的。通過改變插入外殼的片劑數(shù)量，或者改變片劑基體中活性組分的組成百分比，可以在外殼中提供不同的劑量。片劑可以使用完全建立好的和可再生的制備工藝。這些工藝可以允許片劑尺寸如直徑和厚度上的變化容易被接納。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，水凝膠和活性組分在形成片劑之前被混合成均勻的粉末。
在某些實(shí)施例中，除了驅(qū)動物質(zhì)和活性組分外，片劑還包括額外的賦形劑。
在整個(gè)說明書中，術(shù)語“賦形劑”需要是指非活性或者惰性物質(zhì)，其并不是醫(yī)學(xué)活性組分。
賦形劑與活性組分結(jié)合以形成可傳送物質(zhì)。該賦形劑可以為活性組分和水凝膠提供提高的堅(jiān)固性，或者形成或提供額外的穩(wěn)定性或較大體積。賦形劑有助于制備片劑。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，若干片劑相互臨近地“堆積”在外殼中。但是這不應(yīng)該視為限制性的，因?yàn)槔缈梢允褂靡粋€(gè)較大的片劑填充外殼。
在整個(gè)說明書中，術(shù)語“堆積”應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是指有順序的一列片劑，其接著被設(shè)置為可以在外殼中相互臨近。
在外殼中堆積一些片劑的優(yōu)點(diǎn)是具有多樣性。例如，有可能在整個(gè)片劑堆積中具有穩(wěn)定的活性組分濃度?？商鎿Q的，容易改變活性組分在片劑堆積中的濃度，例如提高濃度以適應(yīng)由于生長而導(dǎo)致動物體重的增加。更進(jìn)一步，是加入多個(gè)片劑，其在一個(gè)外殼中含有不同的活性組分。
相對于一個(gè)長圓柱片劑，優(yōu)選彼此相連置放一些狹窄的片劑。這是因?yàn)橥ǔＭㄟ^擠出而不是壓縮形成圓柱形片劑；這需要非常高的溫度，使得為活性組分提供更活潑和危險(xiǎn)的環(huán)境。這對于活性組分可能是有害的，并導(dǎo)致其生物活性的降低或損失。因此，限制了可能使用的活性組分的類型。然而，對于某些活性組分，該方法是適合的。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明可以使用已知的技術(shù)來制備片劑，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員也是已知的。
該片劑可以具有各種形式。
在一個(gè)實(shí)施方式中，片劑可以是實(shí)心片劑。
可替換的，可以使用“救生圈”形狀的空心片劑，以使活性組分傳輸?shù)木嚯x最小化，而使體積和面積最大化，從而使傳送的活性組分和傳送速率最大化。這增加了暴露在外部環(huán)境中片劑的表面積，但是并沒有增加體積，從而提高了活性組分的釋放速率。這達(dá)到了使用最小體積的賦形劑而最大化活性組分的利用。
可替換的，可以使用具有PEO(或者替代的膨脹聚合物)擠出芯而不含有活性組分的片劑，或者使用具有PEO第二片劑芯(或者替代的膨脹聚合物)而不含有活性組分的片劑。每一種這些芯體都可以引入第二活性組分。
進(jìn)一步可替換的是使用“發(fā)泡”片劑，其引入產(chǎn)生氣體如CO2的化合物以有助于活性組分向環(huán)境中傳送。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，可以使用碳酸氫鹽和檸檬酸作為共賦形劑以產(chǎn)生CO2。除了水凝膠之外或者替代水凝膠，CO2的產(chǎn)生可以作為驅(qū)動物質(zhì)。CO2的產(chǎn)生有助于將活性組分排出傳送設(shè)備。
驅(qū)動物質(zhì)(水凝膠)的消蝕或分散，將被物理封裝的活性組分釋放進(jìn)入存在控制釋放設(shè)備的瘤胃或腸胃或其它環(huán)境中，因此，該控制釋放設(shè)備可以用于或者將其吸收進(jìn)入動物體內(nèi)或者用于在動物體內(nèi)進(jìn)行需要的反應(yīng)。
流體的漸進(jìn)出現(xiàn)導(dǎo)致驅(qū)動物質(zhì)通過剛性外殼的離散穿孔的連續(xù)膨脹并且進(jìn)入到外部環(huán)境中，從而使得活性組分在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放。
當(dāng)流體與實(shí)心片劑接觸時(shí)，水凝膠形成凝膠體，其通過外殼上的穿孔膨脹，將活性組分釋放到瘤胃環(huán)境。
該配方也可以被涉及為提供所期望的釋放速率。這可以通過改變水凝膠的分子量或者其在配方中的百分比而達(dá)到。
改變水凝膠的分子量將會影響膨脹速率、膨脹程度、粘性、膨脹基體中水的含量、基體的多孔率以及基體的結(jié)構(gòu)。所有這些因素都影響釋放速率。較低的水凝膠分子量具有較快的釋放速率，而具有較大分子量的水凝膠具有較慢的釋放速率。
提高水凝膠在配方中的百分比也會降低釋放速率。這是由于基體更粘，因此延緩了基體的消蝕和溶解，活性組分也進(jìn)行同樣緩慢的擴(kuò)散，這達(dá)到了較慢的釋放速率。實(shí)驗(yàn)已經(jīng)顯示在片劑配方中增加水凝膠的百分比降低釋放速率，使得具有持久的釋放特征。
在實(shí)踐中，釋放速率的較大變化可以通過改變外殼上穿孔數(shù)目和尺寸的設(shè)計(jì)而實(shí)現(xiàn)，釋放速率的細(xì)微調(diào)整可以通過水凝膠/活性組分配方的改變而實(shí)現(xiàn)。
因此有許多因素影響從驅(qū)動物質(zhì)和剛性外殼中釋放活性組分的速率，其包括 -穿孔尺寸，所述穿孔提供發(fā)生消蝕的穩(wěn)定表面 -穿孔數(shù)目， -水凝膠(或驅(qū)動物質(zhì))的濃度， -水凝膠(或驅(qū)動物質(zhì))的類型，例如HPMC或PEO的分子量， -活性組分的類型 -活性組分是否與驅(qū)動物質(zhì)反應(yīng) 影響活性組分釋放速率的次要因素可以是 -穿孔的形狀 -外殼的厚度 -片劑性能(例如硬度) -生理環(huán)境的改變(pH，溫度) 本發(fā)明相對于現(xiàn)有控制釋放設(shè)備的優(yōu)點(diǎn)包括 -外殼和穿孔的構(gòu)造容易改變，以限制改變釋放速率， -改變配方(例如通過使用不同分子量的水凝膠)以微調(diào)釋放速率， -具有精確控制和預(yù)定的釋放速率，其相對于釋放時(shí)間是線性的， -具有單獨(dú)外殼使得釋放速率的最優(yōu)化獨(dú)立于片劑的配方， -外殼的剛性在設(shè)備儲存和運(yùn)輸過程中為片劑提供物理保護(hù)， -可以容易單獨(dú)制備組分， -與外殼單獨(dú)制備的片劑，使得片劑在安裝/置放在外殼中之前可以進(jìn)行單獨(dú)的質(zhì)量控制， -在制備剛性外殼的同時(shí)，而不是在制備外殼之后，在剛性外殼上形成穿孔，這降低了制造成本和所需的勞動力或設(shè)備， -將片劑引入到外殼中，而不是在片劑周圍形成外殼，這增加了傳送設(shè)備的靈巧性，例如可以很容易引入許多不同濃度或含有不同活性組分的片劑，而無需改變?nèi)魏沃圃鞐l件。



通過后面的描述本發(fā)明的其他方面將變得清楚，其中所述后面的描述僅以示例的方式并參考附圖而被提供，其中在附圖中 圖1a和b顯示根據(jù)本發(fā)明一個(gè)方面的剛性外殼和用于外殼的片劑。
圖2a和b顯示根據(jù)本發(fā)明一個(gè)方面的控制釋放設(shè)備的兩個(gè)孔構(gòu)造的示意圖。
圖3a和b顯示根據(jù)本發(fā)明一個(gè)方面的包括三列穿孔的剛性外殼示意圖。
圖4a和b顯示根據(jù)本發(fā)明一個(gè)方面的包括六列穿孔的剛性外殼示意圖。
圖5a和b顯示根據(jù)本發(fā)明一個(gè)方面的包括九列穿孔的剛性外殼的示意圖。
圖6a～f顯示當(dāng)水凝膠在流體存在時(shí)，被激活的水凝膠/活性組分如何從外殼中延伸的示意圖。
圖7顯示適于在豬中使用的根據(jù)本發(fā)明一個(gè)方面的外殼。
實(shí)施本發(fā)明的最佳模式 圖1顯示根據(jù)本發(fā)明的傳送設(shè)備的一種變形示意圖，該傳送設(shè)備被構(gòu)造成可以被保留在動物的瘤胃中。圖1a和b顯示一種傳送設(shè)備，其包括側(cè)翼以將設(shè)備保留在瘤胃中。在一些替代實(shí)施例中，該設(shè)備可以通過重核心的方式保留在瘤胃中(在這種方式中，該設(shè)備將不包括側(cè)翼)。
圖1a和b顯示剛性外殼，通常顯示為(1)。該剛性外殼具有數(shù)個(gè)穿孔，看起來象狹槽(4)，和一對側(cè)翼(3)連接到外殼的一端，以幫助將外殼/控制釋放設(shè)備維持在動物的腸道中。
離散穿孔(4)使得水凝膠和活性組分的片劑通過穿孔而延伸，因?yàn)樗z在流體存在下膨脹。膨脹的水凝膠和活性組分被推通過穿孔，接著與腸液反應(yīng)，然后消蝕/進(jìn)行分解/溶解，以將活性組分釋放到腸道中用于吸收。
外殼中的唯一開孔(用于一次性施用)是穿孔(4)。
外殼還包括端蓋(5)，在水凝膠/活性組分被引入到外殼中時(shí)，其被一次性施加。
外殼(1)顯示為剖面圖，其顯示沿著外殼縱向長度置放的片劑(6)。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，外殼還可以包含在剛性外殼末端的一片可壓縮材料，例如海綿。優(yōu)選其位于片劑被引入到與外殼端相對的另一端。通過將片劑推擠在一起，并且實(shí)質(zhì)上防止相鄰片劑之間的任何空隙，可壓縮材料可以確保片劑適合地安置在外殼中。相鄰片劑之間的空隙可以引起不期望的活性組分非線性釋放速率。
圖2顯示在任意一端含有一個(gè)穿孔和在中心有兩個(gè)穿孔的外殼的示意圖。兩種情況外殼都被(7)所顯示，穿孔顯示為(8)，側(cè)翼對為(9)。優(yōu)選這種在外殼的相對側(cè)具有兩個(gè)穿孔的結(jié)構(gòu)。這與穿孔列的數(shù)目無關(guān)。具有相對的穿孔確保當(dāng)設(shè)備位于動物的消化道時(shí)，水凝膠/活性組分的連續(xù)釋放。
圖2b也顯示外殼(7x)末端的一個(gè)穿孔。穿孔也可以在外殼另一端存在作為替代，或者在兩端都有(未顯示在圖中，但是可以表示為(7y))。
圖3顯示具有三列穿孔(10)的外殼的示意圖。
這是在外殼的兩側(cè)各具有一列穿孔的優(yōu)選構(gòu)造。外殼中的片劑也被顯示為(10x)。
類似地，圖4a和b顯示在外殼的兩側(cè)各具有6個(gè)穿孔(11)的外殼以及片劑(11x)的相似的示意圖。圖5a和b顯示在外殼的兩側(cè)各具有9個(gè)穿孔(12)和片劑(12x)。
圖6a～6f表示在外殼中通過穿孔以及在進(jìn)入目標(biāo)環(huán)境時(shí)水凝膠的激活與排出(隨著活性組分)的次序。圖6c～6f表示水凝膠從穿孔中被釋放，此刻，水凝膠被腸道中的液體激活，這將消蝕和溶解水凝膠，將活性成分釋放到腸道中。
圖6a顯示外殼(17)中的片劑(16)。
圖6b顯示片劑的水凝膠被釋放。在此階段，水凝膠被釋放到外殼的邊緣。
圖6c表示水溶膠(20)已經(jīng)膨脹到外殼(17)之外。
圖6d～6f表示水溶膠(22)、(23)和(24)被進(jìn)一步膨脹到外殼(17)之外。
圖7表示外殼的示意圖，外殼整體上被表示為(25)，在適用于豬的外殼(25)的相對側(cè)面上具有兩列的八個(gè)開口(26)，其剖視圖顯該外殼(25)和片劑(27)的內(nèi)部。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果 1.水楊酸鈉釋放實(shí)驗(yàn)-體外 1.1方法 采用水楊酸鈉來研究從根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備釋放的速度。
對于水楊酸鈉釋放研究，采用去離子水作為釋放介質(zhì)。設(shè)備被浸入到足夠的釋放介質(zhì)中，以確保通過設(shè)備中穿孔的片劑被連續(xù)浸濕，并且確保在整個(gè)時(shí)間中設(shè)備處于發(fā)生釋放的條件(關(guān)于活躍的水楊酸鈉)。
每一次取樣中，取出釋放介質(zhì)的樣品用于分析，并將設(shè)備放入新的釋放介質(zhì)中。在釋放測試中，設(shè)備被軌道震動機(jī)輕微震動以確保從設(shè)備中均勻釋放，并在釋放介質(zhì)中達(dá)到均質(zhì)(并且確保維持釋放條件)。還模擬該設(shè)備在可能被應(yīng)用的環(huán)境中的運(yùn)動，例如動物的消化系統(tǒng)。
以3批測試這些樣品。除了確定從單端孔設(shè)備的釋放外，其中5個(gè)樣品用來進(jìn)行前14天的實(shí)驗(yàn)，4個(gè)樣品被用來進(jìn)行隨后14天的實(shí)驗(yàn)，剩余時(shí)間使用3個(gè)樣品。
由UV-可見光譜在295nm來測定水楊酸鈉的量。
1.2垂直膨脹實(shí)驗(yàn) 將期望組合物的片劑置于與片劑具有相同直徑的管的底部，在片劑上方加入5ml去離子水，通過參照管側(cè)壁上的刻度，監(jiān)視片劑的膨脹。每一組合物重復(fù)三次。
1.3棒體和片劑從單端孔設(shè)備(6mm)中排出的方法 將設(shè)備懸在釋放媒介(去離子水)中，并進(jìn)行膨脹。每一樣品中對于從端孔中膨脹出的PE被掛入單獨(dú)的容器并干燥。記錄干燥重量。
1.4結(jié)果 圖1表示穿孔(列)數(shù)目的不同對從設(shè)備中的釋放速率的影響，比較了外殼中的3、6、9列穿孔，其中每種穿孔的尺寸都相同。
圖1穿孔(列)對釋放速率的影響
圖1顯示從3、6、9列外殼中達(dá)到完全釋放時(shí)的時(shí)間分別是在第5、7和14天。3、6、9列外殼中的初始釋放速率分別是每天總活性成分的24％、19％和10％(其中的活性成分是水楊酸鈉，片劑基體中包括5％重量比的活性成分，在片劑加工過程中由蔗糖作為賦形劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑)。
用于計(jì)算釋放速率的初始階段(包括)是，3列設(shè)備最高達(dá)到第3天，6列設(shè)備最高達(dá)到第5天，9列設(shè)備最高達(dá)到第8天(曲線的起始線性部分)。
約線性的釋放達(dá)到了總活性量的80％以上的釋放。圖1中的線表示該圖中數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均。
圖2表示片劑中PEO的濃度的不同對從設(shè)備中的釋放的影響。
圖2PEO濃度對6穿孔設(shè)備的釋放的影響
圖2顯示從裝在六列設(shè)備中的含有7.5％和25％PEO的片劑中活性成分的釋放(其中的活性成分是水楊酸鈉，片劑基體中包括5％重量比的活性成分，在片劑加工過程中由蔗糖作為賦形劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑)。
對于7.5％PEO片劑的初期釋放速度為每天33％，25％PEO片劑為每天18％。用于計(jì)算釋放速率的初始階段最高到達(dá)(包括)，7.5％PEO片劑為第3天，25％PEO片劑為第5天。
近似線性的釋放達(dá)到了總活性量的80％以上的釋放。圖2中的線表示該圖中數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均。
圖3顯示片劑中不同的PEO濃度對于從單穿孔設(shè)備釋放的影響。
圖3PEO濃度對從單穿孔設(shè)備的釋放速度的影響
圖3顯示含有不同量PEO(5重量％、7.5重量％、10重量％、15重量％、20重量％和25重量％)的片劑中水楊酸鈉(活性成分)的釋放。片劑基體中包括5重量％的活性成分，在片劑加工過程中由蔗糖作為賦形劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑。
片劑被放置在一端具有一個(gè)穿孔的設(shè)備中(類似于圖1B)。
圖中的每條線(點(diǎn))都是3次(或更多)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的平均值。
對于5％PEO片劑的完全釋放要達(dá)到40天，對于5％、7.5％、10％、15％、20％和25％的片劑的初始釋放速率分別是總活性成分的2.9％、2.1％、1.5％、1.2％、1.1％和0.9％每天。用于計(jì)算初始釋放速率的初始階段最高達(dá)到(包括)第28天。
圖4對于不同的片劑成分以及設(shè)備的穿孔數(shù)、端孔數(shù)(位于設(shè)備的端部)，可以實(shí)現(xiàn)的可能的釋放圖范圍 圖4各種片劑成分、穿孔或端孔數(shù)的影響
圖5顯示不同的片劑中的PEO成分對片劑的膨脹速度的影響。
圖5PEO成分對水凝膠的速度的影響
圖5中，片劑中含有10％、20％、40％、80％和99％PEO，在片劑加工過程中，其它基體中由乳糖作為賦形劑，1％硬脂酸鎂作為潤滑劑。
片劑在初始快速膨脹之后分別以每小時(shí)1.05％、0.86％、1.1％、1.25％和1.33％膨脹。使用72小時(shí)之前的數(shù)據(jù)來計(jì)算膨脹速度，該時(shí)間之后膨脹速度為線性。
每一圖的點(diǎn)是三次實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均值。
圖6顯示PEO從單端孔設(shè)備中膨脹(被排出)的速度，并比較了從片劑排出的PEO的量與從固體棒體(由PEO膨脹而形成)中排出的PEO的量。
圖6從水溶膠/活性成分的棒體和片劑的排出的比較
圖6顯示從單端孔設(shè)備的端孔的PEO的膨脹(被排出)的速度，并比較了從片劑排出的PEO的量與從固體棒體(由PEO膨脹而形成)中排出的PEO的量。棒體膨脹(被排出)的速度為14mg/天，片劑為28mg/天。
2.動物實(shí)驗(yàn)-體內(nèi) 動物實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，于2006年6月14日開始，預(yù)計(jì)于2007年1月完成。
相應(yīng)的藥物釋放實(shí)驗(yàn)也在進(jìn)行中，于2006年6月28日開始，預(yù)計(jì)于2007年2月完成。
以下的這些詳細(xì)研究僅限于2、4和8周體外研究和體內(nèi)研究的初步數(shù)據(jù)。
2.1目標(biāo) 動物實(shí)驗(yàn)的目的是確定和定義藥物的瘤胃環(huán)境中瘤胃傳送系統(tǒng)的釋放行為。
藥物釋放研究的目的是證明三種具有不同生化特性的藥物以及影響因素，藥物釋放在16或32周內(nèi)為線性。
藥物釋放研究還要證明關(guān)鍵參數(shù)對干性釋放的作用，包括穿孔尺寸、PEO濃度和HPMC濃度。
2.2方法動物實(shí)驗(yàn)(體內(nèi)) 用牛瘺管來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
使用下列成分作為模型藥物。
-MgSO4一種礦物質(zhì)，水溶性藥物/成分， -不溶性高嶺土， -水楊酸鈉，水溶性有機(jī)成分。
在t＝0時(shí)將含有上述藥物的設(shè)備放入瘺管瘤胃中，并在2、4、8、12、16周后取出。
分析殘留的藥物含量，通過以下公式來計(jì)算藥物釋放的百分比。
藥物釋放百分比＝(初始藥物含量-殘留藥物含量)/初始藥物含量×100 每一變量都經(jīng)過每一時(shí)間點(diǎn)的重復(fù)實(shí)驗(yàn)或四次實(shí)驗(yàn)來確定，以獲得可靠的數(shù)據(jù)。
由如下有效的分析方法來確定殘留藥物含量。
-MgSO4UV-分光光度計(jì)法(二羥基偶氮苯)， -高嶺土重量法 -水楊酸鈉UV-分光光度計(jì)法 動物實(shí)驗(yàn)中所研究的不同是藥物釋放行為列于表1。
表1動物實(shí)驗(yàn)中所使用的不同藥物 表2樣品#1中片劑配方的詳細(xì)成分 表3樣品#2中片劑配方的詳細(xì)成分 表4樣品#3和#5中片劑配方的詳細(xì)成分 表5樣品#4和#6中片劑配方的詳細(xì)成分 2.3體外藥物釋放的方法 藥物釋放實(shí)驗(yàn)是在39℃±1℃下的瓶旋轉(zhuǎn)裝置上以200ml水作為釋放介質(zhì)中進(jìn)行的(以50±2rpm速度旋轉(zhuǎn)瓶)， 每一次取樣(每周或隔周)中，測定釋放介質(zhì)中的藥物含量，再將設(shè)備放入新的釋放介質(zhì)中。
2.4結(jié)果 2.5水楊酸鈉配方-100天和200天(樣品#4和#6) 2.5.1水楊酸鈉配方體內(nèi)藥物釋放(100天) 每種獨(dú)立的藥物釋放重復(fù)了四次，表6顯示平均藥物釋放和標(biāo)準(zhǔn)方差。
表6水楊酸鈉的體內(nèi)釋放(100天) 圖7和圖8用圖表顯示體外的水楊酸鈉的釋放，圖7a和b是水楊酸鈉配方體內(nèi)釋放(100天)
圖7a顯示在前8周中觀察到線性的藥物釋放，正如所期望的。
圖7b顯示重復(fù)4次獨(dú)立的藥物釋放，表明每次重復(fù)之間偏差很小。這表明藥物釋放的可靠性。
圖8體內(nèi)水楊酸鈉配方的藥物釋放(100天)----推斷的藥物釋放
從數(shù)據(jù)的推斷來看，將會實(shí)現(xiàn)目標(biāo)，在16周內(nèi)的0級釋放導(dǎo)致在整個(gè)傳送階段在釋放環(huán)境中保持恒定的有效成分的濃度。
圖9體外和體內(nèi)的比較----水楊酸鈉配方的釋放(100天)
如圖所示，體外和體內(nèi)的藥物釋放間顯示優(yōu)良的相關(guān)性。體外的方法可以預(yù)測水楊酸鈉設(shè)備在牛瘤胃中的藥物釋放。
2.5.2水楊酸鈉配方在體內(nèi)的藥物釋放(200天) 每次藥物釋放重復(fù)兩次或4次，表7中顯示平均藥物釋放和標(biāo)準(zhǔn)方差。
表7水楊酸鈉的體內(nèi)釋放(200天) 圖10和11以圖表顯示水楊酸鈉的體外釋放 圖10a和b顯示水楊酸鈉配方的體內(nèi)藥物釋放(200天)
圖10a顯示實(shí)驗(yàn)的前8周內(nèi)觀察到的線性藥物釋放，正如預(yù)期的那樣。
圖10b顯示每次藥物實(shí)驗(yàn)重復(fù)2次或4次，表明每次重復(fù)之間的偏差很小。這說明藥物釋放的可靠性。
圖11水楊酸鈉配方的體內(nèi)藥物釋放(200天)----推斷的藥物釋放
從數(shù)據(jù)的推斷中顯示實(shí)現(xiàn)了預(yù)期目標(biāo)，在32周后達(dá)到0級藥物釋放， 圖12水楊酸鈉配方釋放的體外和體內(nèi)的比較(200天)
圖12顯示體外和體內(nèi)良好的相關(guān)性。
2.5.3水楊酸鈉配方(100天)---觀察 圖13中的照片顯示干式和開口的藥物傳送設(shè)備。表明膨脹速度大于消蝕速度，在外殼的內(nèi)部沒有發(fā)生消蝕。A、B、C分別顯示2、4、8周的觀察。
在剛性的外殼的穿孔的外部發(fā)生消蝕，因此，藥物釋放速度受恒定的穿孔的表面控制。
圖13觀察水楊酸鈉配方(100天)
2.5.4水楊酸鈉配方(200天)---觀察 如圖14(干式和開口的藥物傳送設(shè)備)所示，膨脹速率大于消蝕速率。圖A和B分別顯示4周和8周后的觀察結(jié)果。
在剛性的外殼的穿孔外部發(fā)生消蝕，因此表明藥物釋放速度受恒定的穿孔面積所控制。
圖14觀察-水楊酸鈉配方(200天)
2.5.6結(jié)論-水楊酸鈉配方-100和200天 -藥物釋放基本是線性的，并表現(xiàn)出很低的偏差。這是預(yù)期的效果。
-在整個(gè)100天或200天的動物實(shí)驗(yàn)中，預(yù)期水楊酸鈉的釋放是線性的。
2.6高嶺土配方----100天和200天(樣品#3和#5) 2.6.1高嶺土配方的體內(nèi)藥物釋放(100天) 每種獨(dú)立的藥物釋放重復(fù)4次，表8顯示平均藥物釋放和標(biāo)準(zhǔn)偏差。
表8高嶺土的體內(nèi)釋放(100天) 圖15用圖表顯示高嶺土的體內(nèi)釋放。
圖15a和b高嶺土配方的體內(nèi)藥物釋放(100天)
圖15a顯示在4周后釋放速度有提高，因此在實(shí)驗(yàn)的前8周沒有觀察到線性藥物釋放。圖15b顯示單獨(dú)的藥物釋放進(jìn)行了4次重復(fù)，表明各次重復(fù)之間偏差很小。這表明藥物釋放的可靠性。
圖16高嶺土配方釋放的體外和體內(nèi)的比較(100天)
圖16顯示在高嶺土配方的瘤胃傳送設(shè)備的體外和體內(nèi)之間沒有對應(yīng)關(guān)系。
如圖16所示，體外的高嶺土的釋放比體內(nèi)的要快。
2.6.2高嶺土配方的體內(nèi)釋放(200天) 每種獨(dú)立的藥物釋放重復(fù)兩次或4次，表9中顯示平均藥物釋放和標(biāo)準(zhǔn)偏差。
表9高嶺土的體內(nèi)釋放(200天) 圖17a和b高嶺土配方的體內(nèi)藥物釋放(200天)
圖17a和b表明在實(shí)驗(yàn)的前8周內(nèi)觀察到線性的釋放，藥物釋放看著近乎可靠。
圖18高嶺土配方的釋放-體外和體內(nèi)的比較(200天)
圖18表明在高嶺土配方的瘤胃傳送設(shè)備的體外和體內(nèi)之間沒有對應(yīng)關(guān)系。
2.6.3高嶺土配方(100天)---觀察結(jié)果 -發(fā)現(xiàn)在水凝膠/活性成分片劑上形成凹陷部分， -這表明消蝕速率大于膨脹速率，在剛性外殼內(nèi)部發(fā)生消蝕，代替了僅有的水凝膠和活性成分從穿孔中向外釋放。因此，藥物釋放不再由恒定的穿孔面積所控制。觀察結(jié)果顯示于圖19，A、B和C分別顯示2、4、8周的觀察結(jié)果。
-這樣的結(jié)果，以及100天的非線性釋放速率并不是所期望的，其原因和克服的方法正后文中討論。
圖19觀察結(jié)果--高嶺土配方(100天)
2.6.4高嶺土配方(200天)---觀察結(jié)果 -發(fā)現(xiàn)在水凝膠/活性成分片劑上形成凹陷部分， -這表明消蝕速率大于膨脹速率，在剛性外殼內(nèi)部發(fā)生消蝕，代替了僅有的水凝膠和活性成分從穿孔中向外釋放。因此，藥物釋放不再由恒定的穿孔面積所控制。觀察結(jié)果顯示于圖20，A、B分別顯示4、8周的觀察結(jié)果。
-這樣的結(jié)果，以及100天的非線性釋放速率并不是所期望的，其原因和克服的方法正后文中討論。
圖20觀察結(jié)果--高嶺土配方(200天)
2.6.5高嶺土和水楊酸鈉的體外的行為的比較 比較了相同配方(都是20％PEO、30％乳糖和50％藥物)下的膨脹行為，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生非常不同的膨脹，圖21和22分別表示高嶺土和水楊酸鈉的膨脹行為。
圖21高嶺土的體外膨脹行為
圖22水楊酸鈉的體外膨脹行為
由圖21和22可知，高嶺土的情況中，沒有顯示剛性外殼的水凝膠/活性成分通過穿孔的膨脹。與此相反，水楊酸鈉實(shí)現(xiàn)了所需要的通過穿孔向剛性的外殼外部良好的膨脹，正如所預(yù)期的。這表明藥物選擇顯著影響水凝膠或PEO基體的膨脹。
申請人:相信，含有高嶺土和水楊酸鈉的配方之間膨脹的不同，可能是由于形成了PEO的凝膠，以及PEO與所使用藥物間的相互反應(yīng)。
以下反應(yīng)被認(rèn)為是當(dāng)使用高嶺土?xí)r(50％時(shí))產(chǎn)生所不期望結(jié)果的原因。
水楊酸鈉與PEO大分子鏈(交聯(lián))的每一個(gè)氧形成氫鍵。這些鍵被認(rèn)為支持溶膠的形成，如圖23所示。
而高嶺土(H2Al2Si2O8·H2O)和MgSO4被認(rèn)為抑制PEO鏈之間的分子反應(yīng)。
圖23水楊酸鈉和PEO之間的反應(yīng)
2.6.6高嶺土/PEO配方的無膨脹問題的解決辦法 缺乏膨脹被認(rèn)為是因?yàn)樵赑EO凝膠之間或弱凝膠之間缺乏交聯(lián)。因此預(yù)計(jì)提高PEO濃度可以克服這一問題。為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，對分別與20％和40％PEO一起的高嶺土的膨脹進(jìn)行比較。
將PEO濃度提高到40％顯然導(dǎo)致“更強(qiáng)”的凝膠，并且當(dāng)使用40％濃度的PEO時(shí)，發(fā)現(xiàn)水凝膠/活性成分從剛性的外殼的穿孔的膨脹，如圖24和25所示。
圖24含有20％PEO的高嶺土的膨脹
圖25含有40％PEO的高嶺土的膨脹
40％PEO被認(rèn)為是提供了大于消蝕速率的膨脹速率，因而抑制了在設(shè)備內(nèi)部的消蝕。
隨著穿孔的尺寸決定消蝕表面，因而得到線性的藥物釋放。
2.6.7結(jié)論高嶺土配方-100和200天 高嶺土被認(rèn)為抑制了PEO鏈(非交聯(lián))之間的分子反應(yīng)，導(dǎo)致20％PEO的“脆性”凝膠，使得消蝕速度快于膨脹速率。
新的具有40％PEO的樣品，將被用于動物實(shí)驗(yàn)來確定是否(所預(yù)期的)膨脹的速率大于消蝕的速率。
2.7MgSO4配方(無HPMC)---100天(樣品#1) 2.7.1MgSO4配方(無HPMC)(100天)的體內(nèi)藥物釋放 每種獨(dú)立的藥物釋放重復(fù)4次，表10表示平均藥物釋放和標(biāo)準(zhǔn)方差。
表10MgSO4配方的體內(nèi)藥物釋放(無HPMC)(100天) 圖26用圖表表示MgSO4配方的體外釋放(無HPMC) 圖26MgSO4配方的體內(nèi)藥物釋放(無HPMC)(100天)
圖26表明根本沒有體內(nèi)藥物釋放。體外的數(shù)據(jù)也沒有被分析，表明沒有藥物釋放或者是負(fù)的釋放。
被認(rèn)為1mm的穿孔對于瘤胃液的滲透來說太小了。
2.7.2MgSO4配方(無HPMC)(100天)----觀察結(jié)果 如圖27所示，在瘤胃內(nèi)8周后片劑沒有變化。A、B和C分別表示2、4、8周后的觀察結(jié)果。
圖27MgSO4配方(無HPMC)(100天)的觀察結(jié)果
2.7.3結(jié)論MgSO4配方(無HPMC)(100天) -1mm的穿孔似乎對于發(fā)生藥物釋放來說太小了， -與MgSO4一樣，將與40％EPO一起的樣品用2mm的穿孔來實(shí)驗(yàn)，與高領(lǐng)土一樣，認(rèn)為降低PEO鏈的分子間反應(yīng)導(dǎo)致“脆性”的凝膠。
2.8MgSO4配方(由HPMC)---100天 2.8.1MgSO4配方(由HPMC)(100天)的體內(nèi)藥物釋放 每種獨(dú)立的藥物釋放重復(fù)4次，表11表示平均藥物釋放和標(biāo)準(zhǔn)方差。
表11MgSO4配方的體內(nèi)藥物釋放(有HPMC)(100天)(樣品#2) 圖28和29用圖表顯示MgSO4配方(有HPMC)的體內(nèi)釋放 圖28a和b MgSO4配方(有HPMC)的體內(nèi)釋放(100天)
圖28a顯示實(shí)驗(yàn)的前8周中的所觀察到的線性藥物釋放，如所預(yù)計(jì)的。
圖28b顯示四次重復(fù)的每種獨(dú)立的藥物釋放實(shí)驗(yàn)，表明在各重復(fù)之間的偏差很小。這表明數(shù)據(jù)的可靠性好。
圖29MgSO4配方(有HPMC)的體內(nèi)釋放(100天)
從數(shù)據(jù)的推測可知可以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)，即在16周內(nèi)達(dá)到0級藥物釋放。
2.8.2MgSO4配方(有HPMC)(100天)----觀察結(jié)果 在剛性的外殼內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)或發(fā)現(xiàn)非常少的凹陷部分。如圖30所示，圖A、B、C分別對應(yīng)2、4、8周的觀察結(jié)果 圖30MgSO4配方(有HPMC)(100天)的觀察結(jié)果
2.8.3結(jié)論MgSO4配方(有HPMC) -目前為止，觀察到當(dāng)配方中含有HPMC時(shí)可以實(shí)現(xiàn)良好的0級釋放。
-將采用4mm從穿孔來代替3mm的穿孔來進(jìn)行新的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。
2.9綜合結(jié)論 -對于水楊酸鈉和含有HPMC的MgSO4的樣品來說，藥品釋放非常有希望。
-1mm的穿孔被認(rèn)為對于瘤胃液滲入設(shè)備來說是太小了。
-在高藥物負(fù)荷的情況下，藥物的種類強(qiáng)烈影響凝膠的形成/基體的膨脹具有氫鍵供體官能基團(tuán)(氨基、-OH、酚基、胺、-COOH)的有機(jī)分子被認(rèn)為通過PEO鏈的交聯(lián)有助于凝膠的形成。PEO的低含量提供了足夠穩(wěn)定的凝膠用于控制藥物釋放(消蝕速度受穿孔的恒定面積的控制)。
不具有氫鍵供體官能基團(tuán)的分子(例如無機(jī)礦物質(zhì))被認(rèn)為是降低了PEO大分子間的相互反應(yīng)。需要提高PEO的含量來提供足夠的穩(wěn)定凝膠來控制藥物釋放。
對于低藥物負(fù)荷(＜20％)，預(yù)計(jì)藥片類型對于基體的膨脹行為沒有影響或有負(fù)影響。
本發(fā)明的各方面通過實(shí)施例來說明，在不脫離本發(fā)明的權(quán)利要求范圍內(nèi)，可以進(jìn)行改進(jìn)和增加。
權(quán)利要求
1.一種用于傳送活性組分的控制釋放設(shè)備，所述設(shè)備包括
含有至少一個(gè)離散穿孔的外殼，
置于外殼中的驅(qū)動物質(zhì)，其含有至少一種活性組分，
其特征在于，所述驅(qū)動物質(zhì)在存在流體時(shí)膨脹，驅(qū)使所述物質(zhì)和活性組分通過穿孔離開外殼。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控制釋放設(shè)備，其中所述外殼是剛性的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的控制釋放設(shè)備，其中所述設(shè)備用于將至少一種活性組分傳送到含有能激活所述驅(qū)動物質(zhì)的流體的外部環(huán)境中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的控制釋放設(shè)備，其中所述設(shè)備用于向動物的消化系統(tǒng)或瘤胃施用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的控制釋放設(shè)備，其中除了通過所述所述穿孔外，所述外殼對所述流體是不滲透的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的控制釋放設(shè)備，其中所述外殼被構(gòu)造成在基本上所有活性組分都被釋放后，所述外殼在內(nèi)部分解。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的控制釋放設(shè)備，其中所述外殼被構(gòu)造成在基本上所有活性組分都被釋放后，被動物排泄出來。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的控制釋放設(shè)備，其中所述外殼基本是圓柱形。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)所述的控制釋放設(shè)備，其中所述外殼還包括至少一個(gè)側(cè)翼。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的控制釋放設(shè)備，其中所述外殼含有至少一個(gè)沿著所述外殼縱向側(cè)的穿孔。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)所述的控制釋放設(shè)備，其中所述外殼被構(gòu)造成具有至少一列沿著所述外殼縱向側(cè)的穿孔。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11中任一項(xiàng)所述的控制釋放設(shè)備，其中所述外殼被構(gòu)造成在所述外殼的至少一端具有至少一個(gè)穿孔。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的控制釋放設(shè)備，其中所述活性組分是在環(huán)境中使用具有有益功能的組分。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～13中任一項(xiàng)所述的控制釋放設(shè)備，其中所述驅(qū)動物質(zhì)是通過流體接觸而膨脹的材料。
15.根據(jù)權(quán)利要求1～14中任一項(xiàng)所述的控制釋放設(shè)備，其中所述驅(qū)動物質(zhì)是至少一種水凝膠。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的控制釋放設(shè)備，其中所述驅(qū)動物質(zhì)是聚環(huán)氧乙烷(PEO)。
17.根據(jù)權(quán)利要求14～16中任一項(xiàng)所述的控制釋放設(shè)備，其中所述膨脹的驅(qū)動物質(zhì)在存在流體時(shí)發(fā)生溶解。
18.根據(jù)權(quán)利要求1～13中任一項(xiàng)所述的控制釋放設(shè)備，其中所述驅(qū)動物質(zhì)是與流體接觸時(shí)產(chǎn)生氣體的化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1～18中任一項(xiàng)所述的控制釋放設(shè)備，其中含有至少一種活性組分的所述驅(qū)動物質(zhì)是片劑的形式。
20.一種通過權(quán)利要求1～19中任一項(xiàng)所述的控制釋放設(shè)備，使用至少一種活性組分治療動物的方法，其特征在于，所述方法包括步驟
a)向動物或其它使用的環(huán)境施用控制釋放設(shè)備，
其中所述控制釋放設(shè)備包括
具有至少一個(gè)離散穿孔的外殼，
驅(qū)動物質(zhì)，其含有置于外殼中的至少一種活性組分，所述驅(qū)動物質(zhì)在存在流體時(shí)膨脹，這驅(qū)使該物質(zhì)和活性組分通過穿孔釋離開所述外殼。
21.一種制備控制釋放設(shè)備的方法，其特征在于包括步驟
a)將含有至少一種活性組分的驅(qū)動物質(zhì)置于在外殼中，其中所述外殼包括至少一個(gè)離散穿孔，
其中所述驅(qū)動物質(zhì)在存在所述流體時(shí)膨脹，驅(qū)使所述物質(zhì)和活性組分通過穿孔離開外殼。
22.一種用于傳送活性組分的控制釋放設(shè)備，其基本上是如這里參考說明書、附圖和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所進(jìn)行描述。
23.一種通過控制釋放設(shè)備傳送活性組分的方法，其中所述控制釋放設(shè)備基本上是如這里參考說明書、附圖和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所進(jìn)行描述。
24.一種使用至少一種活性組分通過控制釋放設(shè)備治療動物的方法其中所述控制釋放設(shè)備基本上是如這里參考說明書、附圖和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所進(jìn)行描述。
全文摘要
一種用于傳送活性組分的控制釋放設(shè)備，所述設(shè)備包括具有至少一個(gè)離散穿孔的剛性外殼，和位于外殼中含有活性組分的驅(qū)動物質(zhì)，其特征在于驅(qū)動物質(zhì)在存在流體時(shí)膨脹，驅(qū)動該物質(zhì)和活性組分通過穿孔流出外殼。
文檔編號B65D83/00GK101346127SQ200680048665
公開日2009年1月14日 申請日期2006年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月28日
發(fā)明者麥克爾·約翰·拉思伯恩, 韋德·杰弗里·梅斯, 基思·詹姆斯·埃利斯 申請人:英特股份公司