一種2?(1?羥基?4?酮?2,5?環(huán)己二烯)?吡喃?4?酮的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2?(1?羥基?4?酮?2,5?環(huán)己二烯)?吡喃?4?酮的合成方法，其步驟是：1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)和堿存在的條件下，室溫下對(duì)甲氧基苯乙酮進(jìn)行硅醚保護(hù)，得到1?(4?甲氧基苯基)?1?三甲基硅氧乙烯；2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)和弱酸性條件下，1?(4?甲氧基苯基)?1?三甲基硅氧乙烯和草酰氯在0?5℃下發(fā)生縮合反應(yīng)，得到5?(4?甲氧基苯基)?2,3–二氫呋喃–2,3–二酮；3)5?(4?甲氧基苯基)?2,3–二氫呋喃–2,3–二酮與乙烯基乙醚在回流的條件得到2?(4?甲氧基苯基)?4H?吡喃?4?酮；4)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，2?(4?甲氧基苯基)?4H?吡喃?4?酮脫去甲基得到2?(4?羥基苯基)?4H?吡喃?4?酮；5)室溫下，2?(4?羥基苯基)?4H?吡喃?4?酮在氧化劑的作用下發(fā)生反應(yīng)得到2?(1?羥基?4?酮?2,5?環(huán)己二烯)?吡喃?4?酮。該方法操作簡(jiǎn)單，原料便宜易得，收率高。
【專利說明】
-種2-(1-哲基-4-酬-2，5-環(huán)己二稀)-P比喃-4-酬的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種2-(1-?基-4-酬-2,5-環(huán)己二締)- 化喃-4-酬的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-(1-?基-4-酬-2,5-環(huán)己二締)-化喃-4-酬具有α、β-不飽和酬結(jié)構(gòu)，該化合物對(duì) 人婦科腫瘤、前列腺腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤及血液系統(tǒng)腫瘤具有顯著的抑制作用而不影響正 常造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)。此外，該化合物能有效抑制Η22荷瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)，而對(duì)外周血 白細(xì)胞、外周血粒細(xì)胞與淋己細(xì)胞比值及胸腺指數(shù)、脾指數(shù)均無影響。[參見：阮金蘭，等等。 一種抗腫瘤化合物及其制備方法和應(yīng)用，CN201110081818.7,2011.04.01]
[0003] 現(xiàn)有合成2-(1-?基-4-酬-2,5-環(huán)己二締）-化喃-4-酬的方法為：W2-(2-漠乙 基)-1,3-二氧環(huán)戊燒為起始原料，經(jīng)六步反應(yīng)合成制得。但是該合成方法存在W下缺點(diǎn)：1) 合成中使用的4-乙烘基苯甲酸價(jià)格昂貴且難W購(gòu)得;2)異惡挫環(huán)環(huán)合和開環(huán)均難W操作， 收率較低，如異惡挫類化合物用Mo(C0)6開環(huán)需要用到有毒且揮發(fā)的Mo(C0)6,實(shí)驗(yàn)不易操 作且存在一定危險(xiǎn)性，幾無生產(chǎn)價(jià)值;3)下締-1-酬化合物在酸性條件下環(huán)化副反應(yīng)較多， 難W純化。鑒于此，有必要對(duì)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，W克服其存在的不足。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供了一種2-(1-?基-4-酬-2,5-環(huán)己 二締)-化喃-4-酬的合成方法，該方法操作簡(jiǎn)單，原料便宜易得，收率高。
[0005] 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明上述目的所使用的技術(shù)方案為：
[0006] -種2-(1-徑基-4-酬-2,5-環(huán)己二締)-化喃-4-酬的合成方法，包括如下步驟：
[0007] 1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)和堿存在的條件下，室溫下對(duì)甲氧基苯乙酬進(jìn)行娃酸保護(hù)，得到1- (4-甲氧基苯基)-1-Ξ甲基娃氧乙締，反應(yīng)式如下：
[000引
[0009] 2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)和酸性條件下，1-(4-甲氧基苯基)-1-Ξ甲基娃氧乙締和草酷氯在 〇-5°C下發(fā)生縮合反應(yīng)，得到5-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氨巧喃-2,3-二酬，反應(yīng)式如下：
[0010]
?
[0011] 3)5-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氨巧喃-2,3-二酬與乙締基乙酸在回流的條件得到 2-( 4-甲氧基苯基)-4H-化喃-4-酬，反應(yīng)式如下：
[0012]
[0013] 4)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，2-(4-甲氧基苯基)-4H-化喃-4-酬脫去甲基得到2-(4-?基苯基)- 4H-化喃-4-酬，反應(yīng)式如下：
[0014]
?
[001引5)室溫下，2-(4-徑基苯基)-4H-郵喃-4-酬在氧化劑的作用下發(fā)生反應(yīng)得到2-(1- 徑基-4-酬-2，5-環(huán)己二締)-化喃-4-酬，反應(yīng)式如下：
[0016]
[0017] 步驟1)中，所述的堿為Ξ乙胺或二異丙基胺基裡。
[0018] 步驟1)中，娃酸保護(hù)采用的試劑為Ξ甲基氯硅烷或者叔下基二甲基娃基Ξ氣甲橫 酸醋。
[0019] 步驟2)中為弱酸性條件所使用的試劑為四氯化鐵或者氯化鋒。
[0020] 步驟3)中，回流所采用的溶劑為甲苯。
[0021] 步驟4)中，脫甲基采用的試劑為Ξ漠化棚或Ξ氯化侶，脫甲基的溫度為-5-45Γ。
[0022] 步驟5)中，氧化劑為[雙(Ξ氣乙酷氧基)艦]苯、艦苯二乙醋或?qū)ε灡窖跻宜帷?br>[0023] 步驟5)中的反應(yīng)在催化劑的條件下進(jìn)行，催化劑為2,2,6,6-四甲基-1-贓晚酬。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果在于：
[0025] 本發(fā)明工藝路線簡(jiǎn)捷，原料便宜易得，中間體易于純化，對(duì)設(shè)備及反應(yīng)條件要求相 對(duì)較低，容易工業(yè)化，成本較低，收率高，因此，本發(fā)明的制備方法有利于該化合物的科技轉(zhuǎn) 化，適合于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0027] 實(shí)施例1
[00巧]一種2-( 1-哲基-4-酬-2，5-環(huán)己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其步驟是：
[00巧]1)1-(4-甲氧基苯基)-1-Ξ甲基娃氧乙締的合成：
[0030] 在化保護(hù)下，將10g(69.59mmol)對(duì)甲氧基苯乙酬和16.85g(146.5mmol)S乙胺溶 解于200ml乙臘中，向上述混合溶液中緩慢滴加（15min內(nèi)滴加完畢）15.92g( 146.5mmol )Ξ 甲基氯硅烷，室溫下攬拌反應(yīng)化，反應(yīng)完成后，停止化保護(hù)，向反應(yīng)后所得的體系中緩慢加 入150mL飽和NH4C1溶液，用50ml正己燒萃取3次，萃取完成后，所得的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鋼 干燥后過濾，將濾液濃縮干燥，得12.7g棟色油狀液體，收率為86.0% DTLC:Rf = 0.6(石油 酸/乙酸乙醋= 10/1)。該處理所得粗品可不作進(jìn)一步的純化，可直接進(jìn)行下一步的反應(yīng)。
[0031] 2)5-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氨巧喃-2,3-二酬的合成：
[0032] 在化保護(hù)下，將6.85g(53.97mmol)草酷氯和0.85g(4.5mmol)四氯化鐵(Ti(n4)溶解 于150ml二氯甲燒中，在-5-0°C下將10g(44.97mmol)l-(4-甲氧基苯基)-1-Ξ甲基娃氧乙締 緩慢滴加至上述混合溶液中，攬拌反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完成后，停止化保護(hù)，向反應(yīng)后所得的體 系中加入40ml飽和氯化鋼溶液，分層，將有機(jī)層再用20ml飽和氯化鋼溶液洗涂2次，洗涂完 成后，所得的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鋼干燥后過濾，將濾液濃縮干燥后用12ml混合溶劑(體積 比：二氯甲燒：甲醇=8.5:1.5)重結(jié)晶，得7.6?淡黃色固體，收率為83.0 %。
[0033] TLC:Rf = 0.25(二氯甲燒/甲醇= 10/1)。
[0034] 1H 醒R(400MHz，CDC13)S7.92-7.87(m，2H)，7.10-7.03(m，2H)，6.29(s，lH)，3.94 (s，3H)。
[0035] 3)2-(4-甲氧基苯基)-4H-化喃-4-酬的合成：
[0036] 將6邑(29.39111111〇1)5-(4-甲氧基苯基）-2,3-二氨巧喃-2,3-二酬溶解于5〇1111甲苯 中，向上述溶液中加入10.59g (146.93mmo 1)乙締基乙酸，攬拌下加熱至100 °C回流反應(yīng)4小 時(shí)，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)后所得的體系濃縮干燥，得黃棟色固體，將黃棟色固體經(jīng)色譜柱(洗 脫劑:石油酸:乙酸乙醋= 5/1^2/1)純化，得3.09g淺黃色固體，收率為52.0%。
[0037] TLC:Rf = 0.24(石油酸 / 乙酸乙醋= 1/1)。
[003引 1H NMR(400MHz，CDC13)S7.80(d，J = 5.細(xì)z，lH)，7.73-7.67(m，2H)，7.00-6.95(m, 2H)，6.69(d，J = 2.4Hz，lH)，6.35(dd，J = 5.8,2.4Hz，lH)，3.86(s，3H)。
[0039] 4) 2- (4-徑基苯基)-4H-化喃-4-酬的合成：
[0040] 在化保護(hù)下，將3.00g( 14.84mmol )2-(4-甲氧基苯基）-4H-化喃-4-酬溶解于50ml 甲苯中，在0-5°C下向上述溶液中緩慢加入4.35g(32.64mmol)氯化侶(AlCb)，加熱至35-45 °C，保溫?cái)埌璺磻?yīng)化，反應(yīng)完成后，向反應(yīng)后所得的體系中加入120ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的稀 鹽酸，混合均勻后分層，得甲苯層和水層，水層用40ml乙酸乙醋萃取3次，將萃取所得的有機(jī) 層和甲苯層合并后，無水硫酸儀干燥，濃縮至干得2.41 g米黃色固體，收率為86.3%。
[0041] TLC:Rf = 0.43(石油酸 / 乙酸乙醋= 1/2)。
[0042] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl0.21(s，lH)，8.15(d，J = 5.Wz，lH)，7.75-7.69(m， 2H)，6.88-6.83(m，2H)，6.74(d，J = 2.4Hz，lH)，6.25(dd，J = 5.8,2.4Hz，lH)。
[0043] 5)2-(1-徑基-4-酬-2,5-環(huán)己二締)-化喃-4-酬的合成：
[0044] 將2.00g(10.63mmol)2-(4-^基苯基)-4H-化喃-4-酬溶解于18ml四氨巧喃中，向 上述溶液中緩慢加入6.86g(15.94mmol)[雙(Ξ氣乙酷氧基)艦]苯和0.83g(5.32mmol)2,2， 6,6-四甲基-1-贓晚酬，室溫下攬拌反應(yīng)化，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)后所得的體系濃縮至干，加 入5ml正己燒打漿3次，得淺黃色固體粉末，將淺黃色固體粉末用混合溶劑（乙酸乙醋：正己 燒=8:2)重結(jié)晶，得1.7g類白色固體粉末，收率為78.3 %。
[0045] TLC:Rf = 0.23(乙酸乙醋 / 石油酸= 3/1)。
[0046] 1H NMR(400MHz，DMS0)S8.08(d，J = 5.8Hz，lH)，7.07(s，lH)，6.93(d，J=10.0Hz， 2H)，6.52(d，J = 2.甜z，lH)，6.32-6.23(m，3H)。
[0047] 1C NMR(100MHz,DMS0)5185.3,5178.3,5167.1,5156.9,5148.4,5129.1,5116.9,δ 113.5，δ69.0。
[004引實(shí)施例2
[0049] 一種2-(1-徑基-4-酬-2,5-環(huán)己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其步驟是：
[(K)加]1)1-(4-甲氧基苯基)-1-Ξ甲基娃氧乙締的合成：
[0化1]在化保護(hù)下，將17.7g(175mmol)二異丙胺溶于無水四氨巧喃中，并降溫至-45~- 40°C，然后緩慢滴加76ml 2.2M正下基裡，在此溫度下反應(yīng)20~30min，接著自然升溫至室溫 反應(yīng)1.5~2h，反應(yīng)完成后，降溫至-45~-40°C后，緩慢加入10g(66.59mmol)對(duì)甲氧基苯乙 酬，攬拌lOmin，再緩慢滴加14.5g( 133.2mmol)立甲基氯硅烷，室溫下攬拌反應(yīng)化，反應(yīng)完成 后，停止化保護(hù)，向反應(yīng)后所得的體系中緩慢加入220血飽和馳C1溶液，用60ml正己燒萃取3 次，萃取完成后，所得的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鋼干燥后過濾，將濾液濃縮干燥，得13.7g棟色油 狀液體，收率為93.0% "TLC:Rf = 0.6(石油酸/乙酸乙醋= 10/1)。該處理所得粗品可不作進(jìn) 一步的純化，可直接進(jìn)行下一步的反應(yīng)。
[0052] 2)5-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氨巧喃-2,3-二酬的合成：
[0化3] 在化保護(hù)下，將10g(44.97mmol) 1-(4-甲氧基苯基)-1-Ξ甲基娃氧乙締溶于50ml 二氯甲燒中，攬拌下滴加6.85g(53.97mmol)草酷氯和0.85g(4.5mmol)四氯化鐵(TiC；U)至 100ml二氯甲燒中，將上述兩種溶液混合，得混合溶液，將混合溶液在-5°C左右下反應(yīng)化，停 止N2保護(hù)，將反應(yīng)后所得的體系冷卻至室溫后加入40ml飽和氯化鋼溶液，分層，將有機(jī)層再 用20ml飽和氯化鋼溶液洗涂2次，洗涂完成后，所得的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鋼干燥后過濾，將 濾液濃縮干燥后用12ml混合溶劑(體積比：二氯甲燒：甲醇=8.5:1.5)重結(jié)晶，得7.80g淡黃 色固體，收率為85.0%。
[0化4] TLC:Rf = 0.25(二氯甲燒/甲醇= 10/1)。
[005引 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.92-7.87(m，2H)，7.10-7.03(m，2H)，6.29(s，lH)，3.94 (s，3H)。
[0056] 3)2-(4-甲氧基苯基)-4H-化喃-4-酬的合成：
[0化7] 將7邑(34.28111111〇1)5-(4-甲氧基苯基）-2,3-二氨巧喃-2,3-二酬溶解于5〇1111甲苯 中，向上述溶液中加入24.72g(342.84mmol)乙締基乙酸，攬拌下加熱至100°C回流反應(yīng)4小 時(shí)，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)后所得的體系濃縮干燥，得黃棟色固體，將黃棟色固體后過經(jīng)色譜 柱(洗脫劑:石油酸:乙酸乙醋= 5/1 一 2/1)純化，得3.81g淺黃色固體，收率為55.0%。
[0化引 TLC:Rf = 0.24(石油酸/乙酸乙醋= 1/1)。
[0059] 1H NMR(400MHz，CDC13)S7.80(d，J=5.細(xì)z，lH)，7.73-7.67(m，2H)，7.00-6.95(m, 2H)，6.69(d，J = 2.4Hz，lH)，6.35(dd，J = 5.8,2.4Hz，lH)，3.86(s，3H)。
[0060] 4) 2- (4-徑基苯基)-4H-化喃-4-酬的合成：
[00川在化保護(hù)下，將3.00g( 14.84mmol )2-(4-甲氧基苯基）-4H-化喃-4-酬溶解于50ml 二氯甲燒中，在-5~0°C下向上述溶液中緩慢加入4.09g(16.32mmo 1)Ξ漠化棚(B化3)，在此 溫度下反應(yīng)30min后，自然升溫至室溫反應(yīng)化，反應(yīng)完成后，向反應(yīng)后所得的體系中加入 10ml水，分層，得二氯甲燒層和水層，水層用40ml乙酸乙醋萃取3次，將萃取所得的有機(jī)層合 并后，無水硫酸儀干燥，濃縮至干，得2.46g米黃色固體，收率為88.0 %。
[0062] TLC:Rf = 0.43(石油酸 / 乙酸乙醋= 1/2)。
[0063] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl0.21(s，lH)，8.15(d，J = 5.8Hz，lH)，7.75-7.69(m， 2H)，6.88-6.83(m，2H)，6.74(d，J = 2.4Hz，lH)，6.25(dd，J = 5.8,2.4Hz，lH)。
[0064] 5)2-(1-徑基-4-酬-2,5-環(huán)己二締)-化喃-4-酬的合成：
[0065] 將2.00g( 10.63mmol )2-(4-?基苯基）-4H-化喃-4-酬溶解于18ml乙臘和2ml水的 混合溶液中，降溫至0°c，向上述溶液中緩慢加入5.14g(15.94mmol)艦苯二乙醋，攬拌反應(yīng) 5h，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)后所得的體系濃縮至干，加入5ml正己燒打漿3次，得淺黃色固體粉 末，將淺黃色固體粉末用混合溶劑（乙酸乙醋:正己燒= 8:2)重結(jié)晶，得1.65g類白色固體粉 末，收率為76.0%。
[0066] TLC:Rf = 0.23(乙酸乙醋 / 石油酸= 3/1)。
[0067] 1H NMR(400MHz，DMS0)S8.08(d，J = 5.8Hz，lH)，7.07(s，lH)，6.93(d，J=10.0Hz， 2H)，6.52(d，J = 2.甜z，lH)，6.32-6.23(m，3H)。
[006引 1C ΝΜΚ(100ΜΗζ，0Μ50)δ185.3，δ178.3，δ167.1，δ156.9，δ148.4，δ129.1，δ116.9，δ 113.5,569.0〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2-( 1-?基-4-酬-2，5-環(huán)己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其特征在于包括如下 步驟： 1) 在氮?dú)獗Ｗo(hù)和堿存在的條件下，室溫下對(duì)甲氧基苯乙酬進(jìn)行娃酸保護(hù)，得到1-(4-甲 氧基苯基)-1-Ξ甲基娃氧乙締，反應(yīng)式如下：2) 在氮?dú)獗Ｗo(hù)和弱酸性條件下，1-(4-甲氧基苯基)-1-Ξ甲基娃氧乙締和草酷氯在0-5 °(：下發(fā)生縮合反應(yīng)，得到5-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氨巧喃-2,3-二酬，反應(yīng)式如下：3) 5-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氨巧喃-2,3-二酬與乙締基乙酸在回流的條件得到2-(4- 甲氧基苯基)-4H-化喃-4-酬，反應(yīng)式如下：4) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，2-(4-甲氧基苯基)-4H-化喃-4-酬脫去甲基得到2-(4-?基苯基)-4H- 化喃-4-酬，反應(yīng)式如下：5) 室溫下，2-(4-?基苯基）-4H-化喃-4-酬在氧化劑的作用下發(fā)生反應(yīng)得到2-(1-? 基-4-酬-2，5-環(huán)己二締)-化喃-4-酬，反應(yīng)式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(1-?基-4-酬-2,5-環(huán)己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其 特征在于:步驟1)中，所述的堿為Ξ乙胺或二異丙基胺基裡。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(1-?基-4-酬-2,5-環(huán)己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其 特征在于:步驟1)中，娃酸保護(hù)采用的試劑為Ξ甲基氯硅烷或者叔下基二甲基娃基Ξ氣甲 橫酸醋。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(1-?基-4-酬-2,5-環(huán)己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其 特征在于:步驟2)中弱酸性條件所使用的試劑為四氯化鐵或者氯化鋒。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(1-?基-4-酬-2,5-環(huán)己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其 特征在于:步驟3)中，回流所采用的溶劑為甲苯。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(1-?基-4-酬-2,5-環(huán)己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其 特征在于:步驟4)中，脫甲基采用的試劑為Ξ漠化棚或Ξ氯化侶，脫甲基的溫度為-5-45Γ。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(1-?基-4-酬-2,5-環(huán)己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其 特征在于:步驟5)中，氧化劑為[雙(Ξ氣乙酷氧基)艦]苯、艦苯二乙醋或?qū)ε灡窖跻宜帷?. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(1-?基-4-酬-2,5-環(huán)己二締)-化喃-4-酬的合成方法，其 特征在于:步驟5)中的反應(yīng)在催化劑的條件下進(jìn)行，催化劑為2,2,6,6-四甲基-1-贓晚酬。
【文檔編號(hào)】C07D309/38GK106083790SQ201610416229
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月14日 公開號(hào)201610416229.2, CN 106083790 A, CN 106083790A, CN 201610416229, CN-A-106083790, CN106083790 A, CN106083790A, CN201610416229, CN201610416229.2
【發(fā)明人】王小華, 阮金蘭, 劉陽
【申請(qǐng)人】武昌理工學(xué)院