一種7?氯?(1?氧代乙基)庚酸乙酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種7?氯?(1?氧代乙基)庚酸乙酯的制備方法，以結(jié)構(gòu)式III的1?溴?5?氯戊烷與結(jié)構(gòu)式IV的乙酰乙酸乙酯為起始原料，在極性溶劑、縛酸劑和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，常壓加熱至所述極性溶劑沸騰，反應6～8小時，得到結(jié)構(gòu)式V的7?氯?(1?氧代乙基)庚酸乙酯。所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、芐基三甲基氯化銨、芐基三甲基溴化銨、18?冠?6、二苯并?18?冠?6、聚乙二醇?400、聚乙二醇?600中的一種或多種，優(yōu)選為聚乙二醇?400；所述相轉(zhuǎn)移催化劑與乙酰乙酸乙酯的摩爾比為0.2～1.0:1.0，優(yōu)選為0.2～0.3:1.0。本發(fā)明的制備方法反應時間短、產(chǎn)物收率高、純度好。
【專利說明】
-種7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于有機化學領(lǐng)域，具體設(shè)及一種西司他下鋼(Cilastatin Sodium)關(guān)鍵 中間體7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 西司他下鋼，結(jié)構(gòu)式如（I)所示，是由美國默克公司在研發(fā)β-碳青霉締類抗生素亞 胺培南（Imipenem)時開發(fā)的一種腎脫氨二膚酶抑制劑，與亞胺培南配伍使用，能有效抑制 腎脫氨二膚酶對亞胺培南的降解，并能降低亞胺培南的腎毒性。亞胺培南/西司他下鋼， 1985年經(jīng)抑A批準上市，在美國的商品名為"Primaxin"，是廣泛使用的復合廣譜抗菌制劑。
[0003]
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)出現(xiàn)多種西司他下鋼（I)的制備方法，其中W專利US514786對良道的 方法最為常用且已實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，其工藝路線如下所示：
[0005]
[0006] 上述方法W結(jié)構(gòu)式(II)的7-氯-2氧代庚酸乙醋為起始原料，經(jīng)多步縮合反應及最 后酸堿中和反應合成西司他下鋼(I)?，F(xiàn)有技術(shù)中有關(guān)7-氯-2-氧代庚酸乙醋（II)的制備方 法也有多篇文獻報道。其中，專利US5268501介紹了一種合成路線如下所示的方法：
[0007]
[000引該方法w結(jié)構(gòu)式（III)的1-漠-5-氯戊燒和結(jié)構(gòu)式（IV)的乙酷乙酸乙醋為起始原 料，W無機堿(如無水碳酸鐘等)為縛酸劑，通過縮合反應制備得到結(jié)構(gòu)式(V)的7-氯-(1-氧 代乙基)庚酸乙醋，然后7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋(V)在亞硝酷硫酸和甲醒的作用下分 解生成7-氯-2-氧代庚酸乙醋（II)。該方法因原料易得，成本低廉，操作步驟少且操作簡便 而得到廣泛應用。
[0009] 在深入研究該方法后，發(fā)現(xiàn)第一步反應，即在縛酸劑的作用下1-漠-5-氯戊燒 (III)與乙酷乙酸乙醋（IV)縮合得到7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋(V)的過程中存在W下不 足：1)W堿金屬或堿±金屬的碳酸鹽、碳酸氨鹽、氨氧化物等為縛酸劑時，需較長的反應時 間（12~22小時)和較高沸點的溶劑(如甲基異下基甲酬、正庚燒、甲苯等），而且收率也不高 (專利US5268501報道方法的收率為72~84%，專利US6348617記載方法的收率為66%);如 此長的反應時間增大了能耗，高沸點的溶劑難W回收，運些都增加了生產(chǎn)成本，且環(huán)境友好 性不夠。2)W醇鋼或醇鐘為縛酸劑時，雖收率能達到91.2%(專利1155268501報道），但需無 水無氧的操作條件;無水無氧的操作條件不適于工業(yè)化生產(chǎn)，且存在較大安全隱患。
[0010] 因此，有必要對7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋(V)的制備方法進行改進，從而更好 地適應工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 針對上述問題，本發(fā)明的一個目的在于提供一種7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的 新的制備方法。該方法產(chǎn)物收率高、耗時短，且操作簡便安全、溶劑易回收、成本更低廉，更 適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0012] 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：
[OOU] -種7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備方法，W結(jié)構(gòu)式（III)的1-漠-5-氯戊燒 與結(jié)構(gòu)式（IV)的乙酷乙酸乙醋為起始原料，在極性溶劑、縛酸劑和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反 應6~8小時，得到結(jié)構(gòu)式(V)的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋。
[0014]
[0015] 優(yōu)選的，所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自四下基漠化錠、四下基氯化錠、芐基Ξ甲基氯化 錠、芐基Ξ甲基漠化錠、18-冠-6、二苯并-18-冠-6、聚乙二醇-400 (陽G-400)、聚乙二醇-600 (PEG-600)中的一種或多種;相轉(zhuǎn)移催化劑與乙酷乙酸乙醋的摩爾比為0.2~1.0:1.0。
[0016] 更優(yōu)選的，所述相轉(zhuǎn)移催化劑與乙酷乙酸乙醋的摩爾比為0.2~0.3:1.0。
[0017] 進一步優(yōu)選的，上述相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二醇-400(PEG-400)。
[0018] 還優(yōu)選的，所述縛酸劑選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氨鹽、堿金屬氨氧化物、堿 金屬憐酸鹽和堿金屬醋酸鹽中的一種或多種。
[0019] 所述堿金屬碳酸鹽選自無水碳酸鐘或無水碳酸鋼;所述堿金屬碳酸氨鹽選自碳酸 氨鐘或碳酸氨鋼;所述堿金屬氨氧化物選自氨氧化鐘或氨氧化鋼;所述堿金屬憐酸鹽選自 憐酸鋼、憐酸鐘、憐酸氨二鋼或憐酸氨二鐘;所述堿金屬乙酸鹽選自乙酸鋼或乙酸鐘。
[0020] 更優(yōu)選的，所述縛酸劑為無水碳酸鐘或碳酸氨鐘。
[0021] 進一步優(yōu)選的，無水碳酸鐘或碳酸氨鐘與乙酷乙酸乙醋的摩爾比為1.0~2.0: 1.0,更優(yōu)選為1.5~2.0:1.0。
[0022] 還優(yōu)選的，所述極性溶劑選自乙酸乙醋、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、甲醇和乙醇 中的一種或多種。
[0023] 更優(yōu)選的，所述極性溶劑為乙酸乙醋或2-甲基四氨巧喃。
[0024] 優(yōu)選的，所述極性溶劑用量為使乙酷乙酸乙醋在所述極性溶劑中的摩爾濃度為 0.5~1.5mol/L，更優(yōu)選為 0.8~1.2mol/L。
[0025] 優(yōu)選的，反應溫度為60~85°C。
[0026] 更優(yōu)選的，當反應溶劑為乙酸乙醋時，反應溫度為75~80°C;當反應溶劑為2-甲基 四氨巧喃時，反應溫度為80~85 °C。
[0027] 還優(yōu)選的，反應溶劑為乙酸乙醋或2-甲基四氨巧喃，反應時間為6~7小時。
[00巧]優(yōu)選的，1-漠-5-氯戊燒與乙酷乙酸乙醋的摩爾比為0.8~1.0:1.0~1.3,更優(yōu)選 為0.9~0.95:1.0~1.05。
[0029] 上述7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備方法，還包括如下的后處理：
[0030] 過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮，得到7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋粗品，所述極 性溶劑回收，下批反應時套用。
[0031] 本發(fā)明還有一個目的，在于提供上述7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備方法在 制備西司他下鋼關(guān)鍵中間體7-氯-2氧代庚酸乙醋中的應用;具體的，按照本領(lǐng)域常規(guī)的方 法，W所述制備方法制備得到的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋在亞硝酷硫酸和甲醒的作用 下分解生成7-氯-2-氧代庚酸乙醋。
[0032] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備方法的技術(shù) 效果是：
[0033] 1)反應時間短。相轉(zhuǎn)移催化劑與縛酸劑同時使用，縮短了反應時間。本發(fā)明的制備 方法僅需6~8小時即完成反應，專利US5268501和專利US6348617的反應時間則長達12~22 小時。相較現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的反應時間縮短了一倍W上。
[0034] 2)產(chǎn)物收率高。本發(fā)明的制備方法得到的7-氯-(1-氧代乙基）庚酸乙醋（粗品）的 收率為85~88%，而現(xiàn)有技術(shù)(專利US5268501和專利US6348617)的收率僅為66~84%。
[0035] 3)產(chǎn)品純度好。相同條件下，W本發(fā)明方法制得的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋為 原料制備7-氯-2-氧代庚酸乙醋的收率為85%，W專利US5268501和專利US6348617報道的 方法制備的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋為原料，7-氯-2-氧代庚酸乙醋的收率分別為82% 和 72 %。
[0036] 4)安全性好。縛酸劑選自性質(zhì)穩(wěn)定且操作無需無水無氧條件的堿金屬鹽，不使用 醇鋼或醇鐘，提高了工業(yè)生產(chǎn)的便利性及安全性，且降低生產(chǎn)成本。
[0037] 5)選用易于回收且毒性較小的溶劑，由于運些溶劑沸點較低、易揮發(fā)，避免了現(xiàn)有 技術(shù)(專利US5268501和專利US6348617)高沸點溶劑，如甲基異下基甲酬、甲苯、正庚燒等的 使用，克服了溶劑回收困難的問題；同時使得本發(fā)明能夠在低于現(xiàn)有技術(shù)的溫度下進行(本 發(fā)明的反應溫度為75~80°C，上述現(xiàn)有技術(shù)的反應溫度為80~100°C)，降低了能耗。
[0038] 總之，本發(fā)明提供的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備方法，提高了勞動生產(chǎn)率 和操作安全性，節(jié)約了成本，從而提高經(jīng)濟效益，特別適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0039] 本發(fā)明提供了一種7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備方法，包括如下步驟：
[0040] W結(jié)構(gòu)式(III)的1-漠-5-氯戊燒與結(jié)構(gòu)式(IV)的乙酷乙酸乙醋為起始原料，在極 性溶劑、縛酸劑和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，常壓加熱至所述極性溶劑沸騰，反應6~8小時;過 濾除去不溶物，濾液減壓濃縮，得到結(jié)構(gòu)式(V)的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋(粗品），所述 極性溶劑回收，下批反應時套用。
[0041 ] 1-漠-5-氯戊燒與乙酷乙酸乙醋的摩爾比為0.8~1.0:1.0~1.3,優(yōu)選為0.9~ 0.95:1.0~1.05。
[0042] 所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自四下基漠化錠、四下基氯化錠、芐基Ξ甲基氯化錠、芐基Ξ 甲基漠化錠、18-冠-6、二苯并-18-冠-6、聚乙二醇-400 (PEG-400)、聚乙二醇-600 (陽G-600) 中的一種或多種，優(yōu)選為聚乙二醇-400(PEG-400);所述相轉(zhuǎn)移催化劑與乙酷乙酸乙醋的摩 爾比為0.2~1.0:1.0,優(yōu)選為0.2~0.3:1.0。
[0043] 更優(yōu)選的，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二醇-400(PEG-400)，聚乙二醇-400與乙酷乙 酸乙醋的摩爾比為0.2~0.3:1.0。
[0044] 所述縛酸劑選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氨鹽、堿金屬氨氧化物、堿金屬憐酸鹽 和堿金屬醋酸鹽中的一種或多種，優(yōu)選為無水碳酸鐘或無水碳酸氨鐘;無水碳酸鐘或碳酸 氨鐘與乙酷乙酸乙醋的摩爾比為1.0~2.0:1.0,優(yōu)選為1.5~2.0:1.0。
[0045] 所述極性溶劑選自乙酸乙醋、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、甲醇和乙醇中的一種或 多種，優(yōu)選為乙酸乙醋或2-甲基四氨巧喃。
[0046] 所述極性溶劑用量為使乙酷乙酸乙醋在所述極性溶劑中的摩爾濃度為0.5~ 1.5mol/L，更優(yōu)選為 0.8 ~1.2mol/L。
[0047] W下參照具體的實施例來說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，運些實施例僅 用于說明本發(fā)明，其不W任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0048] 下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實施例中所用的原 料、試劑等，如無特殊說明，均為市售購買產(chǎn)品。
[0049] 高效液相色譜化PLC)條件:色譜柱W十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，規(guī)格4.6皿 X25cm，W乙臘/水= 60/40(V/V)的溶液為流動相，流速l.Oml/min，檢測波長為210nm。
[0050] 氣相色譜(GC)條件:取樣品適量，加乙臘溶解，HP-1型氣相色譜柱;氣化室溫度250 °C，檢測器溫度280°C，梯度升溫，初溫60°C，保留3min，再30°C/min，升至230°C，保留lOmin， 分流比30:1，流速1.2ml/min，進樣量0.化1。
[0051]實施例1 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備
[0化2] 室溫下，將16.7g(0.09mol)l-漠-5-氯戊燒、13.0g(0.10mol)乙酷乙酸乙醋和6.4g (0.025mol)聚乙二醇-400(PEG-400)溶于100ml乙酸乙醋，攬拌均勻，向反應液中再加入 20.8g(0.15mol)無水碳酸鐘。加畢，升溫至75~80°C，保持溫度攬拌反應，HPLC監(jiān)測反應進 程，約6.化反應完全。反應完畢后，停止加熱，將反應混合物冷卻至室溫，過濾除去固體不溶 物，用少量乙酸乙醋洗涂固體殘渣，收集濾液，減壓濃縮回收乙酸乙醋（下批反應可W套 用），得淡黃色油狀物，即為目標產(chǎn)物。氣相色譜(GC)檢測純度78.3%，外標含量為18.6g，收 率 88.3%。
[0053]實施例2 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備
[0054] 室溫下，將20.2邑（0.11111〇1)1-漠 -5-氯戊燒、15.6邑（0.12111〇1)乙酷乙酸乙醋和 14.4g(0.036mol)聚乙二醇-400(PEG-400)溶于110ml 2-甲基四氨巧喃，攬拌均勻，向反應 液中再加入22.0g(0.22mol)碳酸氨鐘。加畢，升溫至80~85°C，保持溫度攬拌反應，HPLC監(jiān) 測反應進程，約化反應完全。反應完畢后，停止加熱，將反應混合物冷卻至室溫，過濾除去固 體不溶物，用少量2-甲基四氨巧喃洗涂固體殘渣，收集濾液，減壓濃縮回收2-甲基四氨巧喃 (下批反應可W套用），得淡黃色油狀物，即為本實施例的目標產(chǎn)物;氣相色譜(GC)檢測純度 76.5 %，外標含量為22.5g，收率87.2 %。
[0055]實施例3 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備
[0化6] 室溫下，將25.6g(0.14mol)l-漠-5-氯戊燒、19.5g(0.15mol)乙酷乙酸乙醋和 12.2g(0.038mol)四下基漠化錠溶于150ml乙酸乙醋，攬拌均勻，向反應液中再加入31.1g (0.23mol)無水碳酸鐘。加畢，升溫至75~80°C，保持溫度攬拌反應，HPLC監(jiān)測反應進程，約 化反應完全。反應完畢后，停止加熱，將反應混合物冷卻至室溫，過濾除去固體不溶物，用少 量乙酸乙醋洗涂固體殘渣，收集濾液，減壓濃縮回收乙酸乙醋，得淡黃色油狀物，即為本實 施例的目標產(chǎn)物;氣相色譜(GC)檢測純度74.2%，外標含量為28. Og，收率85.4%。
[0057]實施例4 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備
[0化引室溫下，將16.7g(0.09mol)l-漠-5-氯戊燒、13.0g(0.10mol)乙酷乙酸乙醋和 18.0g(0.03mol)聚乙二醇-600(PEG-600)溶于100ml乙酸乙醋，攬拌均勻，向反應液中再加 入22. lg(0.16mol)的無水碳酸鐘。加畢，升溫至75~80°C，保持溫度攬拌反應，HPLC監(jiān)測反 應進程，約化反應完全。反應完畢后，停止加熱，將反應混合物冷卻至室溫，過濾除去固體不 溶物，用少量乙酸乙醋洗涂固體殘渣，收集濾液，減壓濃縮回收乙酸乙醋，得淡黃色油狀物， 即為本實施例的目標產(chǎn)物;氣相色譜(GC)檢測純度73.1 %，外標含量為17.9g，收率85.0%。
[0059] 實施例5 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備
[0060] 室溫下，將16.7g(0.09mol)l-漠-5-氯戊燒、13.0g(0.10mol)乙酷乙酸乙醋和 10.0g(0.025mol)聚乙二醇-400(PEG-400)溶于100ml實施例1中反應完畢后減壓濃縮回收 的乙酸乙醋，攬拌均勻，向反應液中再加入20.8g(0.15mo 1)無水碳酸鐘。加畢，升溫至75~ 80°C，保持溫度攬拌反應，冊LC監(jiān)測反應進程，約6.化反應完全。反應完畢后，停止加熱，將 反應混合物冷卻至室溫，過濾除去固體不溶物，用少量乙酸乙醋洗涂固體殘渣，收集濾液， 減壓濃縮回收乙酸乙醋，得淡黃色油狀物，即為本實施例的目標產(chǎn)物;氣相色譜(GC)檢測純 度77.2 %，外標含量為18.3g，收率86.5 %。
[0061] 實施例6 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備
[0062] 室溫下，將16.7g(0.09mol)l-漠 -5-氯戊燒、13.0g(0.10mol)乙酷乙酸乙醋和 24.0g(0.06mol)聚乙二醇-400(陽G-400)溶于100ml乙酸乙醋，攬拌均勻，向反應液中再加 入20.8g(0.15mol)無水碳酸鐘。加畢，升溫至75~80°C，保持溫度攬拌反應，HPLC監(jiān)測反應 進程，約6.化反應完全。反應完畢后，停止加熱，將反應混合物冷卻至室溫，過濾除去固體不 溶物，用少量乙酸乙醋洗涂固體殘渣，收集濾液，減壓濃縮回收乙酸乙醋，得淡黃色油狀物， 即為目標產(chǎn)物。氣相色譜(GC)檢測純度72.6%，外標含量為17.8g，收率84.5%。
[0063] 實施例7 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備
[0064] 室溫下，將25.6g(0.14mol)l-漠-5-氯戊燒、22.1g(0.17mol)乙酷乙酸乙醋和 27.4g(0.085mol)四下基漠化錠溶于280ml乙酸乙醋，攬拌均勻，向反應液中再加入37.5g (0.27mol)無水碳酸鐘。加畢，升溫至75~80°C，保持溫度攬拌反應，HPLC監(jiān)測反應進程，約 化反應完全。反應完畢后，停止加熱，將反應混合物冷卻至室溫，過濾除去固體不溶物，用少 量乙酸乙醋洗涂固體殘渣，收集濾液，減壓濃縮回收乙酸乙醋（下批反應套用），得淡黃色油 狀物，即為本實施例的目標產(chǎn)物;氣相色譜(GC)檢測純度71.5%，外標含量為27.3g，收率 83.2%。
[0065] 實施例8 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備
[0066] 室溫下，將16.7g(0.09mol)l-漠-5-氯戊燒、15.2g(0.12mol)乙酷乙酸乙醋和 72.0g(0.12mol)聚乙二醇-600(PEG-600)溶于100ml乙酸乙醋，攬拌均勻，向反應液中再加 入22. lg(0.16mol)的無水碳酸鐘。加畢，升溫至75~80°C，保持溫度攬拌反應，HPLC監(jiān)測反 應進程，約化反應完全。反應完畢后，停止加熱，將反應混合物冷卻至室溫，過濾除去固體不 溶物，用少量乙酸乙醋洗涂固體殘渣，收集濾液，減壓濃縮回收乙酸乙醋，得淡黃色油狀物， 即為本實施例的目標產(chǎn)物;氣相色譜(GC)檢測純度70.8%，外標含量為17.5g，收率82.8%。
[0067] 實施例9 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備
[0068] 室溫下，將16.7g(0.09mol)l-漠-5-氯戊燒、13.0g(0.10mol)乙酷乙酸乙醋和4.0g (O.Olmol)聚乙二醇-400(PEG-400)溶于100ml乙酸乙醋，攬拌均勻，向反應液中再加入 20.8g(0.15mol)無水碳酸鐘。加畢，升溫至75~80°C，保持溫度攬拌反應，HPLC監(jiān)測反應進 程，約9.化反應完全。反應完畢后，停止加熱，將反應混合物冷卻至室溫，過濾除去固體不溶 物，用少量乙酸乙醋洗涂固體殘渣，收集濾液，減壓濃縮回收乙酸乙醋，得淡黃色油狀物，即 為目標產(chǎn)物。氣相色譜(GC)檢測純度66.7%，外標含量為16.8g，收率79.6%。
[00例實施例10 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備
[0070] 室溫下，將20.2邑（0.11111〇1)1-漠-5-氯戊燒、15.6邑（0.12111〇1)乙酷乙酸乙醋和 52.8g(0.13mol)聚乙二醇-400(PEG-400)溶于110ml 2-甲基四氨巧喃，攬拌均勻，向反應液 中再加入22.0g(0.22mol)碳酸氨鐘。加畢，升溫至80~85°C，保持溫度攬拌反應，HPLC監(jiān)測 反應進程，約化反應完全。反應完畢后，停止加熱，將反應混合物冷卻至室溫，過濾除去固體 不溶物，用少量2-甲基四氨巧喃洗涂固體殘渣，收集濾液，減壓濃縮回收2-甲基四氨巧喃 (下批反應可W套用），得淡黃色油狀物，即為本實施例的目標產(chǎn)物;氣相色譜(GC)檢測純度 69.3 %，外標含量為20.7g，收率80.4 %。
[0071] 實施例η 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備
[0072] 室溫下，將16.7g(0.09mol)l-漠-5-氯戊燒、15.2g(0.12mol)乙酷乙酸乙醋和 10.8g(0.018mol)聚乙二醇-600(陽G-600)溶于100ml乙酸乙醋，攬拌均勻，向反應液中再加 入22. lg(0.16mol)的無水碳酸鐘。加畢，升溫至75~80°C，保持溫度攬拌反應，HPLC監(jiān)測反 應進程，約9.化反應完全。反應完畢后，停止加熱，將反應混合物冷卻至室溫，過濾除去固體 不溶物，用少量乙酸乙醋洗涂固體殘渣，收集濾液，減壓濃縮回收乙酸乙醋，得淡黃色油狀 物，即為本實施例的目標產(chǎn)物；氣相色譜(GC)檢測純度69.6 %，外標含量為16.6g，收率 78.8%。
[0073] 實施例12 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備
[0074] 室溫下，將25.6g(0.14mol)l-漠-5-氯戊燒、19.5g(0.15mol)乙酷乙酸乙醋和7.4g (0.023mo 1)四下基漠化錠溶于150ml乙酸乙醋，攬拌均勻，向反應液中再加入31 . 1 g (0.23mol)無水碳酸鐘。加畢，升溫至75~80°C，保持溫度攬拌反應，HPLC監(jiān)測反應進程，約 化反應完全。反應完畢后，停止加熱，將反應混合物冷卻至室溫，過濾除去固體不溶物，用少 量乙酸乙醋洗涂固體殘渣，收集濾液，減壓濃縮回收乙酸乙醋，得淡黃色油狀物，即為本實 施例的目標產(chǎn)物;氣相色譜(GC)檢測純度72.1 %，外標含量為26.7g，收率81.2%。
[0075] 實施例13 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備
[0076] 室溫下，將25.6g(0.14mol)l-漠-5-氯戊燒、19.5g(0.15mol)乙酷乙酸乙醋和 58.0g(0.18mol)四下基漠化錠溶于150ml乙酸乙醋，攬拌均勻，向反應液中再加入31. Ig (0.23mol)無水碳酸鐘。加畢，升溫至75~80°C，保持溫度攬拌反應，HPLC監(jiān)測反應進程，約 化反應完全。反應完畢后，停止加熱，將反應混合物冷卻至室溫，過濾除去固體不溶物，用少 量乙酸乙醋洗涂固體殘渣，收集濾液，減壓濃縮回收乙酸乙醋，得淡黃色油狀物，即為本實 施例的目標產(chǎn)物;氣相色譜(GC)檢測純度73.2%，外標含量為27. Og，收率82.3%。
[0077] 對比例1 7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的合成
[0078] 按照專利US5268501中實施例1所述方法制備7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋。具體 操作如下：
[0079] 室溫下，將31.1g(0.168mol)l-漠-5-氯戊燒和26.0g(0.20mol)乙酷乙酸乙醋溶于 38ml甲基異下基甲酬，攬拌均勻，升溫至80~90°C，向反應液中加入30.0 g(0.22mo 1)無水碳 酸鐘。加畢，保溫80~90°C，攬拌反應12h，然后再加入34.1g(0.25mol)無水碳酸鐘。加畢，保 溫80~90°C，繼續(xù)攬拌反應化。HPLC監(jiān)測反應完全。停止加熱，將反應混合物冷卻至室溫，過 濾除去固體不溶物，用少量甲基異下基甲酬洗涂固體殘渣，收集濾液，加入水洗涂兩次，每 次50ml。分液，收集有機層，加入無水硫酸鋼干燥，過濾，收集濾液，減壓濃縮回收甲基異下 基甲酬，得淡黃色油狀物，即本對比例的目標產(chǎn)物，氣相色譜(GC)檢測純度63.5%，外標含 量為29. Og，收率73.5%。
[0080] 試驗例1 7-氯-2-氧代庚酸乙醋的合成
[0081] W本發(fā)明實施例1所得的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋（粗品）為原料，參考專利 US5268501中實施例3所述方法制備7-氯-2-氧代庚酸乙醋。具體操作如下：
[0082] 將7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋（淡黃色油狀物粗品，含量19.1g，0.081mol)冷卻 至0~5°C，劇烈攬拌下向其中緩慢滴加40% (重量含量）的亞硝酷硫酸的硫酸溶液31. Og (0.098mol)，控制滴加速度，使反應液溫度不超過5°C。滴畢，向反應液中緩慢滴加2.9g冰 水，控制滴加速度，使反應液溫度不超過5°C。滴加完畢后，保溫在0~5°C繼續(xù)攬拌化，得棟 黃色粘稠反應液，待用。
[0083] 另一方面，將20ml 1,2-二氯乙燒和36% (重量含量）的甲醒溶液8.1g(0.098mol) 冷卻至ο~5°C，劇烈攬拌下向其中滴加上述棟黃色粘稠反應液，控制溶液溫度在ο~5°C。滴 加完畢后，將反應混合物升溫至20~25°C繼續(xù)保溫攬拌化，靜置分層，分出有機相，依次用 飽和碳酸氨鋼溶液和水各洗涂有機相一次，收集有機相，加入無水硫酸鋼干燥，過濾，收集 濾液，減壓濃縮回收1,2-二氯乙燒，得7-氯-2-氧代庚酸乙醋的黃色油狀物粗品。氣相色譜 (GC)測定純度72.5%，外標法含量為14.3g，產(chǎn)率85.3%。
[0084] 試驗例2 7-氯-2-氧代庚酸乙醋的合成
[0085] W對比例1得到的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋粗品（氣相色譜純度63.5%，外標 含量為28. Ig)，按照試驗例1相同的操作，制備得到7-氯-2-氧代庚酸乙醋的黃色油狀物粗 品。氣相色譜(GC)純度64.8%，外標法含量為19.4g。收率78.3%。
[0086] 相同條件下，試驗例2的收率較試驗例1的收率低;說明本發(fā)明方法制備得到的7- 氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋純度高。
[0087] W上對本發(fā)明【具體實施方式】的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可W根據(jù)本 發(fā)明做出各種改變或變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范 圍。
【主權(quán)項】
1. 一種7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋的制備方法，W結(jié)構(gòu)式（III)的1-漠-5-氯戊燒與 結(jié)構(gòu)式(IV)的乙酷乙酸乙醋為起始原料，在極性溶劑、縛酸劑和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應6 ~8小時，得到結(jié)構(gòu)式(V)的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋；2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自四下基漠化 錠、四下基氯化錠、芐基Ξ甲基氯化錠、芐基Ξ甲基漠化錠、18-冠-6、二苯并-18-冠-6、聚乙 二醇-400、聚乙二醇-600中的一種或多種;相轉(zhuǎn)移催化劑與乙酷乙酸乙醋的摩爾比為0.2~ 1.0:1.0,優(yōu)選為 0.2 ~0.3:1.0。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二醇-400， 聚乙二醇-400與乙酷乙酸乙醋的摩爾比為0.2~0.3:1.0。4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述縛酸劑選自堿金屬 碳酸鹽、堿金屬碳酸氨鹽、堿金屬氨氧化物、堿金屬憐酸鹽和堿金屬醋酸鹽中的一種或多 種； 其中，所述堿金屬碳酸鹽選自無水碳酸鐘或無水碳酸鋼;所述堿金屬碳酸氨鹽選自碳 酸氨鐘或碳酸氨鋼;所述堿金屬氨氧化物選自氨氧化鐘或氨氧化鋼;所述堿金屬憐酸鹽選 自憐酸鋼、憐酸鐘、憐酸氨二鋼或憐酸氨二鐘;所述堿金屬乙酸鹽選自乙酸鋼或乙酸鐘； 優(yōu)選的，所述縛酸劑為無水碳酸鐘或碳酸氨鐘； 進一步優(yōu)選的，無水碳酸鐘或碳酸氨鐘與乙酷乙酸乙醋的摩爾比為1.0~2.0:1.0,更 優(yōu)選為1.5~2.0:1.0。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述極性溶劑選自乙酸 乙醋、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、甲醇和乙醇中的一種或多種； 優(yōu)選的，所述極性溶劑為乙酸乙醋或2-甲基四氨巧喃； 優(yōu)選的，所述極性溶劑用量為使乙酷乙酸乙醋在所述極性溶劑中的摩爾濃度為0.5~ 1.5mol/L，更優(yōu)選為 0.8 ~1.2mol/L。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的制備方法，其特征在于，反應溫度為60~85°C; 優(yōu)選的，當反應溶劑為乙酸乙醋時，反應溫度為75~80°C;當反應溶劑為2-甲基四氨巧 喃時，反應溫度為80~85 °C。7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述反應溶劑為乙酸乙 醋或2-甲基四氨巧喃，反應時間為6~7小時。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中的任一項所述的制備方法，其特征在于，1-漠-5-氯戊燒與乙酷 乙酸乙醋的摩爾比為0.8~1.0:1.0~1.3,更優(yōu)選為0.9~0.95:1.0~1.05。9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的制備方法，其特征在于，還包括如下的后處理： 過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮，得到7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋粗品，所述極性溶 劑回收，下批反應時套用。10. 權(quán)利要求1至9中任一項所述的制備方法在制備西司他下鋼關(guān)鍵中間體7-氯-2氧代 庚酸乙醋中的應用，其特征在于，按照本領(lǐng)域常規(guī)的方法，W權(quán)利要求1至9中任一項所述制 備方法制備得到的7-氯-(1-氧代乙基)庚酸乙醋在亞硝酷硫酸和甲醒的作用下分解生成7- 氯-2-氧代庚酸乙醋。
【文檔編號】C07C67/343GK106083581SQ201610448913
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月21日
【發(fā)明人】盧兆強, 吳健
【申請人】深圳市海濱制藥有限公司, 新鄉(xiāng)海濱藥業(yè)有限公司