一種制備泰地羅新無(wú)定型的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種泰地羅新無(wú)定型制備方法。該泰地羅新無(wú)定型在TG?DSC圖譜中在135℃～171℃之間有吸熱峰在186℃～210℃之間有放熱峰；其XPRD圖譜沒(méi)有可辨認(rèn)的衍射峰型。其制備方法是選用異丙醚為溶劑溶解，然后加水析出固體，過(guò)濾后將濕樣徹底干燥，得到無(wú)定型產(chǎn)品。該無(wú)定型產(chǎn)品穩(wěn)定性良好，能夠長(zhǎng)時(shí)間保存而不出現(xiàn)降解現(xiàn)象。用于制備藥物制劑，其劑型可以為預(yù)混劑、片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑或者注射劑。與泰地羅新其他晶型相比，其溶解度更好、生物利用度較高。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種制備泰地羅新無(wú)定型的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)和獸用抗生素制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備泰地羅新無(wú)定型的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]泰地羅新是一種安全而有效治療由溶血曼海姆菌、多殺性巴氏桿菌及睡眠嗜血桿菌引起的家畜類(lèi)和家禽類(lèi)呼吸道感染疾病的廣譜抗菌素。泰地羅新是由英特威-先靈葆雅公司開(kāi)發(fā)，2011年3月歐盟批準(zhǔn)上市泰地羅新的注射液。
[0003]固體藥物多晶型狀態(tài)是研究藥物存在狀態(tài)的重要內(nèi)容，對(duì)于多數(shù)化學(xué)藥物而言，一般都存在多晶型現(xiàn)象。藥物的多晶型現(xiàn)象會(huì)直接影響藥物的穩(wěn)定性、溶解度、生物利用度、安全性、有效性和制劑加工性能等。泰地羅新存在溶劑化合物和非溶劑化合物多種形態(tài)，例如:由英特威國(guó)際有限公司申請(qǐng)的世界專(zhuān)利WO 2009/013351 A2，中國(guó)專(zhuān)利CN101778858 B,CN 103360446 A，CN 103360445 A和CN 103467548 A中報(bào)道和表征了4種泰地羅新非溶劑化合物的多晶型，即晶型I，晶型II，晶型III和晶型IV，以及7中溶劑化合物，即乙酸乙酯溶劑化合物、乙醇溶劑化合物、二乙基酮溶劑化合物、甲基叔丁基醚溶劑化合物、四氫呋喃溶劑化合物、乙酸甲酯溶劑化合物和甲酸乙酯溶劑化合物。中國(guó)專(zhuān)利C N103554203 A報(bào)道了一種通過(guò)酸堿反應(yīng)沉淀制備泰地羅新無(wú)定型的方法。酸堿反應(yīng)快速沉淀得到的產(chǎn)品小，堆密度低，沒(méi)有規(guī)整的形狀。
[0004]本發(fā)明人在研究泰地羅新晶型的過(guò)程中，通過(guò)溶劑化合物脫溶劑相轉(zhuǎn)化法制備出一種無(wú)定型的泰地羅新，該無(wú)定型為粒度可控的固體粉末，容易保存，幾乎沒(méi)有吸濕性。一般無(wú)定型的制備方法為噴霧干燥、熔融固化、快速蒸發(fā)溶劑固化或者酸堿反應(yīng)沉淀法等，這些方法工業(yè)化成本較高，且有一定的難度，不好控制。而本發(fā)明無(wú)定型的制備方法簡(jiǎn)單，還可以起到純化的作用，且制備出的無(wú)定型有別于上述一般方法的無(wú)定型，其粒度可控，粒度分布均一，更為優(yōu)勢(shì)的是該制備方法適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005]本發(fā)明制備的無(wú)定型泰地羅新穩(wěn)定性好，不易吸潮和降解，而且粒子是棒狀有規(guī)整的形狀，與專(zhuān)利報(bào)道的泰地羅新晶型化合物相比，有較好的溶解度和溶解速率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種制備泰地羅新無(wú)定型的方法，該無(wú)定型制備工藝簡(jiǎn)單、化學(xué)穩(wěn)定性良好，適用于多種制劑和工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007]本發(fā)明的泰地羅新無(wú)定型，其X-射線粉末衍射圖譜沒(méi)有明顯的特征峰。
[0008]本發(fā)明的泰地羅新無(wú)定型，其差熱失重分析(DSC-TGA)在135°C?171°C之間有吸熱峰，特別是在154 °C左右達(dá)到峰值;在186 °C?210 °C之間有放熱峰，特別是在196 °C左右達(dá)到峰值。
[0009]本發(fā)明的泰地羅新無(wú)定型，其差熱失重分析(DSC-TGA)在分解溫度之前幾乎沒(méi)有失重，說(shuō)明該無(wú)定型不含溶劑。
[0010]本發(fā)明的泰地羅新無(wú)定型的X-射線粉末衍射分析是在環(huán)境溫度和濕度下完成測(cè)試的。
[0011]本發(fā)明的目的在意提供了一種泰地羅新無(wú)定型的制備方法，該方法包括將含有泰地羅新的溶液溶析冷卻使其固化出來(lái)。
[0012]具體技術(shù)方案如下:
[0013]—種制備無(wú)定型泰地羅新的方法，步驟如下:
[0014](I)配置泰地羅新溶液及反溶劑；
[0015](2)將反溶劑加入到泰地羅新溶液中使泰地羅新重結(jié)晶；
[0016](3)收集步驟(2)中得到的泰地羅新漿料，過(guò)濾得到濕樣；
[0017](4)將濕樣進(jìn)行完全干燥得到泰地羅新無(wú)定型。
[0018]所述的步驟I)中泰地羅新溶液為泰地羅新溶解在異丙醚中的溶液，泰地羅新與異丙醚的質(zhì)量比為:I: 10?30，溶液溶解溫度為40°C?70°C。
[0019]所述的步驟I)中反溶劑是指水，加入的水與異丙醚質(zhì)量比在1:3?15。
[0020]所述的步驟4)是將步驟3)中制備的濕樣進(jìn)行徹底干燥，具體操作是將濕樣放置在40°C?100°C溫度、真空或者常壓條件下完全干燥;濕樣干燥前是泰地羅新異丙醚溶劑化合物，干燥后轉(zhuǎn)變成無(wú)定型。本發(fā)明制備的泰地羅新無(wú)定型，其X-射線粉末衍射圖譜沒(méi)有可辨認(rèn)的衍射峰，其差熱失重分析(DSC-TGA)在135°C?171°C之間有吸熱峰，在186°C?210°C之間有放熱峰。
[0021]在上述實(shí)施方案中，泰地羅新固體的析出一般是在攪拌條件下完成。該制備方法中必須選擇水為反溶劑，只有在異丙醚-水體系下制備的固體通過(guò)加熱干燥處理會(huì)轉(zhuǎn)變成無(wú)定型。
[0022]制備步驟3)中得到的濕樣為泰地羅新異丙醚溶劑化合物，通過(guò)步驟4)的熱干燥將泰地羅新異丙醚溶劑化合物脫除溶劑后轉(zhuǎn)變成泰地羅新無(wú)定型。步驟3)中制備的泰地羅新異丙醚溶劑化合物在TGA測(cè)試中80°C前大約有12.6%的失重，根據(jù)計(jì)算泰地羅新與異丙醚的摩爾比應(yīng)該為1:1，理論失重為12.2%，所以實(shí)際失重值和理論值較吻合。通過(guò)步驟4)將步驟3)中制備的泰地羅新異丙醚溶劑化合物干燥脫除溶劑后，固體轉(zhuǎn)變成無(wú)定型。
[0023]本發(fā)明的泰地羅新無(wú)定型，可用于制備藥物制劑，其劑型可以為預(yù)混劑、片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑或者注射劑。與泰地羅新其他晶型相比，其溶解度更好、生物利用度較高。
[0024]為了驗(yàn)證本發(fā)明中泰地羅新無(wú)定型的穩(wěn)定性，將這種無(wú)定型產(chǎn)品和酸堿沉淀反應(yīng)制備的無(wú)定型做了穩(wěn)定性對(duì)比實(shí)驗(yàn)測(cè)試，試驗(yàn)條件為室溫放置60天。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn):兩者都未轉(zhuǎn)晶，都沒(méi)有明顯吸濕性，但是酸堿反應(yīng)沉淀制備產(chǎn)品出現(xiàn)部分降解，含量由原來(lái)的98.31%減小到97.46%,而本發(fā)明中制備的無(wú)定型含量基本上沒(méi)有變化，維持在99.26 %左右。猜測(cè)酸堿反應(yīng)沉淀制備的無(wú)定型出現(xiàn)降解的原因有可能是酸堿反應(yīng)太快，過(guò)飽度很大，快速生成固體，會(huì)有大量的溶劑包藏在固體中，包藏的溶劑中會(huì)含有酸堿，所以產(chǎn)品在保存的過(guò)程中，酸堿可能會(huì)促進(jìn)固體的降解。而本發(fā)明中的無(wú)定型制備方法中沒(méi)有用到酸堿，所以固體存放過(guò)程中比較穩(wěn)定，沒(méi)有降解。
[0025]將本發(fā)明中得到的泰地羅新無(wú)定型產(chǎn)品和之前專(zhuān)利報(bào)道的泰地羅新晶型產(chǎn)品進(jìn)行溶解度對(duì)比，發(fā)現(xiàn)在水中的溶解度提高了近10倍，溶解速率較好。
【附圖說(shuō)明】
[0026]圖1是實(shí)施例1中按照本發(fā)明中制備步驟3)得到的濕樣，泰地羅新異丙醚溶劑化合物的粉末X-射線衍射圖，縱坐標(biāo)軸表示衍射強(qiáng)度，橫坐標(biāo)軸表示衍射角度。
[0027]圖2是實(shí)施例1中按照本發(fā)明中制備步驟3)得到的濕樣，泰地羅新異丙醚溶劑化合物的熱重分析TGA圖譜。
[0028]圖3是實(shí)施例1中按照本發(fā)明中制備步驟3)得到的濕樣，泰地羅新異丙醚溶劑化合物的掃描電鏡圖譜。
[0029]圖4是實(shí)施例1中制備的泰地羅新無(wú)定型粉末X-射線衍射圖?？v坐標(biāo)軸表示衍射強(qiáng)度，橫坐標(biāo)軸表示衍射角度。
[0030]圖5是實(shí)施例1中制備的泰地羅新無(wú)定型粉末熱重TGA分析圖譜。
[0031]圖6是實(shí)施例1中制備的泰地羅新無(wú)定型粉末差示量熱DSC分析圖譜。
[0032]圖7是實(shí)施例1中制備的泰地羅新無(wú)定型掃描電鏡照片。
【具體實(shí)施方式】
[0033]以下將通過(guò)實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
[0034]實(shí)施例為泰地羅新無(wú)定型的制備
[0035]實(shí)施例1
[0036]將5g泰地羅新原料加入到70g異丙醚中，恒定在65°C攪拌溶解，過(guò)濾得到澄清溶液，滴加水15mL，攪拌2h，得到白色固體，抽濾得到濕樣。
[0037]將濕樣做XRD分析圖譜如附圖1所示，有明顯的衍射峰，在2Θ = 4.70 ±0.2、6.26 土0.2、8.22 ±0.2、8.64± 0.2、9.56 ±0.2、10.39 ±0.2、10.97 ±0.2、12.80 ±0.2、13.42 土
0.2、14.44±0.2、15.06±0.2、15.28±0.2、15.78±0.2、16.84±0.2、17.28±0.2、17.84±0.2、18.35±0.2、18.78±0.2、19.34±0.2、20.30±0.2、21.08±0.2、21.58±0.2 處有特征峰。濕樣的熱重失重圖譜如附圖2所示，在100°C之前有12.6%的失重;濕樣的掃描電鏡照片如附圖3所示，是長(zhǎng)棒狀晶型，說(shuō)明濕樣是異丙醚溶劑化合物。
[0038]將濕樣放置在70°C干燥箱常壓干燥4h，得到泰地羅新固體產(chǎn)品4.Sg，產(chǎn)品的XRD圖譜如附圖4所示，沒(méi)有明顯的特征峰，整體呈饅頭峰，說(shuō)明干燥后產(chǎn)品是無(wú)定型。測(cè)試產(chǎn)品熱重分析如附圖5所示發(fā)現(xiàn)在降解前沒(méi)有失重，說(shuō)明產(chǎn)品不含溶劑。測(cè)試樣品的掃描差示量熱分析結(jié)果如附圖6所示，在135 °C左右有一個(gè)放熱峰，187 °C左右有一個(gè)吸熱峰，說(shuō)明無(wú)定型產(chǎn)品在高溫加熱到135°C開(kāi)始發(fā)生相轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化成晶體，然后在187°C左右開(kāi)始熔化。測(cè)試樣品的形貌分析掃描電鏡圖如附圖7所示，最終無(wú)定型產(chǎn)品是長(zhǎng)棒狀。
[0039]實(shí)施例2
[0040]將4g泰地羅新原料加入到60g異丙醚中，恒定在50°C攪拌溶解，過(guò)濾得到澄清溶液，滴加水1mL后繼續(xù)攪拌lh，得到白色固體，抽濾得到濕樣。將濕樣做XRD分析圖譜和附圖1 一致，有著相同的峰譜位置和形狀;熱重分析失重為12.5%。將濕樣放置在80°C真空干燥箱常壓干燥3h，得到泰地羅新無(wú)定型固體產(chǎn)品3.68g，樣品的XRD圖譜和附圖4相同，沒(méi)有明顯的峰型，熱重分析沒(méi)有失重。
[0041 ] 實(shí)施例3
[0042]將2g泰地羅新原料加入到60g異丙醚中，40°C攪拌溶解，過(guò)濾得到澄清溶液，滴加水20mL后繼續(xù)攪拌lh，得到白色固體，抽濾得到濕樣。將濕樣做XRD分析圖譜和附圖1 一致，有著相同的峰譜位置和形狀;熱重分析失重為12.3%。將濕樣放置在60°C真空干燥箱真空干燥3h，得到泰地羅新無(wú)定型固體產(chǎn)品1.69g，樣品的XRD圖譜和附圖4相同，沒(méi)有明顯的峰型，熱重分析沒(méi)有失重。
[0043]實(shí)施例4
[0044]將3g泰地羅新原料加入到50g異丙醚中，55°C攪拌溶解，過(guò)濾得到澄清溶液，滴加水SmL后繼續(xù)攪拌2h，得到白色固體，抽濾得到濕樣。將濕樣做XRD分析圖譜和附圖1 一致，有著相同的峰譜位置和形狀;熱重分析失重為11.9%。將濕樣放置在100°C真空干燥箱常壓干燥lh，得到泰地羅新無(wú)定型固體產(chǎn)品2.76g，樣品的XRD圖譜和附圖4相似，沒(méi)有明顯的峰型，熱重分析沒(méi)有失重。
[0045]實(shí)施例5
[0046]將5g泰地羅新原料加入到50g異丙醚中，70°C攪拌溶解，過(guò)濾得到澄清溶液，將母液恒定在45°C，滴加水6mL后繼續(xù)攪拌2h，得到白色固體，抽濾得到濕樣。將濕樣做XRD分析圖譜和附圖1 一致，有著相同的峰譜位置和形狀;熱重分析失重為12.9%。將濕樣放置在40°C真空干燥箱真空干燥6h，得到泰地羅新無(wú)定型固體產(chǎn)品3.74g，樣品的XRD圖譜和附圖4相似，沒(méi)有明顯的峰型，熱重分析沒(méi)有失重。
[0047]實(shí)施例6
[0048]將1.Sg泰地羅新原料加入到54g異丙醚中，40°C攪拌溶解，過(guò)濾得到澄清溶液，將母液恒定在40°C，滴加水3mL后繼續(xù)攪拌4h，得到白色固體，抽濾得到濕樣。將濕樣做XRD分析圖譜和附圖1 一致，有著相同的峰譜位置和形狀;熱重分析失重為12.5%。將濕樣放置在85°C真空干燥箱常壓干燥1.5h，得到泰地羅新無(wú)定型固體產(chǎn)品1.5g，樣品的XRD圖譜和附圖4相似，沒(méi)有明顯的峰型，熱重分析沒(méi)有失重。
[0049]實(shí)施例7
[0050]將3.5g泰地羅新原料加入到SOg異丙醚中，40°C攪拌溶解，過(guò)濾得到澄清溶液，將母液恒定在40°C，滴加水7mL后繼續(xù)攪拌3h，得到白色固體，抽濾得到濕樣。將濕樣做XRD分析圖譜和附圖1 一致，有著相同的峰譜位置和形狀;熱重分析失重為12.0%。將濕樣放置在55°C真空干燥箱真空干燥1.5h，得到泰地羅新無(wú)定型固體產(chǎn)品3.lg，樣品的XRD圖譜和附圖4相似，沒(méi)有明顯的峰型，熱重分析沒(méi)有失重。
[0051 ] 實(shí)施例8
[0052] 將2.4g泰地羅新原料加入到65g異丙醚中，45°C攪拌溶解，過(guò)濾得到澄清溶液，將母液恒定在450C，滴加水1mL后繼續(xù)攪拌2.5h，得到白色固體，抽濾得到濕樣。將濕樣做XRD分析圖譜和附圖1 一致，有著相同的峰譜位置和形狀;熱重分析失重為12.7%。將濕樣放置在45°C真空干燥箱真空干燥4h，得到泰地羅新無(wú)定型固體產(chǎn)品2.0g，樣品的XRD圖譜和附圖4相似，沒(méi)有明顯的峰型，熱重分析沒(méi)有失重。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種制備泰地羅新無(wú)定型的方法，其特征是步驟如下: (1)配置泰地羅新溶液及反溶劑； (2)將反溶劑加入到泰地羅新溶液中使泰地羅新重結(jié)晶； (3)收集步驟(2)中得到的泰地羅新漿料，過(guò)濾得到濕樣； (4)將濕樣進(jìn)行完全干燥得到泰地羅新無(wú)定型。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的步驟I)中泰地羅新溶液為泰地羅新溶解在異丙醚中的溶液，泰地羅新與異丙醚的質(zhì)量比為1:10?30，溶液溶解溫度為40 °C?70°C。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的步驟I)中反溶劑是指水，加入的水與異丙醚質(zhì)量比在1:3?15。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是需要將步驟4)中濕樣進(jìn)行完全干燥方法是:將濕樣放置在40°C?10tC溫度、真空或者常壓條件下干燥;濕樣干燥前是泰地羅新異丙醚溶劑化合物，干燥后轉(zhuǎn)變成無(wú)定型。5.根據(jù)權(quán)利要求1所制備的泰地羅新無(wú)定型，其X-射線粉末衍射圖譜沒(méi)有可辨認(rèn)的衍射峰，其差熱失重分析(DSC-TGA)在135°C?171°C之間有吸熱峰，在186°C?210°C之間有放熱峰。
【文檔編號(hào)】C07H1/06GK106046086SQ201610396694
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年6月2日
【發(fā)明人】龔俊波, 吳送姑, 何林華, 向毅, 侯寶紅, 陳小林, 曹建東
【申請(qǐng)人】天津大學(xué), 上海同仁藥業(yè)股份有限公司