金雀異黃素7-o-乙酸鈉及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于黃酮衍生物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種式1所示的金雀異黃素7?O?乙酸鈉。本發(fā)明還提供了一種制備金雀異黃素7?O?乙酸鈉的方法。本發(fā)明的金雀異黃素7?O?乙酸鈉水溶解度較金雀異黃素有顯著提高，解決了金雀異黃素的水溶性差的問題，因而具有較好的保健食品和醫(yī)藥等行業(yè)應(yīng)用前景。
【專利說明】
金雀異黃素7-0-乙酸鈉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于黃酮衍生物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種金雀異黃素7-0-乙酸鈉 以及該化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 金雀異黃素又稱為染料木素，是大豆異黃酮的主要成分。大量研究證明金雀異黃 素具有具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、抗病毒、抗過敏及調(diào)節(jié)免疫功能等多種生物活性。雖然金 雀異黃素具有眾多生理功效，但在應(yīng)用過程中存在的一個(gè)主要問題是水溶解性差。金雀異 黃素在水中溶解度小于〇.〇〇14mg/mL，水溶解度差則可能導(dǎo)致其體內(nèi)生物利用度個(gè)體差異 大，在食品和醫(yī)藥等行業(yè)的應(yīng)用受到限制。
[0003] 為了發(fā)揮金雀異黃素的生理活性作用，國(guó)內(nèi)外科技工作者積極探索以金雀異黃素 為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾和改造以提高水溶性。例如有文獻(xiàn)報(bào)道用環(huán)糊精與金雀 異黃素形成復(fù)合物，該金雀異黃素環(huán)糊精復(fù)合物的水溶性可以達(dá)到1.35mg/mL(詳見期刊： Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2007,44:980-984) 〇一項(xiàng)中國(guó)專 利則公開了一種金雀異黃素鈉鹽的制備（申請(qǐng)?zhí)?01010503585.0)，其在人工腸液環(huán)境中水 溶性可以達(dá)到〇.〇25mg/mL。另外在專利（申請(qǐng)?zhí)?00410026270.6)中報(bào)道了一種染料木素- 磺酸鈉，該產(chǎn)品在水中溶解度為10.5%。這些金雀異黃素衍生物水溶性還不高。碩士學(xué) 位論文《金雀異黃素的化學(xué)修飾及其衍生物對(duì)胃癌抗腫瘤活性的研究》中第12頁(yè)也介紹了 一種水溶性金雀異黃素季銨鹽化修飾產(chǎn)物，但沒有報(bào)道具體水溶解度數(shù)據(jù)。
[0004] 羧酸鹽基團(tuán)屬于可離子化基團(tuán)，具有較強(qiáng)的親水性，而且羧酸鹽化修飾一般不會(huì) 減弱分子的生物活性作用。然而，關(guān)于在金雀異黃素羥基氧原子上的乙酸鹽化修飾及產(chǎn)品 還未見文獻(xiàn)和專利報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述金雀異黃素的缺點(diǎn)，從而提供了一種水溶 性高的金雀異黃素7-0-乙酸鈉衍生物以及它的制備方法。本發(fā)明的金雀異黃素7-0-乙酸鈉 相對(duì)于金雀異黃素的水溶解度有明顯的提高，因而在保健食品和醫(yī)藥等行業(yè)具有更廣闊的 應(yīng)用前景。
[0006] 本發(fā)明的目的之一在于提供如式I所示金雀異黃素7-0-乙酸鈉。
[0007]
[0008] 本發(fā)明的目的之二在于提供一種所述金雀異黃素7-0-乙酸鈉的制備方法，該方法 反應(yīng)式如下：
[0009]
[0010] 合成的具體步驟如下：
[0011] (1)在無機(jī)堿存在下，金雀異黃素(結(jié)構(gòu)式II)與溴乙酸叔丁酯在有機(jī)溶劑中進(jìn)行 醚化反應(yīng)，在20°C~100°C下反應(yīng)約5~10小時(shí)，制得金雀異黃素7-0-乙酸叔丁酯（結(jié)構(gòu)式 111)〇
[0012] (2)將所述的金雀異黃素7-0-乙酸叔丁酯溶于冰醋酸/水混合液中，在20°C~120 °C下水解反應(yīng)約1~10小時(shí)，制得7-0-乙酸金雀異黃素(結(jié)構(gòu)式IV)。
[0013] (3)將所述的金雀異黃素7-0-乙酸溶于有機(jī)溶劑，加入水和無機(jī)堿，在20°C~95°C 下成鹽反應(yīng)約1~6小時(shí)。制得金雀異黃素7-0-乙酸鈉。
[0014] 在步驟(1)中，所述的無機(jī)堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀等，優(yōu)選碳 酸鉀。所述的反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、二甲亞砜、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺中的一種， 優(yōu)選二甲基甲酰胺。
[0015] 在步驟（1)中，所述的金雀異黃素:無機(jī)堿:溴乙酸叔丁酯的摩爾比為1:1~2:1.2 ~4。所述有機(jī)溶劑與所述金雀異黃素的體積質(zhì)量比為10~50mL/g。
[0016] 在步驟(2)中，所述金雀異黃素7-0-乙酸叔丁酯與冰醋酸的摩爾比為1:1~100。所 述冰醋酸/水混合液中水與冰醋酸與體積比為1:1~100。
[0017] 在步驟（3)中，所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈、二甲基乙酰胺、丙酮、異丙 醇、丙醇和四氫呋喃，優(yōu)選乙醇。所述的無機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫化鈉 等，優(yōu)選碳酸氫鈉。
[0018] 在步驟(3)中，所述的金雀異黃素7-0-乙酸與無機(jī)堿的投料摩爾比為1:1~4。所述 的金雀異黃素7-0-乙酸與有機(jī)溶劑的體積質(zhì)量比為1~50mL/g。所述的金雀異黃素7-0-乙 酸與水的體積質(zhì)量比為1~10mL/g。
[0019] 本發(fā)明有益效果：
[0020] 1、本發(fā)明所述金雀異黃素7-0-乙酸鈉水溶解度達(dá)到5mg/mL，相對(duì)于金雀異黃素的 水溶解度有顯著提高，解決了金雀異黃素的水溶性差的問題，因而具有較好的保健食品和 醫(yī)藥等行業(yè)應(yīng)用前景。
[0021] 2、本發(fā)明的制備反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高，對(duì)環(huán)境友好。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 以下通過實(shí)例解釋本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限定。
[0023]實(shí)施例1:金雀異黃素7-0-乙酸叔丁酯的合成
[0024] 在100mL燒瓶中，加入金雀異黃素1 · 0g(0 · 004mol)、無水碳酸鉀0 · 92g(0 · 008mol) 與二甲基甲酰胺（10mL)，攪拌30分鐘，加入溴乙酸叔丁酯0.936g(0.0048mol)，繼續(xù)40°C下 反應(yīng)6小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入250mL的蒸餾水中，攪拌，用5%的稀鹽酸調(diào)劑PH值至6，抽濾， 所得固體用蒸餾水洗，干燥，用無水乙醇重結(jié)晶，得1. 〇6g黃色固體，收率為74.5 %，m. p. 130 ~η?Γ/Η 匪R(CDCl3)S:12.83(s，lH)，7.83(s，lH)，7.33(d，2H)，6.81(s，lH)，6.80(s， 1H)，6.39(d，lH)，6.35(d，lH)，5.80(s，lH)，4.60(s，2H)，1.52(s，9H);IR(KBr)v:3354， 2981,1736,1498,1198cm- 1。
[0025] 實(shí)施例2:金雀異黃素7-0-乙酸的合成
[0026] 金雀異黃素7-0-乙酸叔丁酯（2. Og，0.005mol)溶于20mL冰醋酸和2mL水的混合溶 液，90°C回流反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸除溶劑得1.63g白色固體，收率為95.2%，m.p.233~234°C /Η NMR(DMS0)S:12.94(s，lH)，9.60(s，lH)，8.40(s，lH)，7.38(d，，2H)，6.81(d，2H)，6.64 (d，lH)，6.40(d，lH)，4.83(s，2H);IR(KBr)v:3116,1718,1657,1400cm- 1。
[0027] 實(shí)施例3:金雀異黃素7-0-乙酸鈉鹽的合成
[0028] 將金雀異黃素7-0-乙酸（33g，0.1mol)溶于800mL無水乙醇，加入碳酸氫鈉的水溶 液(碳酸氫鈉11. 〇g，水120mL)，40 °C下攪拌2小時(shí)，過濾，所得固體用無水乙醇洗滌，真空干 燥，得金雀異黃素7-0_乙酸鈉鹽29.368，產(chǎn)率為83.4%。 1!1匪1?(0130)6:12.87(8，1!1)， 10.47(s，lH)，8.32(s，lH)，7.27(d，2H)，6.75(d，2H)6.44(s，lH)，6.28(s，lH)，4.29(s，2H) ；13C NMR(DMS0)5180.73,169.90,165.74,161.85,158.36,157.75,154.49,130.37,122.91, 121.13,115.58,105.38,99.20,93.42,68.82；IR(KBr)v：3138,1661,1613,1431,1362, 1168cm- 1。
[0029]實(shí)施例4:金雀異黃素7-0-乙酸鈉的水溶解度測(cè)定
[0030] 25°C下，稱取金雀異黃素7-0-乙酸鈉鹽100mg，攪拌下滴加蒸餾水成為飽和溶液， 用高效液相色譜法測(cè)定溶液中金雀異黃素7-0-乙酸鈉鹽濃度，計(jì)算得出其溶解度為5mg/ ml〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種如式I所不的金雀異黃素7-0-乙酸鈉。2. 如權(quán)利要求1所述的金雀異黃素7-0-乙酸鈉的制備方法，其特征在于工藝步驟依次 如下： (1) 在無機(jī)堿存在下，金雀異黃素與溴乙酸叔丁酯在有機(jī)溶劑中進(jìn)行醚化反應(yīng)，在20°C ~100°C下反應(yīng)5~10小時(shí)，制得金雀異黃素7-0-乙酸叔丁酯； (2) 將步驟（1)得到的金雀異黃素7-0-乙酸叔丁酯溶于冰醋酸/水混合液中，在20°C~ 120°C下水解反應(yīng)1~10小時(shí)，制得7-0-乙酸金雀異黃素； (3) 將步驟(2)得到的金雀異黃素7-0-乙酸溶于有機(jī)溶劑，加入水和無機(jī)堿，在25°C~ 95°C下成鹽反應(yīng)1~6小時(shí)，制得金雀異黃素7-0-乙酸鈉。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的金雀異黃素7-0-乙酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(1)中的 無機(jī)堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀，所述的金雀異黃素:無機(jī)堿:溴乙酸叔丁 酯的摩爾比為1:1~2:1.2~4,所述的反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、二甲亞砜、二甲基乙酰胺和 二甲基甲酰胺，所述的有機(jī)溶劑與所述金雀異黃素的體積質(zhì)量比為10~50mL/g。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的金雀異黃素7-0-乙酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(2)中的 金雀異黃素7-0-乙酸叔丁酯與冰醋酸的摩爾比為1:1~100，所述的水與冰醋酸體積比為1: 1 ~100〇5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的金雀異黃素7-0-乙酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(3)中的 有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈、二甲基乙酰胺、丙酮、異丙醇、丙醇和四氫呋喃，所述的無機(jī) 堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫化鈉，所述的金雀異黃素7-0-乙酸與無機(jī)堿的投料 摩爾比為1:1~4,所述的金雀異黃素7-0-乙酸與有機(jī)溶劑的體積質(zhì)量比為1~50mL/g，所述 的金雀異黃素7-0-乙酸與水的體積質(zhì)量比為1~10mL/g。
【文檔編號(hào)】A61P37/02GK106008440SQ201610364960
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月26日
【發(fā)明人】曹志凌, 陳靜, 吳巧, 朱丹丹, 鄭雪君, 路靜, 馬曉冬, 宋曉凱, 劉瑋煒, 陶傳洲, 史大華, 趙躍強(qiáng), 唐麗娟, 王建, 殷龍, 朱薈龍
【申請(qǐng)人】淮海工學(xué)院